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1、第一节 抗菌药物的常用术语第二节 抗菌药物的作用机制第三节 细菌耐药性第四节 抗菌药物合理应用原则重点难点熟悉了解掌握抗菌药物相关术语。抗菌药物作用机制。细菌对药物的耐药性；抗菌药物合理应用原则；抗菌药物的发展简史。抗菌药物的常用术语第一节1935年，Domagk发现橘红色染料百浪多息（prontosil）的抗菌作用。1929年，Fleming、Florey和Chain发现青霉素。19世纪60年代以来，半合成抗生素蓬勃发展。19世纪70年代以后，喹诺酮类和新的大环内脂类抗生素。抗菌药物发展简史药理学（第9版）抗菌药（antibacterial drugs）药理学（第9版）1.抗菌药的定义对细菌
2、有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物（磺胺类和喹诺酮类等）。2.抗菌药的分类（1）抑菌药（bacteriostatic drugs）：仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物，如四环素类、红霉素类、磺胺类等。（2）杀菌药（bactericidal drugs）：具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类等。药理学（第9版）3.抗菌谱的定义抗菌谱（antibacterial spectrum）是指抗菌药物的抗菌范围，包括广谱和窄谱两种。广谱抗菌药指对多种细菌有效的抗菌药，如四环素类，窄谱抗菌药指仅对一种细菌或局限于某属细菌有抗菌作用的药物，如异烟肼。抗菌药
3、物的抗菌谱是临床选药的基础。4.抗生素的定义抗生素（antibiotics）是由各种微生物产生的，能杀灭或抑制其他微生物的物质。分为天然抗生素和人工半合成抗生素。药理学（第9版）5.抗菌活性抗菌活性（antimicrobial activity）是指抗菌药抑制或杀灭病原菌的能力。体外抗菌活性常用以下指标表示：（1）最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）：在体外培养细菌1824小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度。（2）最低杀菌浓度（minimum bactericidal concentration，MBC）：能够杀灭培养基内细菌或使细
4、菌数减少99.9%的最低药物浓度。药理学（第9版）6.化疗指数的定义化疗指数（chemotherapeutic index，CI）是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标，常以化疗药物的半数动物致死量（LD50）与治疗感染动物的半数有效量（ED50）之比来表示。7.首次接触效应首次接触效应（first expose effect）指抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再次接触时不再出现该强大效应，或连续与细菌接触后抗菌效应不再明显增强的现象。药理学（第9版）8.抗生素后效应抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）指细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降低于MIC或
5、消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。（1）浓度依赖性抗菌药：具有PAE，药物浓度越高，抗菌活性越强，如氨基糖苷类、喹诺酮抗生素。（2）时间依赖性抗菌药：无明显PAE，其抗菌效力主要与药物浓度在一定范围内持续时间有关，如-内酰胺类抗生素。抗菌药物的作用机制第二节药理学（第9版）1.抑制细菌细胞壁的合成青霉素类、头孢菌素类通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥作用。机制之一是与青霉素结合蛋白（pennicilin binding protein，PBPs）结合，抑制转肽作用，阻碍了多糖肽的交叉联结，导致细菌细胞壁破损，丧失屏障作用，使细菌肿胀、变形、破裂而死亡。药理学（第9版）2.改变胞浆膜的通透性多肽
6、类抗生素如多黏菌素E，含有多个阳离子极性基团和一个脂肪酸直链肽，其阳离子能与细菌胞浆膜中的磷脂结合，使膜功能受损，细菌内的蛋白质、氨基酸等外漏，造成细胞死亡。抗真菌药物制霉菌素和两性霉素B能选择性与真菌胞浆膜的麦角固醇结合而形成孔道，增加胞浆膜通透性，损伤膜功能而杀菌。药理学（第9版）3.抑制蛋白质的合成抑制蛋白质合成的药物分别作用于细菌蛋白质合成的起始、肽链延伸及合成终止三个阶段。代表药物为氨基糖苷类、大环内酯类、四环素、氯霉素等。人类和细菌核糖体的区别核糖体亚基人类80S60S40S细菌70S50S30S药理学（第9版）4.影响核酸和叶酸代谢通过影响核酸和叶酸代谢而发挥抗菌作用的药物代表药
7、物靶点喹诺酮类DNA回旋酶（gyrase）利福平细菌DNA依赖的RNA多聚酶磺胺类二氢叶酸合成酶甲氧苄啶二氢叶酸还原酶对氨基水杨酸二氢叶酸合成酶细菌耐药性第三节细菌耐药性（bacterial resistance）药理学（第9版）1.细菌耐药性的定义是细菌对抗菌药物不敏感的现象，产生原因是细菌在自身生存过程中的一种特殊表现形式。2.耐药性的种类（1）固有耐药（intrinsic resistance）：由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变，如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药。（2）获得性耐药（acquired resistance）：由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身代谢途径
8、，使其不被抗生素杀灭。药理学（第9版）3.耐药机制（1）产生灭活酶：细菌产生灭活抗菌药物的酶而使抗菌药物失活是耐药性产生最重要的机制之一。如-内酰胺酶、钝化酶。（2）抗菌药物作用靶位改变：细菌可通过改变靶蛋白结构而降低与抗生素的亲和力，产生新的靶蛋白而使抗生素不能与之结合，或增加靶蛋白数量来维持细菌正常形态功能，从而产生耐药性。（3）改变细菌外膜通透性：细菌可通过改变孔道蛋白的性质和数量而降低外膜通透性，从而产生获得性耐药。（4）影响主动流出系统：通过过度表达外排泵而将进入菌体的药物泵出体外，从而产生耐药性。药理学（第9版）4.耐药基因的转移方式（1）突变（mutation）：突变可能改变靶蛋
9、白、转运蛋白或灭活酶的表达。（2）转导（transduction）：由噬菌体完成。（3）转化（transformation）：细菌将环境中游离DNA掺进敏感细菌DNA中，使其表达的蛋白质发生部分改变。（4）接合（conjugation）：细胞间通过性菌毛或桥接进行基因传递的过程。这是耐药扩散的极其重要的机制之一。药理学（第9版）5.多重耐药与对策细菌对多重抗菌药物耐药称为多重耐药（multi-drugresistance，MDR），又称多药耐药。超级细菌（superbug）泛指临床上出现的对多种抗菌药物均耐药的细菌，如新德里金属内酰胺酶1（NDM-1）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）。卫生部于2004年制订抗菌药物临床应用指导原则。抗菌药物合理应用原则第四节尽早确定病原菌 按适应证选药抗菌药物的预防应用抗菌药物的联合应用防止抗菌药物的不合理使用患者的其他因素与抗菌药物的应用抗菌药物合理应用原则药理学（第9版）抗菌药物是指对细菌有抑制和杀灭作用的药物，包括抗生素和人工合成药物。依据不同标准，可分为抑菌药和杀菌药。抗菌药物通过抑制细菌细胞壁合成、改变胞浆膜的通透性、抑制蛋白质的合成、影响核酸和叶酸代谢而发挥抗菌作用。细菌对抗菌药物的耐药机制包括产生灭活酶、改变靶位、改变细菌外膜通透性和影响主动流出系统。