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1、口服药物的吸收第1页，共31页，编辑于2022年，星期六第2页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理膜转运（膜转运（membrane transport）：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。）：物质通过生物膜（或细胞膜）的现象。膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着膜转运是重要的生命现象之一，在药物的体内吸收、分布及排泄过程中起着十分重要的作用。十分重要的作用。药物的吸收必须通过膜转运。药物的吸收必须通过膜转运。药物的吸收可在口腔、胃肠道、肺泡、皮肤、阴道、直肠、鼻粘膜药物的吸收可在口腔、胃肠道、肺泡、皮肤、阴道、直肠、鼻粘膜和角膜等部
2、位的上皮细胞进行。和角膜等部位的上皮细胞进行。口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为口服给药后经胃肠道吸收，包括胃、小肠、大肠，其中以小肠吸收最为重要。重要。第3页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（一）生物膜结构（一）生物膜结构l细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。细胞外表面的质膜和各种细胞器的亚细胞膜统称为生物膜。l细胞膜组成：膜脂、蛋白质和少量糖类。其中膜脂包括磷脂、细胞膜组成：膜脂、蛋白质和少量糖类。其中膜脂包括磷脂、糖脂和胆固醇。糖脂和胆固醇。l胆固醇含量：胆固醇含量
3、：一般不超过膜脂的一般不超过膜脂的1/31/3，功能是提高脂质双分子层的稳定性，调，功能是提高脂质双分子层的稳定性，调节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。节双分子层流动性，降低水溶性物质的渗透性。l重量计：蛋白质占有较大比例。重量计：蛋白质占有较大比例。l分子数计：脂质分子要比蛋白质多分子数计：脂质分子要比蛋白质多100100倍以上。倍以上。第4页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理u生物膜结构：生物膜结构：19351935年提出年提出细胞膜经典模型细胞膜经典模型。细胞膜由类脂质双分子层构成，是对称的。上面镶。细胞膜由类脂质双分子层构成，是对称的。上面镶嵌
4、和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多带电荷的小孔，水分能自由通嵌和衬垫各种具有生理活性的蛋白。膜上分布许多带电荷的小孔，水分能自由通过。过。19721972年提出年提出生物膜液态镶嵌模型生物膜液态镶嵌模型。强调膜的流动性和不对称性。强调膜的流动性和不对称性。19751975年提出年提出晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型。进一步解释了膜的流动性和完整性特征，认为其流动。进一步解释了膜的流动性和完整性特征，认为其流动性是由于脂质可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程。膜蛋白对脂性是由于脂质可逆的进行无序（液态）和有序（晶态）的相变过程。膜蛋白对脂质分子的活动具有控制作用。质分子的活动具有控制作
5、用。第5页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理生物膜液态镶嵌模型示意图生物膜液态镶嵌模型示意图第6页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理（二）生物膜性质（二）生物膜性质 膜的流动性：膜的流动性：脂质链的异构运动、沿长轴的伸缩和振动，脂质分子沿长轴旋转、脂质链的异构运动、沿长轴的伸缩和振动，脂质分子沿长轴旋转、在双分子层间翻转；磷脂分子不饱和程度越大，相转变温度越低，流动性越大；膜在双分子层间翻转；磷脂分子不饱和程度越大，相转变温度越低，流动性越大；膜中蛋白质侧向扩散和旋转运动。中蛋白质侧向扩散和旋转运动。膜结构的不对称性：膜结构的
6、不对称性：膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜蛋白分膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜蛋白分为为“外在蛋白质外在蛋白质”和和“内在蛋白内在蛋白”（70%-80%70%-80%）。）。膜结构的半透性：膜结构的半透性：脂溶性药物容易通过，脂溶性小的药物难以通过；膜蛋白可起到脂溶性药物容易通过，脂溶性小的药物难以通过；膜蛋白可起到药物转运载体的作用；小分子水溶性药物可经含水小孔透过。药物转运载体的作用；小分子水溶性药物可经含水小孔透过。上述生物膜性质与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功上述生物膜性质与物质转运、细胞融合、细胞分裂、细胞表面受体功能等关系密切。能等关系密切。第7页，
7、共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理（三）膜转运途径（三）膜转运途径 细胞通道转运细胞通道转运（transcellular pathway）：药物借助其脂溶性或）：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。这是脂溶性药膜内蛋白的载体作用，透过细胞而被吸收的过程。这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的途径。物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的途径。细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运（paracellular pathway）：一些小分子物质经）：一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性
8、药物可通过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。过该通道转运吸收。第8页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理第9页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运（passive transportpassive transport）l单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制，属一级速率过程，服从单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制，属一级速率过程，服从FicksFicks扩散定律扩散定律:dC/dt=kAD(C dC/dt=kAD(CGI
9、TGIT-C-CB B)/h)/h dC/dtdC/dt：扩散速度；：扩散速度；D D：扩散系数；：扩散系数；A A：扩散面积；：扩散面积；k k：药物的分配：药物的分配 系数；系数；h h：膜厚度；：膜厚度；C CGITGIT：胃肠道中药物浓度；：胃肠道中药物浓度；C CB B：血药浓度：血药浓度 若透过系数若透过系数K=kAD/hK=kAD/h，则，则dC/dt=KCdC/dt=KCGITGIT 该方程描述的是一级吸收动力学过程，表示药物的吸收速率取决于药物该方程描述的是一级吸收动力学过程，表示药物的吸收速率取决于药物在胃肠道内的浓度，而药物浓度受给药剂量的影响。在胃肠道内的浓度，而药物浓
10、度受给药剂量的影响。第10页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理 给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓给药部位药物浓度与血中药物浓度差为扩散的动力。而药物的浓度受给药剂量的影响。剂量（度受给药剂量的影响。剂量（D D）越大，吸收越大。）越大，吸收越大。第11页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理 膜孔转运：细胞膜上有约膜孔转运：细胞膜上有约0.4-0.8nm0.4-0.8nm大小的微孔，贯穿细胞膜且充满水，是水溶性小分大小的微孔，贯穿细胞膜且充满水，是水溶性小分子药物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖类。膜孔内带
11、正电，有利于阴离子通过。子药物吸收的通道，如水、乙醇、尿素、糖类。膜孔内带正电，有利于阴离子通过。第12页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理v被动转运的特点：被动转运的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不需要载体，膜对药物无特殊选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；剂的影响；不存在转运饱和现象，不存在同类物竞争抑制现象。不存在转运饱和现象，不存在同类物竞争抑制现象。第13页，共31页，编辑于202
12、2年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运（carrier-mediated transport）l促进扩散：促进扩散：又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓又称易化扩散，指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。机制尚不十分明确。度侧向低浓度侧扩散的过程。机制尚不十分明确。l促进扩散的速度比单纯扩散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖、季铵盐类药物促进扩散的速度比单纯扩散快很多，氨基酸、右旋葡萄糖、右旋木糖、季铵盐类药物的转运属于促进扩散。的转运属于促进扩散。l主动转运：主动转运：借助载体或酶促系统的作用，药物由膜
13、低浓度侧向高浓度侧转运的过程。借助载体或酶促系统的作用，药物由膜低浓度侧向高浓度侧转运的过程。是人体重要的物质转运方式。是人体重要的物质转运方式。l生物体内的一些必须物质以主动转运方式通过生物膜，如生物体内的一些必须物质以主动转运方式通过生物膜，如K K+、NaNa+、I I-、单糖、单糖、氨基酸、水溶性维生素等。氨基酸、水溶性维生素等。第14页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理促进扩散的特点：促进扩散的特点：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；药物从高浓度侧向低浓度侧的顺梯度转运；需要有载体参与；需要有载体参与；具有结构特异和饱和现象，结构类似物会产生竞争
14、作具有结构特异和饱和现象，结构类似物会产生竞争作用；用；不消耗能量。不消耗能量。第15页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理主动转运的特点：主动转运的特点：逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；需要有载体参与；需要有载体参与；需要消耗机体能量，受代谢抑制剂的影响；需要消耗机体能量，受代谢抑制剂的影响；转运速率及转运量与载体的量和活性有关；转运速率及转运量与载体的量和活性有关；结构类似物会产生竞争作用；结构类似物会产生竞争作用；具有结构特异和部位特异性，如具有结构特异和部位特异性，如VBVB2 2和胆盐的主动转运在小肠上和胆盐的主动转运在小肠上端，端，VBVB1212在
15、回肠末端。在回肠末端。第16页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理第17页，共31页，编辑于2022年，星期六l药物溢出泵（药物溢出泵（drug flux pumpdrug flux pump）:存在于细胞膜上的存在于细胞膜上的P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-P-glycoprotein,P-gpglycoprotein,P-gp）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细）可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。胞外。第18页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理（三）膜动转运（三）膜动转运（membrane mobile transport
16、）l膜动转运：膜动转运：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。的转运过程。l包括物质向内摄入的入胞作用（包括物质向内摄入的入胞作用（endocytosis）和向外释放的出胞作用（）和向外释放的出胞作用（exocytosis）。）。l摄取的药物为溶解物或液体称为摄取的药物为溶解物或液体称为胞饮作用胞饮作用（pinocytosis），摄取的物质为大），摄取的物质为大分子或颗粒状物质称为分子或颗粒状物质称为吞噬作用吞噬作用（phagocytosis）。）。l入胞作用对蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯、重
17、金属等的吸收非常重要，入胞作用对蛋白质、多肽、脂溶性维生素、甘油三酯、重金属等的吸收非常重要，对一般药物吸收意义不大。对一般药物吸收意义不大。l出胞作用的一个典型例子是由胰腺分泌胰岛素的过程。出胞作用的一个典型例子是由胰腺分泌胰岛素的过程。l膜动转运具有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较为明显。膜动转运具有部位特异性，如蛋白质和脂肪颗粒在小肠下端吸收较为明显。第19页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理膜动转运膜动转运细胞外液中的药物吸附在细胞膜表面的某特异部位细胞外液中的药物吸附在细胞膜表面的某特异部位细胞膜凹陷进入细胞内细胞膜凹陷进入细胞内膜闭合
18、成小囊泡膜闭合成小囊泡进而离断，进入细胞内进而离断，进入细胞内第20页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理药物膜转运机制及特点药物膜转运机制及特点转运机制转运机制 转运形式转运形式 载体载体 机体能量机体能量 膜变形膜变形被动转运被动转运 单纯扩散单纯扩散 无（被动）无（被动）不需要不需要 无无 膜孔转运膜孔转运 无（被动）无（被动）不需要不需要 无无 载体媒介转运载体媒介转运 促进扩散促进扩散 有（主动）有（主动）不需要不需要 无无 主动转运主动转运 有（主动）有（主动）需要需要 无无 膜动转运膜动转运 胞饮作用胞饮作用 无（主动）无（主动）需要需要 有有 吞
19、噬作用吞噬作用 无（主动）无（主动）需要需要 有有 第21页，共31页，编辑于2022年，星期六第22页，共31页，编辑于2022年，星期六一、药物吸收机理一、药物吸收机理l 药物的转运机制是个非常复杂的过程，药物以何种机制吸药物的转运机制是个非常复杂的过程，药物以何种机制吸收与药物的性质和吸收部位的生理特征密切相关。收与药物的性质和吸收部位的生理特征密切相关。l 某种药物可以以一种特定的转运机制吸收，也可以以多某种药物可以以一种特定的转运机制吸收，也可以以多种形式进行，大多数药物以单纯扩散的被动吸收形式为种形式进行，大多数药物以单纯扩散的被动吸收形式为主。主。第23页，共31页，编辑于202
20、2年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能l胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。胃肠道是口服药物的必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。l胃肠道的生理和药物吸收胃肠道的生理和药物吸收 部位部位pH长度长度cm）表面积表面积转运时间转运时间胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠结肠结肠13466778-182620631891125小小较大较大很大很大很大很大较小较小3040 min6 s28 h24 h第24页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理（一）胃（一）胃1.1.组成组成l解剖
21、学：胃底、胃体和胃窦（幽门部）。解剖学：胃底、胃体和胃窦（幽门部）。l胃壁：粘膜层、肌层和浆膜层。胃壁：粘膜层、肌层和浆膜层。其中粘膜层由柱状上皮细胞组成，粘膜面上分布胃小窝，其下分布胃腺，成年其中粘膜层由柱状上皮细胞组成，粘膜面上分布胃小窝，其下分布胃腺，成年人每天分泌人每天分泌2L2L胃液。胃液。胃上皮细胞表面覆盖黏液层，组成为粘多糖，提供保护。胃上皮细胞表面覆盖黏液层，组成为粘多糖，提供保护。第25页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理2.2.吸收特征吸收特征l表面积较小。表面积较小。l胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和胃液含有以胃蛋白酶为主的酶类和0
22、.4%0.5%的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。的盐酸，具有稀释、消化食物的作用。l一些弱酸性药物可在胃中吸收，大多数药物吸收较差。一些弱酸性药物可在胃中吸收，大多数药物吸收较差。l胃中吸收机制主要是被动扩散。胃中吸收机制主要是被动扩散。l口服药物在胃内停留口服药物在胃内停留3040min，大部分崩解、分散和溶出。液体剂型能，大部分崩解、分散和溶出。液体剂型能与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。与胃壁更好地接触，有利于药物通过胃粘膜上皮细胞吸收。第26页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理（二）小肠（二）小肠1.1.组成组成l由十二指肠、
23、空肠和回肠组成，全长由十二指肠、空肠和回肠组成，全长2 23m3m。l由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形内由于环状皱褶、绒毛和微绒毛的存在，小肠的吸收面积较比圆筒形内面积增加约面积增加约600600倍，约达倍，约达200m200m2 2左右。左右。小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图侧细胞膜侧细胞膜浆膜侧浆膜侧黏膜侧黏膜侧基底膜基底膜细胞间隙细胞间隙顶侧膜顶侧膜紧密结合紧密结合小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图第27页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理第28页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理2.
24、2.吸收特性吸收特性l小肠是药物的主要吸收部位，也是主动转运吸收的特异性部位，此外还有被小肠是药物的主要吸收部位，也是主动转运吸收的特异性部位，此外还有被动转运。动转运。l小肠液的小肠液的pH约约57，是弱碱性药物吸收的最佳环境。，是弱碱性药物吸收的最佳环境。l药物经小肠吸收后进入毛细血管，一小部分可进入淋巴管。药物经小肠吸收后进入毛细血管，一小部分可进入淋巴管。第29页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理（三）大肠（三）大肠1.1.组成组成l由盲肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠）和直肠组成，比小肠由盲肠、结肠（升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠
25、）和直肠组成，比小肠短，长约短，长约1.7 m。l没有绒毛，吸收面积比小肠小很多，药物吸收较小肠差，大肠没有绒毛，吸收面积比小肠小很多，药物吸收较小肠差，大肠pH约约8。l除直肠给药、结肠定位给药、肠溶制剂外，只有一些吸收很慢的药物除直肠给药、结肠定位给药、肠溶制剂外，只有一些吸收很慢的药物才呈现结肠的药物吸收。才呈现结肠的药物吸收。第30页，共31页，编辑于2022年，星期六二、胃肠道的解剖生理二、胃肠道的解剖生理2.2.吸收特征吸收特征l结肠是特殊的给药部位，可作为多肽类药物口服吸收部位。结肠是特殊的给药部位，可作为多肽类药物口服吸收部位。l有有400余种细菌，主要是厌氧菌。余种细菌，主要是厌氧菌。l物质通过速度较慢，物质通过速度较慢，24小时。小时。l分泌液量较少，药物释放后有较高的浓度梯度，有利于吸收。分泌液量较少，药物释放后有较高的浓度梯度，有利于吸收。l直直肠肠下下端端接接近近肛肛门门部部分分，血血管管相相当当丰丰富富，是是直直肠肠给给药药（如如栓栓剂剂）的的良良好好的的吸吸收收部位。部位。l大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。大肠中药物的吸收也以被动扩散为主，兼有饱饮和吞噬作用。第31页，共31页，编辑于2022年，星期六