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1、肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统的临床应用的临床应用Renin-Angiotensin-Aldosterone System(RAAS)深圳市新产业生物医学工程股份有限公司深圳市新产业生物医学工程股份有限公司Shenzhen New Industries Biomedical Engineering Co.,Ltd高血高血压以血以血压升高升高为主要主要临床表床表现的的综合征合征多种心、多种心、脑血管疾病的重要血管疾病的重要病因和危病因和危险因素因素多个靶器官受累多个靶器官受累高血高血压危象危象高血高血压脑病病急性左心衰急性左心衰主主动脉脉夹层高血高血压性性脑卒中卒中高血高血
2、压高血高血压是最常是最常见的心血管病，是全球范的心血管病，是全球范围内的重大公共内的重大公共卫生生问题。年限年限 总体总体,%(95%CI),%(95%CI)男性男性,%(95%CI),%(95%CI)女性女性,%(95%CI),%(95%CI)2000 26.4(26.0-26.8)26.6(26.0-27.2)26.1(25.5-26.6)2000 26.4(26.0-26.8)26.6(26.0-27.2)26.1(25.5-26.6)2025 29.2(28.8-29.7)29.0(28.6-29.4)29.5(29.1-29.9)2025 29.2(28.8-29.7)29.0(28
3、.6-29.4)29.5(29.1-29.9)全球成年人高血压病发生率全球成年人高血压病发生率 “三高三高”：发病率高、致残率高、死亡率高发病率高、致残率高、死亡率高“三低三低”：知晓率低、治疗率低、控制率低知晓率低、治疗率低、控制率低 知晓率城市知晓率城市 36.3%,36.3%,农村农村13.7%13.7%；治疗率城市治疗率城市17.4%,17.4%,农村农村5.4%;5.4%;控制率城市控制率城市4.2%,4.2%,农村农村0.9%0.9%20042004年的中国居民营养与健年的中国居民营养与健康现状调查结果显示，我国康现状调查结果显示，我国1818岁及以上居民高血压患病岁及以上居民高血
4、压患病率为率为18.8%18.8%，估计全国患病人，估计全国患病人数超过数超过1.61.6亿亿。肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统（RAASRAAS）肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统(RAAS)(RAAS)的的组成成肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统(RAAS)(RAAS)肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统（renin-angiotensin-renin-angiotensin-Aldosterone systemAldosterone system，RAASRAAS）是激素的）是激素的级联反反应系系统，参与人体的各，参与人体的各种生理和病理种生理和病理过程，主要通程
5、，主要通过对血容量和外周阻力的控制，血容量和外周阻力的控制，调节人体人体的血的血压和水和水电解解质的平衡，是重要的体液的平衡，是重要的体液调节系系统 RAASRAAS的的临床床检测包括血包括血浆中中肾素素活性活性（PRAPRA）、）、血管血管紧张素素（AA）和）和醛固固酮（ALDALD）目前目前RAASRAAS检测已成已成为原原发性和性和继发性高血性高血压分型分型诊断断、治、治疗及研究及研究的重要指的重要指标。对一些有关一些有关肾脏疾病的疾病的诊断、治断、治疗以及以及发病机理的探病机理的探讨有着重要意有着重要意义血管血管紧张素原素原(Angiotensinogen(Angiotensinoge
6、n，AGT)AGT)血管紧张素血管紧张素I I(Angiotensin I,Ang I)(Angiotensin I,Ang I)血管紧张素血管紧张素IIII(Angiotensin I,Ang II)(Angiotensin I,Ang II)肾素肾素(Renin)(Renin)血管紧张素转化酶血管紧张素转化酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)血管紧张素受体血管紧张素受体(AT receptor)(AT receptor)肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统(RAAS)(RAAS)醛
7、固酮醛固酮分泌分泌(Aldosterone,ALD)(Aldosterone,ALD)血管血管紧张素原素原(AGT)(AGT)血管血管紧张素原素原(AGT)(AGT)是主要由肝是主要由肝脏合成的一种血清球合成的一种血清球蛋白。肝外蛋白。肝外组织如如肾、脑也能合成。也能合成。肾素的底物，素的底物，经剪切后形成剪切后形成血管血管紧张素素I I肾素素(Renin)(Renin)肾素肾素(Renin),(Renin),也被称为血管紧张素也被称为血管紧张素原酶，产生于肾脏球旁器颗粒细胞原酶，产生于肾脏球旁器颗粒细胞(JG(JG细胞细胞)，成熟的肾素约成熟的肾素约37kD37kD。牵张感受器牵张感受器致密
8、斑致密斑交感神经兴奋交感神经兴奋体液调节体液调节分泌调节分泌调节肾素功能素功能 肾素通素通过剪切肝剪切肝脏合成的血管合成的血管紧张素原素原产生生血管血管紧张素素I I。血管。血管紧张素素I I能能进一步被一步被血管血管紧张素素转化化酶剪切成血剪切成血管管紧张素素IIII。血管。血管紧张素素IIII能能够高效地收高效地收缩血管，增加血管，增加醛固固酮和抗利尿激素分泌，刺激下丘和抗利尿激素分泌，刺激下丘脑产生渴生渴觉，并最，并最终升升高血高血压。临床检测中，血浆肾素活性（临床检测中，血浆肾素活性（PRAPRA）的测定是以）的测定是以血管紧血管紧张素张素I I的生成速率的生成速率表示的表示的PRA=
9、PRA=3737温育标本温育标本AngIAngI浓度浓度-冰浴标本冰浴标本AngIAngI浓度浓度血管血管紧张素原素原经肾素剪切，形成血管素剪切，形成血管紧张素素I IAngIAngI有促有促进肾上腺髓上腺髓质分泌分泌肾上腺素的作用，上腺素的作用，对血管有血管有较弱的收弱的收缩作用作用血管紧张素血管紧张素I(AngI)I(AngI)血管血管紧张素素转化化酶(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)(Angiotensin Converting Enzyme,ACE)血管血管紧张素素I(AngI)I(AngI)在肺由在肺由血管血管紧张素素转化化酶(ACE)(ACE)剪
10、切成剪切成血管血管紧张素素II(AngII)II(AngII)血管血管紧张素素I I经ACEACE剪切剪切C-C-末端两个氨基酸残基而末端两个氨基酸残基而形成形成血管血管紧张素素II II(Angiotensin II)(Angiotensin II)。血管血管紧张素素IIII可通可通过内分泌、自分泌内分泌、自分泌/旁分泌以及旁分泌以及胞内分泌胞内分泌发挥作用作用血管血管紧张素素IIII通通过血管血管紧张素素酶降解降解为血管血管紧张素素IIIIII，其在循，其在循环系系统的半衰期的半衰期约为3030秒秒，而在，而在组织中最中最长可达可达1515至至3030分分钟。血管血管紧张素素II(Angi
11、otensinII,AngII)II(AngiotensinII,AngII)Ang IIIAng III：也作用于也作用于ATAT受体，但效应仅为受体，但效应仅为Ang IIAng II的的20%30%20%30%心血管作用：心血管作用：增增强心肌收心肌收缩力，加快心率；力，加快心率；收收缩血管，升高血血管，升高血压；促促进原癌基因表达，引起心血管重构。原癌基因表达，引起心血管重构。肾上腺作用：上腺作用：作用于作用于肾上腺皮上腺皮质，促促进醛固固酮分泌分泌，增加水，增加水钠潴留与血容量；潴留与血容量；作用于作用于肾上腺髓上腺髓质，促，促进CACA的分泌。的分泌。血管血管紧张素素II(AngI
12、I)II(AngII)功能功能肾脏作用：作用：收收缩肾小球血管及入球小小球血管及入球小动脉、出球小脉、出球小动脉，减脉，减少少肾小球血流量与尿量，增高小球血流量与尿量，增高滤过压；负反反馈抑制抑制肾素素释放。放。神神经系系统：促促进中枢加中枢加压素素释放放 促促进NENE释放放血管血管紧张素素II(AngII)II(AngII)功能功能醛固固酮(Aldosterone,ALD)(Aldosterone,ALD)醛固固酮ALDALD的功能的功能主要作用于主要作用于肾脏 增加增加远端端肾小管及集合管小管及集合管钠重吸收重吸收，加重水，加重水钠潴留潴留，以，以维持血持血压的的稳定定。刺激集尿管内皮刺
13、激集尿管内皮细胞胞 进行行氢离子的分泌作用，以离子的分泌作用，以调节血血浆中碳酸中碳酸氢根根离子（离子（HCO3HCO3）浓度及其度及其酸碱平衡酸碱平衡。作用于下丘作用于下丘脑：下丘下丘脑分泌激素促使垂体分泌激素促使垂体释放抗利尿激素，促放抗利尿激素，促进肾小管小管对水分的重吸收水分的重吸收。整体来整体来说，醛固固酮是一种增是一种增进肾脏对于离于离子及水分再吸收作用的一种激素子及水分再吸收作用的一种激素肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统(RAAS)(RAAS)的生物学效的生物学效应RAASRAAS对血管、血血管、血压的影响的影响促进去甲肾上腺素的释放，收促进去甲肾上腺素的释放，收缩外周动
14、脉缩外周动脉直接刺激血管收缩直接刺激血管收缩促进盐水潴留，提高血容量促进盐水潴留，提高血容量生成血管升压素生成血管升压素调节血管平滑肌的生长调节血管平滑肌的生长血管增生、重构血管增生、重构动脉血压出血分钟有RAAS作用无RAAS作用血管紧张素原血管紧张素血管紧张素ACE肝脏肾脏肺促进促进CRHCRH分泌分泌肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)(RAAS)的临床应用：疾病与检测的临床应用：疾病与检测高血高血压病理特点：病理特点：长期小期小动脉中脉中层平滑肌平滑肌细胞增殖及胞增殖及纤维化、管壁增厚、管腔化、管壁增厚、管腔狭窄（血管壁重构）狭窄（血管壁重构）主要累及中大主
15、要累及中大动脉。脉。靶器官靶器官损害：害：心心脏：心：心脏肥厚肥厚扩大，高血大，高血压性心性心脏病，心力衰竭病，心力衰竭 冠状冠状动脉粥脉粥样硬化硬化 脑：脑血栓形成，血栓形成，脑出血，高血出血，高血压脑病病 肾：肾小球小球纤维化、化、肾动脉硬化，脉硬化，肾功能衰竭功能衰竭 视网膜：出血、渗出网膜：出血、渗出RAASRAAS与高血与高血压高血高血压分分类：原原发性高血性高血压 95%95%继发性高血性高血压：5%5%肾性高血性高血压：肾实质性高血性高血压 肾血管性高血血管性高血压 原原发醛固固酮增高增高 其他内分泌型高血其他内分泌型高血压 其他其他继发性高血性高血压RAASRAAS与高血与高血
16、压最常见，最常见，最常见，最常见，预后不佳预后不佳预后不佳预后不佳1.5年肾脏年肾脏存活率存活率 4%肾性高血压高血压肾损害可见于各个年龄段，但大多小于50岁一般大于50岁高血压往往出现在尿异常高血压往往出现在尿异常之后之后在肾损害之前已有较长高血在肾损害之前已有较长高血压病史压病史肾小球损害在前肾小管损害在前，夜尿增多出现早尿液改变较重，可出现大分子蛋白质尿液改变较轻，蛋白尿常小于2g/d，以中小分子为主靶器官损害出现晚靶器官损害出现早贫血出现早且重，与肾功能损害平行贫血出现晚且程度轻RAASRAAS与高血压与高血压肾性高血压肾性高血压肾性高血压的发生机制肾性高血压的发生机制 肾髓质细胞肾髓
17、质细胞PGA2、PGE2生成生成肾脏疾病肾脏疾病钠水潴留钠水潴留肾血液灌流量肾血液灌流量肾素分泌肾素分泌血管紧张素血管紧张素外周阻力外周阻力高血压高血压肾实质破坏肾实质破坏GFR钠水排出钠水排出血容量血容量心输出量心输出量RAASRAAS与高血压与高血压肾性高血压肾性高血压RAASRAAS与高血与高血压PRAPRA正常参考值正常参考值:普食卧位；普食卧位；普食立位：。普食立位：。(单位：单位：ng/mlng/ml）低钠卧位；低钠卧位；低钠立位：。低钠立位：。AA正常参考值正常参考值:普食卧位普食卧位:15-97:15-97；普食立位：普食立位：19-11519-115。(单位：单位：pg/ml
18、pg/ml）低钠卧位低钠卧位:36-104:36-104；低钠立位：低钠立位：45-24045-240。ALDALD正常参考值正常参考值:普食卧位；普食卧位；普食立位：。普食立位：。(单位：单位：nmol/L)nmol/L)RAASRAAS与高血与高血压鉴别诊断断肾性高血压的鉴别诊断肾性高血压的鉴别诊断 急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高急性肾功衰病人血浆肾素活性明显升高 慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血慢性肾功衰伴高血压时，测定血浆肾素活性有助于区分可治性（血 容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压容量高，肾素活性不高）和顽固性（肾素活性增高）高血压
19、肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断肾性高血压和原发性醛固酮增多症的鉴别诊断：前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常前者基础值增高，对立位、低钠和速尿的激发反应正常 后者基础值常低下，特别是激发反应低下。后者基础值常低下，特别是激发反应低下。肾素分泌瘤的鉴别诊断肾素分泌瘤的鉴别诊断：肾素分泌瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活性增高，同时肾素分泌瘤如近球小体瘤等，外周血浆肾素活性增高，同时 单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄单侧肾静脉血肾素活性明显增高，但肾动脉不见狭窄 原原发醛固固酮增高与原增高与原发高血高血压的的鉴别诊断断RAASRAAS与高血与高血压鉴别诊断断RAA
20、SRAAS临床床检测注意事注意事项RAASRAAS与高血压与高血压鉴别诊断鉴别诊断冰冻标本应避免反复冻融，溶血标本可使结果偏高。冰冻标本应避免反复冻融，溶血标本可使结果偏高。卧位：病人在早上卧位：病人在早上6-8时起床前，取静脉血。时起床前，取静脉血。立位：病人起床后立位：病人起床后3小时，取静脉血。小时，取静脉血。-阻断剂、血管扩张剂、利尿剂及甾体激素、甘草等影响体内肾素水平，应在停阻断剂、血管扩张剂、利尿剂及甾体激素、甘草等影响体内肾素水平，应在停药后二周测药后二周测PRA。利血平等代谢慢的药物应在停药后三周测定。不适停药的病人应。利血平等代谢慢的药物应在停药后三周测定。不适停药的病人应改
21、服胍乙啶等影响改服胍乙啶等影响PRA较小的降压药。较小的降压药。钠摄入量影响机体钠摄入量影响机体PRA水平，病人测定水平，病人测定PRA三天前应适当减少食盐摄入量。三天前应适当减少食盐摄入量。单纯高血压降压目标：单纯高血压降压目标：140/90mmHg 140/90mmHg高血压并发糖尿病或慢性肾病：高血压并发糖尿病或慢性肾病：130/80mmHg 130/80mmHgRAASRAAS与高血压与高血压指导治疗指导治疗肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗：肾血管性高血压测定分肾静脉血浆肾素活性，有助于确定是否宜于手术治疗：患侧健侧的比值明显增高才提示手术可以获得明显
22、降压效果慢性肾功衰伴高血压时血浆肾素活性有助于判断透析疗法是否有效：慢性肾功衰伴高血压时血浆肾素活性有助于判断透析疗法是否有效：血容量高、肾素活性不高的为可治性高血压，透析疗法有效 肾素活性增高的为顽固性高血压，透析效果不佳，切除肾脏才可望血压下降。随意治疗随意治疗 阶梯治疗阶梯治疗 分型治疗分型治疗(按肾素分型按肾素分型)个体化治疗个体化治疗肾性高血压治疗肾性高血压治疗RAASRAAS针对性检测针对性检测RAASRAAS经典检测方法：经典检测方法：放射免疫学方法放射免疫学方法检测方法进展检测方法进展19842020世纪世纪6060年代末年代末1982近年近年肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛
23、固酮系统醛固酮系统(RAAS)(RAAS)的临床应用：针对性药物的临床应用：针对性药物 RAASRAAS针对性性药物物肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统（RAASRAAS）RAASRAAS的异的异常升高是高血常升高是高血压形成机制之一。血管形成机制之一。血管紧张素素（AngAng）是）是维持和升高血持和升高血压的关的关键因子因子。血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂（ACEI）和血管血管紧张素素受受体拮抗体拮抗剂(Ang)可可缓解甚至中断解甚至中断RAASRAAS的作用，的作用，从而从而应用于治用于治疗高血高血压病等多种心血管疾病病等多种心血管疾病。肾素抑制素抑制剂与与醛固固酮拮抗拮抗剂等目
24、前逐等目前逐渐开始开始应用用于于临床床血管紧张素血管紧张素血管紧张素原血管紧张素原血管紧张素转换血管紧张素转换酶（酶（ACEACE）（激肽酶（激肽酶）AT2血管紧张素血管紧张素AT1肾素肾素抑制抑制剂药理理效应效应？血管血管紧张素素转换酶抑制抑制剂(ACEI)(ACEI)减少减少AngAng的生成。的生成。保存缓激肽的作用保存缓激肽的作用临床临床应用应用血管紧张素血管紧张素受体拮抗剂受体拮抗剂(ARB)(ARB)ARBARB类药物分类类药物分类1.1.AT1AT1受体拮抗剂受体拮抗剂 可克服：可克服：如洛沙坦如洛沙坦 不可克服：如维沙坦、伊贝不可克服：如维沙坦、伊贝 沙坦、坎替沙坦、沙坦、坎替
25、沙坦、EXP3174EXP31742.AT22.AT2受体拮抗剂受体拮抗剂3.AT1/AT23.AT1/AT2受体拮抗剂受体拮抗剂肾素抑制剂肾素抑制剂 依那克林、雷米克林：依那克林、雷米克林：肽类肾素抑制剂肽类肾素抑制剂 阿利吉伦阿利吉伦：非肽类肾素抑制剂非肽类肾素抑制剂醛固酮抑制剂醛固酮抑制剂依普利酮依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。是一种选择性醛固酮拮抗剂，对睾丸酮和孕酮影响很小。大规模多中心临床试验证实依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降大规模多中心临床试验证实依普利酮显示出良好效果，试验组总死亡率降低低1515，心血管病所致死亡下降，心血管病所致死亡下降17
26、17，心源性猝死下降，心源性猝死下降2121，不良反应与，不良反应与安慰剂相似。安慰剂相似。螺内酯螺内酯是是一种醛固酮拮抗剂，改善长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，一种醛固酮拮抗剂，改善长期醛固酮增高引起水钠潴留、电解质紊乱，心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，是继心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，是继ACEIACEI和和受体阻滞剂后，第三类受体阻滞剂后，第三类能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物能降低慢性心力衰竭病人死亡率的药物总结肾素素-血管血管紧张素素-醛固固酮系系统（RAASRAAS）是激素的）是激素的级联反反应系系统，参与人体的各种生理和病理，参与人体的各种生理和病理过程程.RAASRAAS对临床高血床高血压分型分型诊断、治断、治疗及研究具有宝及研究具有宝贵的指示的指示意意义。对一些有关一些有关肾脏疾病的疾病的诊断、治断、治疗以及以及发病机理的病机理的探探讨也有着重要意也有着重要意义。RAASRAAS拮抗拮抗类药物正在物正在临床高血床高血压治治疗和和肾脏保保护中中发挥重重要作用。要作用。RAASRAAS，将是攻克高血压难题的重要助力，将是攻克高血压难题的重要助力THANK YOU!