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1、缺血性卒中合并房颤患者利伐沙班的合理使用L.CN.MKT.GM.12.2015.4349指南推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗注.ESC：EuropeanSocietyOfCardiology欧洲心脏病学会；AHA：AmericanHeartAssociation美国心脏协会；ACC：AmericanCollegeOfCardiology美国心脏病学会；HRS：TheHeartRhythmSociety美国心律协会抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石2014ASA卒中/TIA二级预防指南2014中国缺血性卒中/TIA二级预防指南2012ESC房颤管理指南2014AHA/ACC/HRS房颤管理指
2、南那么神经科内卒中合并房颤患者应当如何合理用药呢？缺血性卒中合并房颤患者卒中再发风险及出血风险高既往卒中/TIA是OAC治疗出血并发症的独立危险因素1既往卒中/TIA合并房颤患者卒中复发风险高21.ProgCardiovascDis.2015Sep-Oct;58(2)177-94.2.Neurology.2007Aug7;69(6):546-54.2.5倍缺血性卒中/TIA合并房颤患者vs.无卒中史房颤患者RR=2.5，95%CI（1.8-3.5）卒中风险增加2.5倍神经科卒中合并房颤患者应注意的三项问题治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发
3、症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理其他心血管合并症处理治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理2015欧洲心律学会（EHRA）指南：1-3-6-12原则房颤合并卒中/TIA启用/重启抗凝推荐方案TIA或脑卒中缺血性卒中优先抗凝颅内出血不优先抗凝排除颅内出血(CT或MRI)TIA1天后轻度脑卒中(NIHSS8)中度脑卒中(NIHSS8-16)重度脑卒中(NIHSS16)3天后第6天排除颅内出血(CT或MRI)第12天排除颅内出血(CT或MRI)6天后开始12天后开始出血及相关风险因素可被治疗出血及
4、相关风险因素不可被治疗4-8周后开始考虑左心耳闭塞H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.利伐沙班预防房颤患者卒中再发的常规剂量是20mgQD#对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次一般情况下推荐患者服用20mgQD利伐沙班利伐沙班说明书以下情况，可考虑服用15mgQD#对于低体重和高龄（75岁）的患者，医师可根据患者的情况，酌情使用15mg每日一次中度肾功能不全（CrCl30-49ml/min）低体重（50Kg）高龄（75岁）利伐沙班说明书明确利伐沙班与药物相互作用影响影响药物代谢机制联合药物
5、推荐级别中度P糖蛋白竞争和（或）（中度）CYP3A4抑制胺碘酮，拉霉素，红霉素；氟康唑，氟康唑可用P糖蛋白竞争或CYP3A4抑制 决奈达隆；奎尼丁；环孢霉素，他克莫司，环孢霉素，他克莫司NA P糖蛋白竞争（弱）和CYP3A4抑制维拉帕米；地尔硫卓；萘普生有影响，肾功能受限时慎用P糖蛋白竞争和CYP3A4抑制地高辛，阿托伐他汀无影响胃肠吸收H2B；质子泵抑制剂；铝镁氢氧化物（强效）P糖蛋白/BCRP 和CYP3A4/CYP2J2 竞争或诱导剂和（或）CYP3A4抑制利福平；伊曲康唑；酮康唑；泊沙康唑；伏立康唑；卡马西平*，苯巴比妥*，苯妥英*，圣约翰麦汁*；艾滋病毒（HIV）蛋白酶抑制剂不推荐红
6、色-禁用；黄色-可维持原剂量，但若有2种以上黄色合用需专家评价；阴影 无相关数据；NA：无相关数据H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.需提醒患者服用利伐沙班的注意事项H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.24：001粒每天 365一日一次不可间断定期随诊与餐同服治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理卒中合并房颤患者应注意的三项问题进行抗凝治疗的房颤患者随访内容清单每次访视1.告知患
7、者带来剩余的药物：记录和计算平均依从性；2.对严格遵从服药方案重要性的再教育；3.告知提高依从性的方法（特制的盒子、智能手APP等）1.体循环（TIA、脑卒中、外周血管）2.肺循环1.“令人讨厌”的出血：可能的办法？（PPI、痔疮的切除等）。鼓励患者尽可能坚持抗凝；2.出血对生活质量的影响或存在风险：预防可能出血？需要调整抗凝适应症或剂量？仔细评估与NOAC的相关性：决定继续用药（鼓励这样做），临时停用（采用桥接），或者改变抗凝药物1.处方药物；非处方药物2.仔细考虑用药时间间隔：即使临时使用也可能存在风险！1.肾功能：CrCl15-30ml/min患者2.肾功能：CrCl15-30ml/mi
8、n患者3.血红蛋白，肾和肝功能依从性血栓栓塞出血其他副作用伴随用药采血每3个月每6个月按医嘱H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.AF合并CKD患者服用利伐沙班需考虑多重因素CKD是房颤患者血栓栓塞和出血事件的独立危险因素AF合并CKD患者使用NOACs需考虑多重因素评估CKD患者卒中和出血风险至少一年监测一次肾功能几个月内肾功能恶化，应该考虑以下的监测方案：-期CKD(CrCl60ml/min)：1年期CKD(30ml/minCrCl60ml/min)：6个月期CKD(CrCl30ml/min)：3个月考虑NOACs对肾功能的影响，
9、仔细权衡风险和效益拜瑞妥是AF合并轻、中度CKD患者的合理选择NOACs不适用于透析治疗的AF患者H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.肾功能随访监测周期1月后2月后3月后4月后5月后6月后7月后8月后9月后10月后11月后12月后开始随访CrCl15-30ml/min患者监测周期CrCl30-60ml/min患者监测周期CrCl60ml/min患者监测周期首次随访H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.利伐沙班一般无需监测凝血指标NOACs一般无需常规监测凝血指标，也不应根据
10、凝血化验指标进行剂量或服药间隔的调整在以下情况下需要凝血指标化验服药后至少24小时以上采血才能准确评估患者真实凝血功能在某些特定情况下，例如药物过量及急诊手术，利伐沙班的水平可使用抗Xa因子标准试剂盒分析测得，了解利伐沙班暴露量有助于临床决策NOACs的达峰时间很短，解释凝血指标时必须要了解取血与服药的间隔时间；峰值多在服药后3小时左右根据不同肾功能对药物半衰期的影响进行判断肝肾功能不全潜在药物相互作用怀疑药物过量特殊临床情况出血事件血栓事件需要急诊手术急诊H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.VKAs与利伐沙班合用直至INR达到合适
11、范围（INR2.0），注意：合用期间需要在下一次利伐沙班给药之前监测INR停用利伐沙班24小时后监测INR值来确保抗凝效果停药后一个月内密切监测INR(至少3次2-3之间)下次服用利伐沙班起始注射用抗凝药物下次服用利伐沙班时起始其他NOACs，注意药物浓度可能增高的情况(如肾功能不全)利伐沙班VKAs利伐沙班注射用抗凝药物利伐沙班NOACs如何从利伐沙班转换为其他抗凝药物或其他NOACs治疗期间抗凝方案转换：利伐沙班转换为其他H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.INR2.0，立即起始利伐沙班2.0INR2.5，立即起始NOACs(最
12、好第二天起始)INR2.5，预估INR2.5所需时间，监测INR值普通肝素：停药后(半衰期2h)，立即起始利伐沙班低分子肝素：下次注射低分子肝素时起始利伐沙班阿司匹林或者氯吡格雷停药后，立即起始利伐沙班药物相互转换要在保持抗凝作用的同时最大限度减少出血的风险VKAs利伐沙班注射用抗凝药物利伐沙班阿司匹林/氯吡格雷利伐沙班如何从其他抗栓药物转换为利伐沙班治疗期间抗凝方案间转换：其他转换为利伐沙班H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.NOACs在用药后12-24小时抗凝作用有所减低，因此患者依从性对抗凝治疗至关重要该指导提出8条保证顺从性
13、的建议重视患者教育重视患者家属教育监测医生依从性采取辅助措施*制定严密随访计划考虑患者意见决定是否监测INRNOACs转换VKAs*短信提醒等一日一次比一日两次依从性更好指南强调关注患者依从性提出多方面改善依从性的8条建议H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.真实世界：利伐沙班依从性显著优于华法林2个美国医保数据库回顾性分析HR 0.63(95%CI 0.590.68)p0.001利伐沙班华法林至患者中断用药时间(天)100908070605040060120180240300360利伐沙班 N=7,259，华法林 N=7,259 2
14、HR 0.66(95%CI 0.600.72)p0.0001利伐沙班华法林至患者中断用药时间(天)患者依从性(%)100908070600306090120150180利伐沙班 N=3,654，华法林 N=14,616 1患者依从性(%)1.LalibertFetal.CurrMedResOpin.2014;30(7):1317-1325.2.NelsonWWetal.CurrMedResOpin.2014;30(12):2461-2469.真实世界：利伐沙班依从性显著优于其他NOACs患者用患者用药药依从性依从性(%)指定NOAC允许转换为其他NOAC01020304050607080901
15、0075.476.967.672.970.671.3利伐沙班达比加群阿哌沙班利伐沙班vs.达比加群：p0.001阿哌沙班：p=0.076利伐沙班vs.达比加群：p12h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日一次服用一日两次漏服6h，补服漏服6h，直接跳过本次剂量，按照医嘱照常一日两次服用双倍剂量一日一次次日正常服用一日两次停用当日剂量，次日按原计划服用忘了是否吃过一日一次当出血风险低(HAS-BLED2)或血栓风险高(CHA2DS2-VASc3)，建议采取另一种药，然后继续计划剂量方案出血风险高(HAS-BLED3)或血栓风险低(CHA2DS2-VASc2),，建议要等到下一个预定的剂量。一日两
16、次停用当日剂量，次日按原计划服用药物过量住院监测或者采取紧急措施H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.评估可能的出血风险和严重程度密切监测出血征象(wait-and-see)凝血指标化验如有必要，短期内使用活性炭减少NOACs的吸收出血出血*怀疑药物过量怀疑药物过量评估是否出血评估是否出血未出血未出血药物过量处理(未出血)H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.使用NOACs时出血处理中、重度出血致命性出血轻度出血延迟或停止一次剂量考虑合并用药的影响支持措施：机械按压手术止血补
17、液输血新鲜冰冻血浆血小板替代对于达比加群利尿考虑血液透析以下措施作为参考：PCC：50U/kgaPCC：50U/kg最大剂量200Ukg/天rFVIIa：90g/kgNOACs的短半衰期使得停药时间成为最重要的“拮抗剂”维生素k和新鲜血浆一般无用，除非有其他指征出血并发症处理H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.治疗前治疗中特殊人群启动时机剂量选择患者管理随访内容药物转换患者依从性剂量错误处理出血并发症的处理急性期管理急性期后管理手术相关处理神经科卒中合并房颤患者应注意的三项问题择期手术根据出血风险分类无需停止抗凝药物的手术牙科操作拔
18、出13颗牙齿牙周手术脓肿切开引流植入定位眼科手术青光眼或白内障手术内窥镜检查浅表手术（如：脓肿切开引流；小的皮科手术）出血风险低的手术内窥镜活检前列腺或膀胱活检室上性心动过速的电生理检查或射频导管消融（包括经间隔穿刺的左侧消融）非冠脉造影检查起搏器或 ICD 植入术（不存在复杂的解剖学异常，如先天性心脏病）出血风险高的手术简易左室上性心动过速的导管消融（WPW）脊髓或硬膜外麻醉：诊断性腰椎穿刺胸部手术；腹部手术；大型矫形外科手术肺活检经尿道前列腺切除术肾活检体外冲击波碎石（ESWL）出血风险高且增加栓塞风险的手术复杂的左侧消融（肺静脉隔离：VT消融）对于每位患者，应评估其本身的出血和血栓栓塞的
19、风险，并与内科医生讨论后决定治疗方案ICD，植入式心脏除颤器；*手术前上一次服药时间为24h至1hH.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.计划手术前利伐沙班的停用时间服用利伐沙班且肌酐清除率在1530ml/min的患者，无论出血风险属于低危或高危，均推荐至少停药24h以上，出血风险低危及高危停药时间分别为36h或48h出血低危48h24hCrCl30ml/min36hCrCl15-30ml/min出血高危H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.术后重新启动利伐沙班治疗的时机术后6
20、8h4872h备注：但是对很多外科手术，术后48 72 h内开始服用足量抗凝药物使出血风险增加超过了心源性栓塞的风险。我们也需要考虑，在发生出血并发症和/或需二次手术的情况下，NOAC类药物无特异的拮抗剂心房颤动患者外科手术后使用低剂量的NOAC的安全性和有效性（如髋/膝关节置换术后预防VTE的剂量）尚无相关资料H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.对于术后需要制动的操作，应采取适当的预防血栓栓塞的措施，如术后止血完全，可于手术结束68h后给予中等剂量低分子肝素，但NOACs抗凝治疗应在侵入性操作后4872h开始口服NOACs后2h即
21、可达到最大抗凝效应手术后即刻能够完全止血适用于微创的脊柱/硬膜外麻醉或清洁的腰椎穿刺手术（非放血性液体引流）需急诊介入手术患者的处理注意事项如需急诊手术应停用NOACs如果手术不能推迟，可以考虑抗凝逆转如果手术可以推迟，至少在末次给药12h(最好为24h)后进行手术H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.服用抗凝药物中，出现再发卒中的急性期治疗患者处理措施急性出血性卒中立即停药VKAs治疗的患者建议PCC或新鲜冷冻血浆替代VKAs无明显持续出血指征时，按大出血评价和处理急性缺血性卒中缺血性卒中后NOACs的重启时间取决于梗塞面积的大小若
22、无法估计前次服药时间，aPTT或PT延长提示不应溶栓若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗若缺血性卒中急性发作于新型口服抗凝药(NOAC)末次给药24(-48h)内，且无法评估抗凝效果时，可对闭塞血管进行机械再通治疗根据现有的指导原则和批准的说明书，重组组织纤溶酶原活性物（rt-PA）溶栓治疗的窗口期为卒中症状发生后的 4.5 h内，因此不建议给使用抗凝治疗的患者行溶栓治疗不鼓励在不清楚抗凝状态的情况下采取溶栓治疗，除非对每一种NOAC的抗凝状态有了可靠和敏感的快速（床边）诊断方法H.Heidbuchele
23、tal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.溶栓治疗血管内机械再通治疗特殊人群抗凝治疗的启动时机患者NOACs启动或重启治疗时机及策略出血性卒中高栓塞风险+低出血风险4-8周后重启治疗低栓塞风险+高出血风险使用NOACs的指征需进一步评估注意：颅内自发出血史是抗凝剂使用的禁忌症，除非颅内出血的原因已被逆转。淀粉样血管病颅内出血更是如此。硬膜外血肿4周后启动或重启 创伤性硬膜下血肿4周后启动或重启 自发性硬膜下血肿INR3，4周后重启INR正常或患者未抗凝，NOACs是禁忌缺血性卒中1-3-6-12天原则心源性TIA立即启动，无需LMWH桥接，阿司匹林不作为备选房颤合
24、并颈动脉狭窄房颤合并无症状性轻-中度颈动脉狭窄只可用抗凝治疗，无需额外抗血小板治疗房颤合并症状性重度颈动脉狭窄推荐手术治疗，不建议使用支架，以避免三联抗栓治疗而导致出血风险增加H.Heidbucheletal.Europace.2015Oct;17(10)1467-507.总结卒中房颤患者卒中复发风险高，出血风险高神经科-卒中合并房颤患者的抗凝治疗需注意三项问题治疗前：关注患者伴随用药等因素，合理选择利伐沙班剂量以及启动时机，嘱咐患者填写随访卡治疗中：按指南推荐的清单及监测周期进行随访，药物转换、出现剂量错误以及出血并发症时按指南推荐正确处理对于特殊人群的处理拟行手术的患者根据手术出血风险停止或重启利伐沙班治疗谢谢！