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1、细胞衰老的遗传机制第1页，共16页，编辑于2022年，星期一细胞衰老的概念细胞衰老的概念是细胞是细胞内部结构内部结构的衰变而导致的细胞的衰变而导致的细胞生理功能生理功能出现衰退性出现衰退性在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，在正常情况下随着年龄的增加，机能减退，内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退或内环境稳定性降低，细胞的生理功能减退或是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。这是丧失，细胞趋向死亡，机体衰老死亡。这是一个是一个不可逆不可逆的过程。的过程。第2页，共16页，编辑于2022年，星期一细胞衰老的特征细胞器：核膜内陷，细胞器：核膜内陷，线粒体老化，粗面内线粒体老化，粗面内质网量减少，溶酶
2、体质网量减少，溶酶体活性降低活性降低细胞细胞骨架骨架的改的改变变细胞内生化细胞内生化改变改变致密体致密体的生成的生成细胞细胞 衰老衰老膜流动性减小，选膜流动性减小，选择透性降低，最后择透性降低，最后细胞膜崩解细胞膜崩解细胞水分减少，细胞水分减少，体积缩小体积缩小细胞外基质大分子细胞外基质大分子交联增加交联增加老年斑：溶酶体活性降低，对各种外来物不能及时消化分解，使之蓄积在细胞内，形成衰老色斑。第3页，共16页，编辑于2022年，星期一关于细胞衰老的假说关于细胞衰老的假说细细胞胞衰衰老老的的假假说说损伤积累学说损伤积累学说遗传学说遗传学说端粒学说端粒学说神经内分泌免疫调节学说神经内分泌免疫调节学
3、说衰老基因及衰老相关基因抗衰老基因或长寿基因代谢废物积累学说自由基学说线粒体DNA突变学说MORF4P16P53P21sirt家族家族第4页，共16页，编辑于2022年，星期一衰老相关基因-p16 19941994年美国冷泉实验室年美国冷泉实验室KambKamb等发现的新抗等发现的新抗癌基因癌基因 这是一种细胞周期中的基本基因，直接参这是一种细胞周期中的基本基因，直接参予细胞周期的调控，予细胞周期的调控，负调节负调节细胞增殖及分裂，细胞增殖及分裂，在人类在人类50%50%肿瘤细胞株纯发现有纯合子缺失，突肿瘤细胞株纯发现有纯合子缺失，突变，认为变，认为P16P16是比是比P53P53更重要的一种
4、新型抗癌基更重要的一种新型抗癌基因因.有人把它比作细胞周期中的有人把它比作细胞周期中的刹车装置，刹车装置，一旦一旦失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性肿瘤发失灵则会导致细胞恶性增殖，导致恶性肿瘤发生生.P16.P16基因已经在肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、骨基因已经在肺癌、乳腺癌、脑肿瘤、骨肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌和淋巴肿瘤、皮肤癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌和淋巴瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失以及无义，错瘤、黑色素瘤中发现纯合子缺失以及无义，错义及移码突变，表明义及移码突变，表明P16P16基因以缺失，突变方基因以缺失，突变方式广泛参予肿瘤形成式广泛参予肿瘤形成第5页，共16页，编辑于2022年，星
5、期一P16P16基因基因E1E3E2内含子内含子内含子内含子转录翻译转录翻译8.5kb8.5kb，3 3个外显子和个外显子和2 2个内含子个内含子16kDa的蛋白质P16P16蛋白蛋白：是作：是作用于细胞分裂周用于细胞分裂周期关键酶之一的期关键酶之一的CDK4CDK4抑制因子，抑制因子，它的缺失与大部它的缺失与大部分肿瘤有关。分肿瘤有关。第6页，共16页，编辑于2022年，星期一我国童坦君院士领导的研究团队发现我国童坦君院士领导的研究团队发现p16p16在人在人体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较年体细胞衰老过程中的表达持续增高，甚至较年轻细胞高轻细胞高10-2010-20倍。倍。细胞增殖力
6、增强，增细胞增殖力增强，增强强DNADNA损伤修复力与损伤修复力与减慢端粒缩短速度，减慢端粒缩短速度，衰老表征延迟出现衰老表征延迟出现抑制表达抑制表达导入导入细胞衰老加快细胞衰老加快第7页，共16页，编辑于2022年，星期一检测检测P16P16基因的临床意义基因的临床意义P16P16基因参予了基因参予了各种组织各种组织的肿瘤形成的肿瘤形成.因此检测因此检测P16P16基因的突变与缺失，是判断肿瘤的性质及基因的突变与缺失，是判断肿瘤的性质及预后的一项重要指标预后的一项重要指标.P16P16基因是一个新发现的基因，它如何参予肿基因是一个新发现的基因，它如何参予肿瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级相
7、关性瘤发生发展，以及与肿瘤的分期，分级相关性如何目前尚不清楚如何目前尚不清楚.P16.P16基因体积小，只有基因体积小，只有P53P53的的1/101/10，用于基因诊疗、更易操作，对临床肿瘤，用于基因诊疗、更易操作，对临床肿瘤治疗更具有现实意义，研究治疗更具有现实意义，研究P16P16基因正是目前及基因正是目前及今后一段时期的热今后一段时期的热第8页，共16页，编辑于2022年，星期一衰老相关基因衰老相关基因-p53p53人体抑癌基因人体抑癌基因该基因编码一种分子量为该基因编码一种分子量为53kDa53kDa的蛋白质，命名的蛋白质，命名为为P53P53。p53p53基因的失活对肿瘤形成起重要
8、作用。基因的失活对肿瘤形成起重要作用。正常正常P53P53的生物功能好似的生物功能好似“基因组卫士基因组卫士（guardian of the genomeguardian of the genome）”，在，在G1G1期检查期检查DNADNA损伤点，监视基因组的完整性。损伤点，监视基因组的完整性。p53p53蛋白具有特异的转录激活作用。在蛋白具有特异的转录激活作用。在DNADNA损伤时，损伤时，细胞的主要反应之一便是细胞的主要反应之一便是p53p53蛋白的增加。蛋白的增加。P53P53蛋白主要集中于蛋白主要集中于核仁区核仁区，能与，能与DNADNA特异结合，特异结合，其活性受磷酸化调控其活性受
9、磷酸化调控。如有如有损伤损伤，P53P53蛋白阻止蛋白阻止DNADNA复制，以提供足够复制，以提供足够的时间使损伤的时间使损伤DNADNA修复；修复；如果如果修复失败修复失败，P53P53蛋白则引发细胞凋亡蛋白则引发细胞凋亡;如果如果p53p53基因的基因的两个拷贝两个拷贝都发生了都发生了突变突变，对细胞，对细胞的增殖失去控制，导致细胞癌变。的增殖失去控制，导致细胞癌变。第9页，共16页，编辑于2022年，星期一p21 p21 是细胞周期抑制子家族重要成员之一是细胞周期抑制子家族重要成员之一,此家此家族还有族还有p27 p27 和和p57p57。研究发现细胞周期抑制子通。研究发现细胞周期抑制子
10、通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶过抑制细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs),(CDKs),诱导细胞诱导细胞生长停滞。它们通常不是单独发挥作用生长停滞。它们通常不是单独发挥作用,而是几而是几个基因共同调控信号传导个基因共同调控信号传导,构成不同的抑制细胞构成不同的抑制细胞增殖周期的信号通路。增殖周期的信号通路。p53 p53 等抑癌基因对细胞周等抑癌基因对细胞周期停滞的诱导就是通过期停滞的诱导就是通过诱导表达诱导表达p21p21 实现的。实现的。p21 p21 诱导细胞衰老还可能与活性氧簇诱导细胞衰老还可能与活性氧簇(ROS)(ROS)有有关。关。衰老相关基因衰老相关基因-p21p21第10页，共16页
11、，编辑于2022年，星期一P53P53与与P21P21之间的关系之间的关系p21p21是转录因子是转录因子p53p53的下游产物，的下游产物，p53p53是著名的肿瘤抑制是著名的肿瘤抑制因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止，避免细胞因为因子，通过诱导细胞凋亡或生长停止，避免细胞因为DNADNA的损伤而发生癌变。的损伤而发生癌变。DNADNA的损伤会诱导的损伤会诱导p53p53的表达的表达。研究发现端粒的缩短（可视做研究发现端粒的缩短（可视做DNADNA的一种损伤）也的一种损伤）也会使细胞中的会使细胞中的p53p53含量明显增加。因此推测含量明显增加。因此推测p53p53通过通过识别失去功能的端粒，
12、继而诱导识别失去功能的端粒，继而诱导p21p21的表达，抑制的表达，抑制CDKCDK（细胞周期重要调控（细胞周期重要调控因子因子cyclincyclin依赖性的激酶）依赖性的激酶）的活化，使得的活化，使得RbRb不能被磷酸化，不能被磷酸化，E2FE2F处于持续失活状态，处于持续失活状态，最终引发细胞衰老。实验证明在培养的人成纤维细胞接最终引发细胞衰老。实验证明在培养的人成纤维细胞接近衰老时，确实表现出近衰老时，确实表现出p53p53的活化。的活化。第11页，共16页，编辑于2022年，星期一衰老相关基因衰老相关基因-MORF4MORF4MORF4(mortality factor 4)MORF
13、4(mortality factor 4)位于染色体位于染色体4q33-34.1,4q33-34.1,属于人体基因组中属于人体基因组中6 6 个个MORF MORF 相关基相关基因因(MRG)(MRG)家族。家族。MORF4 MORF4 可能通过可能通过负性负性途径抑制途径抑制了了MRG15 MRG15 的作用的作用,使细胞增殖减少而开始衰老。使细胞增殖减少而开始衰老。第12页，共16页，编辑于2022年，星期一衰老相关基因衰老相关基因-SirtSirt基因家族基因家族Sirt1 Sirt1 通过抑制通过抑制PPAR-PPAR-，以及参与，以及参与P53 P53 和和FOXO3FOXO3信号通
14、路可影响哺乳动物细胞的寿命。信号通路可影响哺乳动物细胞的寿命。哺乳动物有哺乳动物有7 7 个个Sirt Sirt 基因，目前对基因，目前对Sirt1 Sirt1 研研究得较多，究得较多，Sirt2 Sirt2 与细胞分裂有关，与细胞分裂有关，Sirt3 Sirt3 是是线粒体蛋白，其他几个线粒体蛋白，其他几个Sirt Sirt 基因的功能目前还基因的功能目前还不了解。不了解。第13页，共16页，编辑于2022年，星期一综上所述综上所述,现有的对衰老相关基因的研究在细胞水平基现有的对衰老相关基因的研究在细胞水平基因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一定成果。因的鉴定及其表达产物的功能方面已取得一
15、定成果。通过对主导细胞衰老基因的调控通过对主导细胞衰老基因的调控,为延缓衰老、延长为延缓衰老、延长人类寿命的实践开拓了广阔前景。人类寿命的实践开拓了广阔前景。研究细胞衰老有助于肿瘤治疗的研究。研究细胞衰老有助于肿瘤治疗的研究。第14页，共16页，编辑于2022年，星期一随着研究的深入，细胞衰老的有关基因指标及随着研究的深入，细胞衰老的有关基因指标及生物标记物将来可应用到临床作为肿瘤的诊断生物标记物将来可应用到临床作为肿瘤的诊断及治疗标志物，为肿瘤防治、诊断、预后和疗及治疗标志物，为肿瘤防治、诊断、预后和疗效预测等提供新的思路和方法。所以，研究细效预测等提供新的思路和方法。所以，研究细胞衰老相关基因的作用机制，具有很好的发展胞衰老相关基因的作用机制，具有很好的发展潜力潜力第15页，共16页，编辑于2022年，星期一第16页，共16页，编辑于2022年，星期一