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1、北京京科肝泰医院乙肝的治疗及肝硬乙肝的治疗及肝硬化患者的管理化患者的管理慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世1992IFN 被批准CHB 治疗11998LVD2REVEAL揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8*核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:152115
2、31.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon alfa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2003200520072008PegIFN5
3、ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,et al.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe Algorithm10APASL11Keeffe Algorithm8Keeffe Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1中国指南?2009EASL121.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841.2.Lok AS&McMa
4、hon BJ.Hepatology 2001;34:1225-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857861.7.Liaw YF,et al.Liver Int 2005;25:472489;8.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol
5、Hepatol 2006;4:936962.9.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.11.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263283.12.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.13.慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357中国指南1313各指南推荐内容的差异和共同点各指南推荐内容的差异和共同点 共同
6、点同点o采用血清HBV DNA和ALT水平来推动治疗决策o推荐按患者的具体情况来采取不同的治疗方法o处理耐药问题o推荐HBeAg(+)患者在HBeAg血清转换之后接受巩固治疗o推荐HBeAg(-)患者接受不定期的NA治疗差异差异o血清HBV DNA和ALT的相对重要性和阈值水平o推荐的针对性治疗o活检在治疗决策中的作用相似相异相似相异:地区、国家指南推荐的比较地区、国家指南推荐的比较相同源于病因一致疾病自然史相同能够获得的治疗手段相似预防、干预的临床结局相似差异源于疾病人群特征不同治疗、检测手段受限经济发展不均衡CHB临床治疗中的里程碑事件及最终治疗目标HBeAg(+)CHB开始开始治治疗PC
7、R阴性阴性HBeAg血清学转换血清学转换HBeAg转阴转阴维持维持PCR阴性阴性HBsAg转阴转阴HBeAg(-)CHB开始开始治治疗ALT复常复常PCR阴性阴性维持维持PCR阴性阴性HBsAg转阴转阴肝脏炎症和纤维化肝脏炎症和纤维化最终治疗目标最终治疗目标预防预防-肝硬化肝硬化-肝功能衰竭肝功能衰竭-HCC延长生存期延长生存期1.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2;2.Lok ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45:507539.3.Keeffe EM,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:9
8、36962;CHBCHB治疗目标：08-0908-09年最新指南2009年最新年最新AASLD共识声明共识声明1因此，慢性因此，慢性HBV感染的首要治疗目标是感染的首要治疗目标是持久抑制持久抑制HBV复制复制延缓疾病进展延缓疾病进展.最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和最终长期治疗目标是预防肝硬化、肝衰竭和/或或HCC并延长生存期并延长生存期2008年最新年最新CHB治疗规范治疗规范2 CHB的治疗目标是清除或明显抑制的治疗目标是清除或明显抑制HBV复制，预防肝病进展到肝硬化复制，预防肝病进展到肝硬化.因此，治疗的首要因此，治疗的首要目的应为目的应为降低并维持血清降低并维持血清HBV DNA
9、在尽可低的水平在尽可低的水平(即，达到持久的即，达到持久的HBV DNA抑制抑制)2009年最新年最新EASL实践指南实践指南3乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、乙肝的治疗目标是预防肝病进展到肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC和死亡，和死亡，从而改善生活质量，延长生存期。若能够从而改善生活质量，延长生存期。若能够持久抑制持久抑制HBV复制，复制，则可以实现该治疗目标则可以实现该治疗目标1.AASLD PRACTICE GUIDELINES HEPATOLOGY,September 2009 2.E.B.Keeffe,et al Clinical Gast
10、roenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line3.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001核苷初治患者治疗指征建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009HBeAg(+)患者患者HBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA20,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLHBeAg(-)患者患者HBV DNA2,000 IU/mL
11、HBV DNA2,000 IU/mLHBV DNA2,000IU/mLALT2ULN或或ALTULN，或或ALT正常但正常但年龄年龄35-40岁，证实有组织岁，证实有组织学病变学病变和和/或血清或血清ALTULN且肝组且肝组织活检或有效的非创伤性指织活检或有效的非创伤性指标标MetavirA2F2核苷初治HBeAg(+)患者:治疗推荐建议建议AASLD 2009Keeffe 2008EASL 2009治治疗疗IFN/Peg-IFN,LVD,ADV,ETV,LdT 或或TDF可作可作为为治治疗选疗选择择推荐推荐Peg-IFN,ETV和和TDF为为首首选选LVD和和LdT因耐药高因耐药高不被列为首
12、选不被列为首选ADV因抑制病毒因抑制病毒强强度度较较低且低且1年后耐年后耐药药增加增加而不被推荐而不被推荐IFN无无应应答或禁忌症可答或禁忌症可使用核苷使用核苷类药类药物物ETV,TDF和和Peg-IFN是一是一线药线药物物LVD因因疗疗效不如效不如ETV和和LdT且耐且耐药药率很高而不被推荐率很高而不被推荐LdT治治疗疗24周周HBV DNA仍可仍可测测的的患者有中等耐患者有中等耐药药率率TDF在随机在随机对对照研究中照研究中显显示比示比ADV疗疗效更佳效更佳,可取代可取代ADVETV 和和 TDF在在HBV DNA高高载载量量和和ALT正常（正常（30、19IU/L）的患）的患者中者中疗疗
13、效效优优于干于干扰扰素素Peg-INF临临床开始取代普通干床开始取代普通干扰扰素素ETV&TDF:(最最强强效最高耐效最高耐药药屏障屏障)确确定作定作为为一一线单药线单药治治疗疗ADV:费费用高于用高于TDF(和和ETV),l疗疗效更效更弱，耐弱，耐药药更高更高LdT:抑制病毒作用尚可，但耐抑制病毒作用尚可，但耐药药基因基因屏障屏障较较低低24周周HBV DNA 可可测测情况下耐情况下耐药药率率较较高高(只只应应用于用于HBV DNA 3x ULN,HBV DNA1年年治疗终点不明确治疗终点不明确治疗直到治疗直到HBsAg消失消失IFN/Peg-IFN:不明确，但不明确，但1年年优于优于4-6
14、月月NUCS：长长期治期治疗疗PEG-INF:48 周周NUCS:长长期治期治疗疗大多数HBeAg(+)患者经过短期治疗后无法达到HBeAg血清学转换CHB 治疗治疗HBeAg 转阴转阴HBeAg 血清学转换血清学转换 HBeAg 血清学转换后应答血清学转换后应答的持久性的持久性IFN(安慰剂安慰剂)*1224 周周33%(12%)18%4到到8年后年后8090%Peg-IFN-2a(LVD)*48 周周第第48周时周时30%(22%)第第72周时周时34%(21%)第第48周时周时30%(22%)第第72周时周时32%(19%)未获得数据未获得数据LVD(安慰剂安慰剂)*52 周周32%(1
15、1%)1618%(46%)第第5年时年时50%第第37个月时个月时77%ADV(安慰剂安慰剂)*48 周周24%(11%)第第96周时周时46%第第144周时周时53%12%(6%)第第96周时周时33%第第144周时周时46%第第55周时周时91%ETV(LVD)*48 周周22%(20%)21%(18%)第第24周时周时82%*对照组HBeAg(+)患者1年数据，除非另行说明只有少数患者治疗可达到只有少数患者治疗可达到HBeAg转阴和血清学转换转阴和血清学转换Keefe E.Clin Gastro and Hep 2008.doi:10.1016/j.cg强效且高基因屏障核苷类似强效且高基
16、因屏障核苷类似物时代的物时代的慢乙肝治疗策略慢乙肝治疗策略“双重保护”的概念1慢乙肝慢乙肝治治疗的首要目的首要目标:持久持久HBV 抑制抑制2-4强效强效长期抑制病毒长期抑制病毒高基因屏障高基因屏障避免耐药避免耐药1.Jacobson I.J Hepatology 2008;48:pp6872.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2:pp2663.Keeffe E.B,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line4.EASL Clinical Practice
17、 Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001在初治患者中使用正确的药物开始抗病毒治疗 1.J Fung et al.Journal of Gastroenterology and Hepatology 23(2008)118211922.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp7初治患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是初治
18、患者中，抗病毒药物的最佳选择应该是抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风抗病毒效力强且基因屏障高、可降低耐药风险的药物险的药物1恩替卡韦和替诺福韦是强效恩替卡韦和替诺福韦是强效HBV抑制剂，且抑制剂，且耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药耐药屏障高。因此，可作为可靠的一线单药治疗药物治疗药物2小结 慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展慢乙肝的最终治疗目标是预防或延缓肝病进展1-3指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首指南推荐强效低耐药的药物作为慢乙肝治疗的首选选多数患者可能需要长期抗病毒治疗多数患者可能需要长期抗病毒治疗1，特别是肝硬，特别是肝硬化患者化患者1.E.B.Keeffe,
19、et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp152.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2;pp2783.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4慢乙肝治疗目标慢乙肝治疗目标慢乙肝是病原性疾病HBV 在目前的治疗条件下，HBV 不能完全被清除或“治愈”慢乙肝治疗的临床目标：预防或逆转并发症
20、，减少由于严重肝病引起的死亡率临床上达到治疗目标面临的问题和挑战临床上达到治疗目标面临的问题和挑战指南定义的治疗终点明确，但治疗疗程不确定大部分患者难以在短期治疗下达到治疗目标长期治疗中面临的主要问题耐药问题 长期不规范治疗产生的临床耐药人群 逐渐增多的多药耐药患者难治人群一旦耐药出现一旦耐药出现耐药的病毒可以耐药的病毒可以”保存保存”在在cccDNA中甚至持续到抗病毒药物停药中甚至持续到抗病毒药物停药这些这些cccDNA在正常的在正常的HBV复制过程中不断的传播复制过程中不断的传播机体机体肝肝脏肝肝细胞胞细胞核胞核cccDNALocarnini S,Mason WS.J Hepatol 20
21、06;44:422-431拉米夫定恩曲它滨替比夫定克拉夫定阿德福韦替诺福韦恩替卡韦 L-核 苷无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物环戊烷/烯从药物分子结构看耐药通路从药物分子结构看耐药通路Locarnini et al.Journal of Hepatology 44(2006)593-606由于由于HBVHBV耐药通路的存在耐药通路的存在限制了后续药物的选择限制了后续药物的选择S.Locarnini el at.Journal of Hepatology 2007,S1,V46,S192;Abstract 505Brunelle MN el at.Hepatology 2005;41:1391-
22、1398阿德福韦、拉米夫定阿德福韦、拉米夫定L180M+M204V+N236T多药耐药多药耐药阿德福韦、拉米夫定阿德福韦、拉米夫定rtA181T/V共享耐药共享耐药无环磷酸盐化合物无环磷酸盐化合物(阿德福韦阿德福韦,替诺福韦替诺福韦)rtN236T 236L-核苷核苷(拉米夫定、替比夫定拉米夫定、替比夫定)环戊烷环戊烷/烯（恩替卡韦）烯（恩替卡韦）rtM204V/I204引起耐药引起耐药突变位点突变位点途径途径核苷类似物在核苷初治患者中核苷类似物在核苷初治患者中的累积耐药发生率的累积耐药发生率非头对头研究非头对头研究;不同的患者人群和试验设计不同的患者人群和试验设计EASL HBV Guide
23、lines.J Hepatol.2009;50:227-242.Tenny DJ,et al.EASL 2009.Abstract 20.LAMADVETVLdTTDF年0244967703812345患者比例(%)80406020100031118290.2 1.21.24 00171.261.20.5降低耐药的策略降低耐药的策略挽救预测预防药物耐药药物耐药挽救治疗方案挽救治疗方案拉米夫定耐药加阿德福韦换恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)加替诺福韦或换Truvada(TDF+FTC)阿德福韦耐药加拉米夫定(比换用优先推荐)换/加用恩替卡韦(如果事先没有拉米夫定耐药)潜在的未来治疗:换用FTC/T
24、DF替比夫定耐药加阿德福韦或者替诺福韦换用恩替卡韦(有恩替卡韦耐药风险)恩替卡韦耐药加/换用阿德福韦或替诺福韦换用 TruvadaLok ASF&McMahon BJ.AASLD Practice Guideline 2007 Hepatology 2007;45:507539.预防耐药策略预防耐药策略拉米夫定耐药导致临床难治群体恩替卡韦单药治疗HBeAg(+)初治患者(n=354)和拉米夫定失效患者(n=141)48周的应答情况*所有所有所有所有HBV DNAHBV DNA值值 通通通通过过Roche COBAS Amplicor PCR Roche COBAS Amplicor PCR 检
25、测检测。未完成者未完成者未完成者未完成者 =失效分析失效分析失效分析失效分析.初治患者初治患者恩替卡恩替卡韦0.5mg LVDLVD耐耐药患者患者恩替卡恩替卡韦1.0 mgHBV DNA自基自基线的平均的平均改改变(log10拷拷贝/ml)恩替卡韦4年基因型耐药累计发生率ETV耐耐药突突变的患者比例的患者比例*(%)TT Chang el at.The New England Journal of Medicine V354 No.10:1001-1010Morris Sherman el at.Gastroenterology 2006;130:2039-2049Colonno RJ,et
26、al.J Hepatol.2007;46(suppl1):s294拉米夫定耐药导致临床难治群体拉米夫定耐药导致临床难治群体1 1 1 10.10.10.10.1核苷初治患者核苷初治患者LVDLVD耐耐药患者患者10101010HBV DNA自基自基线的平均改的平均改变(log10拷拷贝/ml)ADV耐耐药突突变的患者比例的患者比例*(%)阿德福韦单药治疗初治患者(n=38)和拉米夫定耐药患者(n=57)48周的应答情况p=0.01p=0.01-4.04-4.04-2.39-2.39Lee Y-S et al.Hepatology 2006;43:1385-910 0 0 02020202040
27、4040406060606080808080100100100100核苷初治患者核苷初治患者LVDLVD耐耐药患者患者18%18%10/5710/5710/5710/570/380/38*N236T 或 A181T/V预测耐药需要准确的HBV DNA监测和及时修正治疗方案临床实际：仍在采用晚期挽救治疗预测耐药的策略难以将耐药降到最低预防耐药策略预防耐药策略RoadmapRoadmap预测的概念预测的概念Keeffe EB,et al.Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890897.12周检测:原发应答判断病毒学应答早期治疗失败依从性良好依从性不好24周
28、检测:早期应答PCR 检测阴性完全病毒学应答介于300和104copies/ml部分病毒学应答 104 copies/ml病毒学应答不好开始治疗加用第二种药物继续原方案治疗每6个月监测一次初始选择低耐药基因屏障药物：加用不同变异位点的药物初始选择高耐药基因屏障药物：每3个月监测一次，持续超过48周初始选择抗病毒疗效弱药物：每3个月监测一次，持续至48周48周时完全应答，继续治疗48周时不完全应答，加用疗效更强并且不交叉耐药的药物耐药发生的动态表现耐药发生的动态表现基因型耐药发生于病毒学突破之前基因型耐药发生于病毒学突破之前1 log10病毒学突破最低点最低点时间抗病毒抗病毒药物物HBV DNA
29、(log10 IU/mL)ALT(IU/L)检测到基因型耐药Lok ASF&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539.465321 x ULN生化学突破目前耐药监测的现状目前耐药监测的现状HBV DNA检测下限不是指南所用的300拷贝/ml,而是500或1000拷贝/mlHBV DNA检测范围不广，3log10到7log10 拷贝/mlHBV DNA检测敏感度不高，一般有1对数值的偏差尚未广泛使用国际单位耐药变异位点的监测临床应用很少预测策略的局限预测策略的局限预防耐药策略最大限度抑制病毒复制最大限度抑制病毒复制提高耐药基因屏障防止耐药病毒提高耐药基因屏障防止耐
30、药病毒“逃逸逃逸”避免序贯治疗避免序贯治疗避免中断治疗避免中断治疗选择需要多个位点置换才耐药选择需要多个位点置换才耐药的药物的药物使用最强抗病毒疗效的药物使用最强抗病毒疗效的药物Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9(5):679693.提高药动学屏障提高药动学屏障提高药物的暴露剂量提高药物的暴露剂量提高病人的依从性提高病人的依从性耐药基因屏障耐药基因屏障-核苷类药物发生耐药所需置换位点数目核苷类药物发生耐药所需置换位点数目HBV 主要 RT 区耐药置换L180MA181VT184S202M204I/VN236TM250V发生耐药需要置换的数目LVDLVDX
31、 XX X1 1ADVADVX XX X1 1ETVETVX XX XX XX XX X3 3LdTLdTX X1 1注:LdT说明书报告细胞培养中L180M/M204V二个位点置换和A181V位点置换分别显示 1000-和 3-到5-倍敏感度的下降Locarnini S,et al.Antivir Ther 2004;9(5):679693.耐药管理预防策略耐药管理预防策略强效的病毒抑制避免耐药+预防病情进展降低病毒载量至不可测水平维持对病毒复制的抑制双重保护长期持久的病毒抑制CHB 最终治疗目标131.Liaw YF,et al.Hepatol Int 2008;2:263283.2.Lo
32、k ASF&McMahon B.Hepatology 2007;45:507539.3.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterology Hepatol 2008;6:268274.小结挽救策略-临床应用最多，但后续治疗效果不佳，费用增加预测策略-可减少部分耐药，但无法从根本上避免耐药。且受检测技术准确性的局限，影响后续治疗方案预防策略-各指南推荐的最佳方案，初始选择强效高耐药屏障的药物，防微杜渐总结 2009最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢最新指南均推荐强效高耐药屏障药物作为慢乙肝治疗首选乙肝治疗首选在核苷患者中开始抗病毒治疗是保证持久抑制病在核苷患者中开始抗
33、病毒治疗是保证持久抑制病毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善毒复制的最佳治疗策略，并带来组织学的改善最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗最佳耐药管理策略是选用强效且高基因屏障的抗病毒药物病毒药物31.E.B.Keeffe,et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line pp152.Liaw Y-F,et al.Hepatol Int(2008)2;pp2783.EASL Clinical Practice Guideline:Management of CHB,J Hepatol
34、 50(2009),doi:10.1016/j.jhep.2008.10.001 pp4HBVHBV携带者的肝病病程进展携带者的肝病病程进展死亡死亡死亡死亡2-6%2-6%HBeAgHBeAg(+)(+)慢乙肝慢乙肝慢乙肝慢乙肝8-10%for 8-10%for HBeAgHBeAg(-)(-)慢乙肝慢乙肝慢乙肝慢乙肝20-50%20-50%慢性慢性慢性慢性HBVHBV感染感染感染感染慢乙肝慢乙肝慢乙肝慢乙肝代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌肝细胞肝癌非活动性非活动性非活动性非活动性1.0%1.
35、0%2-3%2-3%7-8%7-8%20-50%20-50%0.2%0.2%3-5%3-5%60-70%60-70%30-40%30-40%Modified from Fattovich et al,Gastroenterology 2004;127(5 Suppl 1):S35生存率生存率生存率生存率%1 13 32 24 45 50 02020404060601001008080 慢性活动性慢性活动性肝炎伴肝炎伴 肝硬肝硬化化失代偿肝硬化失代偿肝硬化2 214%14%55%55%年数年数年数年数0 01、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101
36、(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5 肝硬化的结局(慢性乙肝肝硬化的五年生存率)R.E.V.E.A.L研究:慢性乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关随访年数随访年数肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (%(%受试者受试者)Baseline HBV DNA level,copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)300(n=869)20100123456789
37、10111213040304.5%5.9%9.8%23.5%36.2%所有受试者肝硬化的累积发生率所有受试者肝硬化的累积发生率(N=3,582)(N=3,582)Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130;678-86.相关风险系数相关风险系数(95%CI)9.8(6.7-14.4)5.9(3.9-9.0)2.5(1.6-3.8)1.4(0.9-2.2)1.0(reference)影响肝硬化恶化的因素影响肝硬化恶化的因素HBV DNAHBV DNA载量载量年龄年龄肝功能：肝功能：白蛋白、胆红素、白蛋白、胆红素、白蛋白、胆红素、白蛋白、胆红素、ALTALT
38、ALTALT反复增高反复增高反复增高反复增高门静脉高压：门静脉高压：血小板、脾肿大血小板、脾肿大血小板、脾肿大血小板、脾肿大Realdi G,et al.J Hepatol,1994,21:656-66基线HBV病毒载量与慢性肝病死亡高度相关(无HCC)1.000.960.920.880.840.800123456789101112生存分布函数生存分布函数生存时间（年）生存时间（年）低低HBV DNA HBV DNA(+)1.6x103 105 copies/mLRR=1.5(0.212.1)HBV DNA(-)1.6x103 c/mL 高高HBV DNAHBV DNA(+)105 copie
39、s/mLRR=15.2*(2.1109.8)Chen G,et al.J.of American Gastroenterology 2006;101:1797-1803*p*p trendtrend 0.001 3 3 年）的安全性与耐受性良好年）的安全性与耐受性良好年）的安全性与耐受性良好年）的安全性与耐受性良好治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗治疗愈早获益愈多，在失代偿前开始治疗(CP score (CP score 6)6)NUCB4006 研究结论研究结论拉米夫定和阿德福韦长期治疗导致基因型耐药增加阿德福韦阿德福
40、韦1,31,3 (N236T/A181V)(N236T/A181V)拉米夫定拉米夫定2*2*(M204V/I)(M204V/I)0%0%3%3%11%11%18%18%24%24%42%42%53%53%70%70%0 02020404060608080100100Year 1Year 1Year 2Year 2Year 3Year 3Year 4Year 4出现耐药患者比例出现耐药患者比例%28%28%Year 5Year 5*Year 5 data not available from this study1.Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687.2.
41、Hadziyannis et al.AASLD 2005.Abstract 72492博路定治疗核苷初治患者博路定治疗核苷初治患者达到达到300 300 拷贝拷贝/mL/mL博路定治疗2-3年:核苷初治患者达到HBV DNA不可测Cumulative evaluation of ETV-treated patients w/PCR measurements on treatmentCumulative evaluation of ETV-treated patients w/PCR measurements on treatment%Patients w/HBV DNA 90%2 2 2 2年
42、年年年91%91%91%91%3 3 3 3年年年年94%94%94%94%1 1 1 1年年年年2 2 2 2年年年年3 3 3 3年年年年4 4 4 4年年年年5 5 5 5年年年年拉米夫定拉米夫定拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯阿德福韦酯(HBeAg(HBeAg(HBeAg(HBeAg-)-)-)-)恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦(初治患者初治患者初治患者初治患者)24%24%24%24%0%0%0%0%1%1%1%1%42%42%42%42%3%3%3%3%1%1%1%1%53%53%53%53%11%11%11%11%1%1%1%1%70%70%70%70%18%18
43、%18%18%1%1%1%1%65%65%65%65%29%29%29%29%拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦拉米夫定、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率治疗核苷初治患者的基因型耐药发生率Lai et al.Clin Infect Dis.2003;36:687.Hadziyannis et al.Hepatology 2005;42:754A.Colonno et al.Hepatology 2005;42:573A574A.博路定博路定:目前治疗初治患者目前治疗初治患者 耐药发生最低的核苷类药物耐药发生最低的核苷类药物核苷初治患者核苷初治患者1 1年年 (n=679)(n
44、=679)2 2年年 (n=310)(n=310)3 3年年 (n=152)(n=152)因耐药引起的反弹因耐药引起的反弹因耐药引起的反弹因耐药引起的反弹1%1%lLVDrLVDr 耐药置换是发生耐药置换是发生 ETVrETVr 病毒学反弹的必要条件病毒学反弹的必要条件lETVrETVr 主要置换在主要置换在 RTRT位点位点T184,S202T184,S202和和M250M250，仅出现在有，仅出现在有LVDrLVDr置换的病毒中置换的病毒中lETVrETVr 主要置换可以被主要置换可以被LVDLVD治疗选择出来，并证实基线时治疗选择出来，并证实基线时LVDLVD失效患者中有失效患者中有6%
45、6%出现出现博路定III期临床研究肝硬化患者*亚组分析Chang TT，APASL 2006*肝硬化定义为基线Knodell纤维化评分=4核苷初治核苷初治HBeAgHBeAg(+)(+)核苷初治核苷初治HBeAgHBeAg(-)(-)LVDLVD失效失效HBeAgHBeAg(+)(+)基线基线(肝活检肝活检)4848周周(肝活检肝活检)LVD 100 mg(N=9)ETV 1.0 mg(N=14)LVD 100 mg(N=28)ETV 0.5 mg(N=19)ETV 0.5 mg(N=25)LVD 100 mg(N=27)博路定治疗肝硬化患者48周HBV DNA 300拷贝/毫升的患者比例高于
46、拉米夫定Chang TT,APASL 2006博路定治疗肝硬化患者48周获得组织学改善的患者比例高于拉米夫定Chang TT,APASL 2006博路定治疗肝硬化患者48周ALT复常的患者比例高于拉米夫定Chang TT,APASL 2006联合抗病毒治疗肝硬化策略演变联合抗病毒治疗肝硬化策略演变第一阶段：单药治疗第一阶段：单药治疗第一阶段：单药治疗第一阶段：单药治疗 +耐药后换药耐药后换药耐药后换药耐药后换药第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗第二阶段：单药治疗+耐药后联合耐药后联合耐药后联合耐药后联合第三阶段：优化治疗第三阶段：优化治疗第三阶段：优化治疗第三阶段：优化治疗
47、 或者初始联合治疗或者初始联合治疗或者初始联合治疗或者初始联合治疗耐药后的挽救联合治疗耐药后的挽救联合治疗HBV DNA(log cp/ml)HBV DNA(log cp/ml)ADV 10 mg/dailyADV 10 mg/dailyMonthsMonthsALT levelsALT levels150150404025252727252522222323252520202626LLQLLQLAM 100 mg/dailyLAM 100 mg/dailyLampertico P Lampertico P et al.Hepatology et al.Hepatology 2005;42:1
48、4149;and 2005;42:14149;and GastroenterologyGastroenterology 2007;133:144551.2007;133:144551.联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化联合治疗节点前移可提高乙肝肝硬化患者的病毒学应答率患者的病毒学应答率（HBeAgHBeAg 阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者阴性乙肝肝硬化患者5 5年病毒学应答率年病毒学应答率年病毒学应答率年病毒学应答率 ）0 02020404060608080100100LAM ADV LAM ADV for LAM-Rfor LAM-Rclicli(2001(2001 2
49、003)2003)LAM ADV LAM ADV for LAM-Rfor LAM-Rvbkvbk(2003(2003 2005)2005)35%35%LAM monoLAM mono(1996(1996 2001)2001)Responders to LAM+ADVResponders to LAM+ADVResponders to LAM monoResponders to LAM mono100%100%patients with HBV DNA%patients with HBV DNA 3.3 log cp/ml 3.3 log cp/mlTreatment failureTreat
50、ment failure83%83%Lampertico P Lampertico P et al.et al.(EASL 2006).(EASL 2006).J Hepatol J Hepatol 2006;44(2 Suppl):S186.Abstract 499.2006;44(2 Suppl):S186.Abstract 499.N=124 N=124Months Months Patients with decompensation(%)Patients with decompensation(%)PatientsPatientsstill at riskstill at risk1