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1、肾脏损伤细胞学分子机制和生化肾脏损伤细胞学分子机制和生化肾脏损伤细胞学分子机制和生化肾脏损伤细胞学分子机制和生化机制机制机制机制第1页，共21页，编辑于2022年，星期二毒物损害的常见靶器官v肝脏v肾脏v神经系统v骨骼v肌肉v皮肤第2页，共21页，编辑于2022年，星期二肾脏主要功能v排泄v调节水、电解质、酸碱平衡v分泌物质第3页，共21页，编辑于2022年，星期二v肾单位CORTEXMEDULLACollectingDuctLoop of HenleGlomerulusProximal TubuleDistal TubuleVeinioleArteriole第4页，共21页，编辑于2022年
2、，星期二肾单位的功能1.肾小球过滤 肾小球的毛细血管壁不同于一般细胞膜，具有78nm大小的微孔。血液成分中分子量在50000以下的物质都可以过滤。大分子物质如血浆白蛋白（分子量约56,000）基本上不能通过。从分子量上推论一般外源化学物是可以过滤的，但与血浆蛋白结合以及生理体液酸碱度时的荷电状态可影响滤过率。由于与血浆蛋白结合后很难过滤，所以外源化学物的血浆蛋白结合率变动会引起肾脏排泄的变动。带负电荷的外源化学物不易滤过，而带正电荷的物质容易过滤到原尿中。第5页，共21页，编辑于2022年，星期二肾单位的功能第6页，共21页，编辑于2022年，星期二肾单位的功能3.肾小管再吸收v经肾小球过滤后
3、的滤液中含有许多机体必需物质，肾小管重新吸收这些物质送回到血液中。例如，葡萄糖几乎完全再吸收，钠离子等也大部分再吸收。而原尿中外源化学物的浓度增加，脂溶性的外源化学物也会以被动扩散等方式再吸收。这种再吸收的机制和胃肠道的吸收机制相似，受外源化学物pH值的影响。一般，外源化学物在生物转化后成为极性更大的高水溶性代谢产物，再吸收比较困难。v影响外源化学物的肾脏排泄因素除了外源化学物及代谢产物的脂溶性、解离常数外，还包括肾脏的血流量、血浆蛋白结合程度、尿量和尿的pH值等。第7页，共21页，编辑于2022年，星期二 毒物对肾脏的损害表现v急性肾功能衰竭v慢性肾炎v肾病综合症第8页，共21页，编辑于20
4、22年，星期二肾脏毒作用机制v细胞死亡v活性中间代谢产物v细胞容积和离子内状态v细胞骨架和细胞极性v细胞钙的内稳态v形成免疫复合物v肾小管腔被阻塞v金属蛋白沉积物第9页，共21页，编辑于2022年，星期二细胞死亡v胀亡-损伤大，高剂量（如汞与疏基酶的结合导致细胞肿胀坏死）v凋亡-损伤相对小，低剂量v注：凋亡为ATP依赖过程第10页，共21页，编辑于2022年，星期二汞毒性v汞离子与肾小管上皮细胞内线粒体膜上的含巯基酶结合，使其丧失活性，导致细胞代谢障碍而出现上皮细胞混浊肿胀和坏死等；第11页，共21页，编辑于2022年，星期二活性中间代谢产物v毒物+某个或某类大分子亲和 改变大分子的活性造成损
5、伤 活性中间代谢产物第12页，共21页，编辑于2022年，星期二活性中间代谢产物 亲电子物质（烷化剂）+细胞成分结合 影响细胞分子活性 产生毒性第13页，共21页，编辑于2022年，星期二细胞容积和离子内状态 毒物 肾小管上皮细胞体积 影响重吸收功能 离子动态平衡 毒物影响Na+、K+-ATP酶活性，K+外流，Na+和Cl-内流细胞肿胀、细胞膜破裂导致细胞胀亡第14页，共21页，编辑于2022年，星期二细胞骨架和细胞极性v刷状缘缺失v浆膜水泡化v改变膜的极性第15页，共21页，编辑于2022年，星期二细胞钙的内稳态Ca2+在细胞信号转到中具有第二信使的功能细胞质内的Ca2+持续增多或异常 细胞
6、骨架结构功能异常第16页，共21页，编辑于2022年，星期二形成免疫复合物v某些毒物抗原或毒物半抗原，再次进入机体，与机体已产生的抗体结合形成中等大小抗原-抗体复合物，既不能被吞噬细胞吞噬分解，也不能通过肾小球滤过排出，作用于肾小球的基底膜引起病变。第17页，共21页，编辑于2022年，星期二肾小管腔被阻塞v当长期应用某些乙酰化率高的磺胺类药物时，药物可在肾小管内析出结晶而阻塞肾小管腔。第18页，共21页，编辑于2022年，星期二金属蛋白沉积物v肾脏中含有较高浓度的金属硫蛋白。镉等重金属与金属硫蛋白结合，在肝脏或肾脏中的含量较高，体内的生物半减期可达十几年以上。第19页，共21页，编辑于2022年，星期二铅在肾脏的核包涵体（有金属硫蛋白小鼠）铅在肾脏的核包涵体（有金属硫蛋白小鼠）第20页，共21页，编辑于2022年，星期二第21页，共21页，编辑于2022年，星期二