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1、No Response(Tolerance)Response(Immune Activation)mucosal barrier1 1p 粘膜免疫系统（粘膜免疫系统（mucosal immune systemmucosal immune system）：-粘膜上皮组织及分泌物粘膜上皮组织及分泌物 -粘膜相关淋巴组织粘膜相关淋巴组织 （mucosal-associated lymphoid tissue,mucosal-associated lymphoid tissue,MALTMALT）-栖息（正常）微生物群栖息（正常）微生物群(commensalcommensal flora)flora)
2、2第一节第一节 粘膜粘膜上皮组织上皮组织 1 1.生理屏障作用生理屏障作用 -物理屏障物理屏障 -化学屏障化学屏障 -生物屏障生物屏障 栖息微生物群栖息微生物群3452 2.诱导炎症反应和调节免疫应答诱导炎症反应和调节免疫应答lEC（enterocytes，肠上皮细胞)分泌炎性调节性细胞因子 -炎性细胞因子：IL-1,IL-15,TNF-,IL-6 -调节性细胞因子：TGF，IL-10lEC表达CKRs -IL-2R、，参与EC与黏膜相关淋巴组织的相互作用.5 3 3.细胞内运送作用细胞内运送作用 EC摄取肠腔的分子和颗粒,以囊泡形式运送到细胞 基底面，释放到细胞外,或反方向转运到粘膜表面，称
3、为转吞作用（transcytosis）。特殊的粘膜屏障功能 1）受体介导：pIgRpIgR，FcRnFcRn 2）M细胞介导 6l受体介导的转吞作用受体介导的转吞作用 -pIgR（poly-Ig receptor)单向,运送pIgA、pIgM 至肠腔,阻止抗原的进入。pIgA 获得分泌片段成为 SIgA。-FcRn(neonatalFcreceptor)：双向，运送IgG。7FcRn在胎盘滋养层细胞、血管内皮细胞、肠上皮细胞和乳腺上皮细胞均有表达。思考：FcRn在胚胎期、新生儿期和成年期的作用胚胎期：胚胎期：将母体IgG转运给胎儿血循环（胎盘FcRn)新生儿期新生儿期:将母体初乳中IgG转运给
4、胎儿血循环 (肠上皮肠上皮FcRn）调节血清IgG水平（血管内皮肠上皮FcRn）成年期：成年期：调节血清IgG水平（血管内皮肠上皮FcRn），运输母源IgG（胎盘乳腺上皮FcRn）8lM M 细胞细胞（microfold/membraneousmicrofold/membraneous cells)cells)介导的转吞作用介导的转吞作用 -滤黏膜上皮组织的特化上皮细胞 -摄取和运输腔道内的抗原性物质到基底侧-诱导抗原特异性的免疫应答 作用于B 细胞快速产生抗体9Initiation of Gut Responses10lM M 细胞细胞（microfold/membraneousmicrof
5、old/membraneous cells)cells)介导的转吞作用介导的转吞作用一些病原体还可直接利用M细胞作为侵入工具。通过其转吞作用将细菌或病毒转运到粘膜上皮下空间，引起全身性感染。SomepathogensgainentryviaM-cells(salmonella,shigella)114 4.EC EC 表达表达PRRPRR（TLRs TLRs 为主）识别微生物为主）识别微生物PAMPPAMP，区别病原菌和正常菌群区别病原菌和正常菌群 -栖息微生物在粘膜腔，病原微生物在基底侧。栖息微生物在粘膜腔，病原微生物在基底侧。-栖息微生物长期刺激导致粘膜腔栖息微生物长期刺激导致粘膜腔TLR
6、sTLRs下降，下降，而胞内而胞内TLRsTLRs、NOD-like receptorsNOD-like receptors增加，增加，发挥免疫监视作用。发挥免疫监视作用。-PRR-PRR介导双向作用介导双向作用 促进炎症促进炎症,如如Crohns disease,Crohns disease,食物过敏等。食物过敏等。抑制炎症，如抑制气道高反应性等。抑制炎症，如抑制气道高反应性等。12第二节第二节 粘膜粘膜相关淋巴组织与细胞相关淋巴组织与细胞 黏膜相关淋巴组织黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue,MALTmucosal-associated l
7、ymphoid tissue,MALT）黏膜免疫系统（黏膜免疫系统（mucosal immune systemmucosal immune system，MISMIS）：）：指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织，如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结（Peyers patches，PP）及阑尾等。1314141 1.黏膜相关淋巴组织组成和定位黏膜相关淋巴组织组成和定位l 肠相关淋巴组织肠相关淋巴组织 （Gut-associated Gut-associated lymphoidtissuelymphoidtissue,GALTG
8、ALTs s ):Peyers patches(PPspatches(PPs)孤立淋巴滤泡（孤立淋巴滤泡（ILFsILFs)肠系膜淋巴结（肠系膜淋巴结（MLN)MLN)15161 1.黏膜相关淋巴组织组成和定位黏膜相关淋巴组织组成和定位l GLATsGLATsl鼻相关淋巴组织（鼻相关淋巴组织（Nasal-associated lymphoidNasal-associated lymphoid tissue,tissue,NALTNALTs s):):淋巴细胞位于鼻咽和软腭鳞淋巴细胞位于鼻咽和软腭鳞 状上皮下，可直接接触空气和食物中的抗原。滤状上皮下，可直接接触空气和食物中的抗原。滤 泡内以泡内
9、以B B细胞为主。细胞为主。l 支气管相关淋巴组织支气管相关淋巴组织(Bronchus-associatedBronchus-associated lymphoid tissue,lymphoid tissue,BALTsBALTs)17l 效应和记忆性效应和记忆性T T细胞为主细胞为主l 肠上皮内淋巴细胞肠上皮内淋巴细胞（intraepithelial intraepithelial lymphocyte,lymphocyte,IELIEL)位于粘膜位于粘膜 上皮细胞之间，多为上皮细胞之间，多为T T细胞。细胞。l 固有层内淋巴细胞（固有层内淋巴细胞（laminalamina propria
10、propria lymphocyte,lymphocyte,LPLLPL)位于固有层。位于固有层。2 2、黏膜免疫系统不同于外周的淋巴细胞库、黏膜免疫系统不同于外周的淋巴细胞库181）IEL(Intraepithelial lymphocyte)l 主要为主要为T T淋巴细胞，少量淋巴细胞，少量NKNK、NKT.NKT.小肠小肠CD8+T CD8+T 细胞为主细胞为主.l CD8TCRT CD8TCRT 细胞为特殊粘膜细胞为特殊粘膜T T细细胞胞 l TT 数量多数量多l NK NK（NKG2D)NKG2D)识别识别IECIEC表达的表达的 MIC A/B MIC A/B l NKT NKT
11、识别识别 CD1 CD1提呈的脂类抗原提呈的脂类抗原 1920粘膜粘膜IELIEL独特发育方式独特发育方式l 多数多数IELIEL来自传统胸腺单阳性来自传统胸腺单阳性T T细胞。细胞。l 某些发育阶段的胸腺细胞，离开胸腺，某些发育阶段的胸腺细胞，离开胸腺，移行至肠道，分化为移行至肠道，分化为 CD8TCRT CD8TCRT 细胞。细胞。l 胸腺外胸腺外IELIEL发育，如肠道隐窝斑发育，如肠道隐窝斑 20TCRT TCRT 和和CD8TCRT CD8TCRT 细胞发挥生物学细胞发挥生物学 作用无作用无 MHC MHC 类分子限制性类分子限制性lTCRTCR缺乏多样性，无缺乏多样性，无MHC M
12、HC 分子限制性，偏向固有免分子限制性，偏向固有免疫细胞。疫细胞。lCD8TCRT CD8TCRT 细胞为特殊的粘膜细胞为特殊的粘膜T T细胞细胞TCRTTCRT细胞识别细胞识别CD1CD1：脂类：脂类/糖脂类抗原糖脂类抗原lTCRIELTCRIEL 表达表达NKG2DNKG2D，识别杀伤，识别杀伤MIC AMIC A、B+B+肠细胞肠细胞21l粘膜相关不变粘膜相关不变 T T 细胞细胞:-TCRTCR不变，不变，高异质性。高异质性。识别识别MHCIMHCI关联分子关联分子MR1MR1 对肠道结核、伤寒、金葡菌敏感。对肠道结核、伤寒、金葡菌敏感。-CD8-CD4-TCR-CD8-CD4-TCR
13、或或 CD8CD8TCRTCRT T -MHC-related 1(MR1)-MHC-related 1(MR1)限制性限制性T T细胞细胞2）固有固有层淋巴淋巴细胞（胞（LPL)l 多数多数 CD4+TCD4+T、4 47+Tm7+Tml IgA+IgA+IgG+/IgMIgG+/IgM+/B+/B细胞细胞223 3.粘膜相关淋巴细胞粘膜相关淋巴细胞的定居和的定居和再循环再循环l肠道粘膜的小血管肠道粘膜的小血管-MALT-MALT-受抗原刺激后受抗原刺激后-区区域域LN(LN(如肠系膜如肠系膜LN)-LN)-胸导管胸导管-血液流至全身血液流至全身-肠道粘膜的小血管肠道粘膜的小血管-重新进入重
14、新进入MALTMALT。lMALTMALT淋巴细胞特定的再循环及其选择性地分布是淋巴细胞特定的再循环及其选择性地分布是由淋巴细胞由淋巴细胞homing receptorshoming receptors和粘膜表面细胞的和粘膜表面细胞的 addressinaddressin 介导，因此，粘膜区域的抗原刺激引介导，因此，粘膜区域的抗原刺激引发的抗体应答主要限于发的抗体应答主要限于MALTMALT局部。局部。23粘膜相关的淋巴细胞归巢粘膜相关的淋巴细胞归巢l T T、B B 细胞表面细胞表面4 47 7 与与 PP/LP HEVPP/LP HEV MadCAM-1 MadCAM-1、PNAdPNAd
15、、VCAM-1VCAM-1参与参与T T、B B细胞归巢细胞归巢 至至PP PP 或或LPLP。l T T、B B 细胞表达细胞表达CCR9 CCR9 与与 EC EC 表面表面CCL25CCL25结合，结合，参与参与T T、B B 细胞定居于细胞定居于LPLP。l IEL IEL细胞表面细胞表面E E7 7 与与 ECEC表面表面E-cadherinE-cadherin结合结合 参与参与IELIEL定居于小肠上皮。定居于小肠上皮。l 趋化因子受体趋化因子受体244.4.黏膜局部黏膜局部DCDC独特分布独特分布In FAE:CD11b+DC In FAE:CD11b+DC、CD11b-CD8-
16、DC abundantCD11b-CD8-DC abundantlIn IFR:CD8+DC abundantIn IFR:CD8+DC abundant，CCR7 on CD8+DC CCR7 on CD8+DC binding CCL19/21 and migrating to IFRbinding CCL19/21 and migrating to IFRlIn SED and IFR:B220+DCIn SED and IFR:B220+DC（pDC)pDC)l功能：功能：-介导免疫应答介导免疫应答 -抑制免疫应答抑制免疫应答 25265.5.黏膜内肥大细胞黏膜内肥大细胞与黏膜免疫应答
17、及超敏反应有关与黏膜免疫应答及超敏反应有关粘膜肥大细胞粘膜肥大细胞 分布：人肠道粘膜和肺泡分布：人肠道粘膜和肺泡 特点：依赖于特点：依赖于T T细胞细胞（ThTh 分泌的分泌的IL-3)IL-3)结缔组织肥大细胞结缔组织肥大细胞 分布：人皮肤和肠粘膜下层的结缔组织，分布：人皮肤和肠粘膜下层的结缔组织，血管周围血管周围 特点：无特点：无T T细胞依赖性细胞依赖性276.6.黏膜局部抗体黏膜局部抗体粘膜：粘膜：IgA2IgA2为主，约占为主，约占6060 分泌型分泌型IgAIgA（SIgASIgA）：）：dIgA+J+SCdIgA+J+SC TGF-TGF-、IL5 IL5 对肠道蛋白酶有更强的抵
18、抗力对肠道蛋白酶有更强的抵抗力lIgA:IgM:IgGIgA:IgM:IgG=40:3:1=40:3:128SIgA 的合成与分泌的合成与分泌SIgA为何能抗蛋白水解酶的水解作用？为何能抗蛋白水解酶的水解作用？291 1、黏膜局部防御功能、黏膜局部防御功能免疫应答诱导部位和效应部位免疫应答诱导部位和效应部位GALTsGALTs摄取抗原的方式摄取抗原的方式效应细胞的分化效应细胞的分化2 2、对、对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生产生 免疫耐受免疫耐受3 3、栖息微生物群参与、栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定黏膜免疫系统的自身稳定 三、三、粘膜免疫系统粘膜免疫
19、系统的功能的功能301 1、黏膜局部防御功能、黏膜局部防御功能l 免疫应答诱导部位和效应部位免疫应答诱导部位和效应部位 粘膜移行系统（粘膜移行系统（Mucosal migration system,Mucosal migration system,MMS)MMS)：初始初始T T、B B细胞与细胞与APCAPC作用受抗原刺激作用受抗原刺激 后，从粘膜诱导部位经淋巴液进入血流，再返后，从粘膜诱导部位经淋巴液进入血流，再返 回定居到效应部位回定居到效应部位(黏膜固有层，黏膜上皮细黏膜固有层，黏膜上皮细 胞胞)，在此分化为效应细胞发挥粘膜局部保护，在此分化为效应细胞发挥粘膜局部保护 性功能。性功能。
20、3132lGALTsGALTs摄取抗原的方式摄取抗原的方式-M -M 细胞经转吞作用转运抗原给细胞经转吞作用转运抗原给DCDC、巨噬细胞、巨噬细胞-EC -EC 经经PRRPRR、FcRnFcRn摄取抗原，摄取抗原，提呈给提呈给IELIEL、NKNK、T T-DC -DC 突起伸入肠腔摄取抗原，突起伸入肠腔摄取抗原，移行至移行至LPLP、MLNMLN，提呈抗原给，提呈抗原给CD4+TCD4+T（分化为（分化为 Th1Th1、Th2Th2、Th17 Th17 或或Tr1Tr1、Th3Th3）3334l 效应细胞的分化活化和再循环和定居效应细胞的分化活化和再循环和定居 -初始初始T T细胞受抗原刺
21、激后分化细胞受抗原刺激后分化 效应效应T T细胞（细胞（Th1Th1、Th2Th2、Th17Th17）和调节性和调节性T T细胞细胞(Tr1(Tr1、Th3)Th3)。-CD8+DC-CD8+DC 多为多为CD8CD8+DC+DC，可交叉提呈抗原活化，可交叉提呈抗原活化 CTL CTL。-ThTh 定居在绒毛边界和隐窝，定居在绒毛边界和隐窝，CTLCTL在上皮。在上皮。-B -B细胞受抗原刺激，至肠系膜淋巴结分细胞受抗原刺激，至肠系膜淋巴结分 化成熟，再循环定居在化成熟，再循环定居在LPLP分泌抗体。分泌抗体。35Th巨噬细胞巨噬细胞dIgASIgA浆细胞浆细胞BM M细胞细胞上皮细胞上皮细胞
22、辅助辅助36372 2.对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原 产生免疫耐受产生免疫耐受l 口服耐受口服耐受（oral tolerance oral tolerance）p T T细胞无能：细胞无能：由于缺乏共刺激分子，虽有由于缺乏共刺激分子，虽有EC EC 提供第一提供第一 信号，信号，CDCD分子缺乏，分子缺乏，T T细胞凋亡细胞凋亡.p CD8(+)/CD8(-)LP DC CD8(+)/CD8(-)LP DC 上调上调FasLFasL 杀伤特异杀伤特异Te,Te,诱导耐受诱导耐受 382 2.对暴露于粘膜免疫系统的大多数抗原产生免疫耐受对暴露于粘膜免疫系统的大
23、多数抗原产生免疫耐受39l 口服耐受口服耐受（oral tolerance oral tolerance）p 调节性和抑制性调节性和抑制性T T细胞、细胞、DCDC细胞产生抑制性因子细胞产生抑制性因子 -CD25+CD4+TregCD25+CD4+Treg：TGF-TGF-、IL-10IL-10 -Tr1Tr1：IL-10IL-10；Th3Th3：TGF-TGF-；肠肠DCDC：IL-10IL-10 -CD8+CD28-T -CD8+CD28-T 细胞诱导细胞诱导APCAPC表达表达ILT3ILT3、ILT4ILT4口服耐受在疫苗研究和临床疾病治疗中的应用口服耐受在疫苗研究和临床疾病治疗中的应
24、用39l与病原体竞争空间与营养与病原体竞争空间与营养l利于全身淋巴样组织发育利于全身淋巴样组织发育lMALTs MALTs 在没有外来病原体刺激，也合成在没有外来病原体刺激，也合成SIgASIgA。l介导粘膜自稳：介导粘膜自稳：-EC-EC 表达的表达的TLRTLR参与诱导粘膜保护因子，参与诱导粘膜保护因子，TregTreg 表达表达TLRTLR，抑制免疫、保持耐受。，抑制免疫、保持耐受。-非甲基化非甲基化CpGCpG作用于作用于ECEC，维持抑制、自稳。维持抑制、自稳。-栖息微生物群转变为条件致病菌栖息微生物群转变为条件致病菌 eg;Crohneg;Crohn 病病3 3.栖息微生物群参与黏
25、膜免疫系统的自身稳定栖息微生物群参与黏膜免疫系统的自身稳定404 4.肠道病原体与局部免疫应答肠道病原体与局部免疫应答中性粒细胞、单核细胞诱导中性粒细胞、单核细胞诱导T T、B B细胞活化细胞活化肠细胞损伤炎症表达肠细胞损伤炎症表达MIC A/BMIC A/B，活化，活化T T的的杀伤作用杀伤作用HIVHIV、polio viruspolio virus、伤寒杆菌、痢疾杆菌等、伤寒杆菌、痢疾杆菌等经经M M细胞，侵入局部或进入淋巴结、血流，细胞，侵入局部或进入淋巴结、血流，至全身感染。至全身感染。414242小小 结结黏膜免疫系统的组成黏膜免疫系统的组成黏膜上皮组织的具有免疫屏障、跨细胞运送、
26、参与黏膜上皮组织的具有免疫屏障、跨细胞运送、参与炎症反应和免疫调节作用。炎症反应和免疫调节作用。黏膜相关淋巴组织黏膜相关淋巴组织:GALT,MALT,NALT:GALT,MALT,NALT。GALTGALT摄取摄取抗原的方式。抗原的方式。SIgA SIgA 主要抗体类别，如何产生。主要抗体类别，如何产生。Payers patches,ILFPayers patches,ILF，IEL,LPLIEL,LPL的特点的特点黏膜免疫系统的功能：应答部位和效应部位的抗感黏膜免疫系统的功能：应答部位和效应部位的抗感染作用，口服耐受，栖息微生物群的免疫自稳作用染作用，口服耐受，栖息微生物群的免疫自稳作用4344