《元素杂质控制策略-Q3D解读ppt课件.pptx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《元素杂质控制策略-Q3D解读ppt课件.pptx（108页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确元素杂质的控制策略-ICH Q3D解读Element Impurity Control Strategy-ICH Q3D InterpretationElement Impurity Control Strategy-ICH Q3D Interpretation 国际事务部国际事务部 QA QA 韩斌韩斌在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确2023/1/132一、一、Q3D概述概述三、欧美实施策略三、欧美实施策略二、
2、二、Q3D详解详解主要内容在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确一、Q3D概述2023/1/1335.ICH Q3D针对贯彻实施采取的培训2.Q3D的工作进程4.Q3D的主要内容3.已采纳的监管机构1.为什么要制定Q3D在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确1.为什么要制定Q3D？2023/1/134 重金属检测现行方法的局限重金属检测现行方法的局限 Q3DQ3D是对元素杂质控制现是对元素杂质控制现代化的协调代化的协调在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着
3、问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确重金属检测现行方法的局限2023/1/135 历史悠久：历史悠久：USP（1905年）就已采用，有一百多年的历史；方法方法原理原理：10种元素（Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb和Sn）与硫代乙酰胺反应生成硫化物沉淀。产生的有色沉淀物与标准Pb进行颜色对比，以确定是否超出限度；操作方法：操作方法：USP由三个方法组成；普遍采用：普遍采用：世界几乎所有国家都在使用。定量不准：定量不准：采用比色法，依靠视觉，而非毒理，不能准确定量；专属不强：专属不强：只能给出10种元素总和，不能测其它元素（如铬，铂系），而且每
4、个元素灵敏度在规定的灵敏度下响应不同，高温（600C）还会造成某些元素挥发，如汞。重现困难：重现困难：检测的溶液/标准随着时间变化，回收率问题。健康伤害：健康伤害：硫代乙酰胺在欧美不允许使用，产生H2S，剧毒。方法方法背景背景方法方法局限局限在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确Q3D是元素杂质控制现代化的协调2023/1/136USPUSP讨论多年的重金讨论多年的重金属通则现代化属通则现代化EMAEMA的基于安全和风的基于安全和风险的方法来控制药品险的方法来控制药品中的残留催化剂中的残留催化剂建建立立在在以以上上这这些些
5、努力的基础上努力的基础上基基于于安安全全、风风险险、科学的方法科学的方法开开发发一一个个全全球球协协调的指南调的指南EMEA/CHMP/SWP/4446/2000EMEA/CHMP/SWP/4446/2000GUIDELINEONTHESPECIFICATIONLIMITSGUIDELINEONTHESPECIFICATIONLIMITSFORRESIDUESOFMETALCATALYSTSORMETALREAGENTSFORRESIDUESOFMETALCATALYSTSORMETALREAGENTS（20082008）USPELEMENTALUSPELEMENTALIMPURITIESLI
6、MITSIMPURITIESLIMITSICH Q3DICH Q3D在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确2.Q3D的工作进程2023/1/137 Q3DQ3D指南已于指南已于20142014年年1212月进入月进入ICHICH第第4 4步流程，现在处于第步流程，现在处于第5 5步贯彻实施阶段。步贯彻实施阶段。Q3DQ3D提供了在提供了在制剂和成分中定性和定量地限制金属杂质的全球策略制剂和成分中定性和定量地限制金属杂质的全球策略。是对现有的。是对现有的Q3AQ3A指南指南将杂质分类为将杂质分类为有机（有机（Q3AQ3A、Q3
7、BQ3B、M7M7）、无机（）、无机（Q3DQ3D）和残留溶剂（）和残留溶剂（Q3CQ3C）的补充。）的补充。ICHICHQ3DQ3D元素杂质是控制新制剂（药用产品）中元素杂质的质量指南，并为口服、注射和元素杂质是控制新制剂（药用产品）中元素杂质的质量指南，并为口服、注射和吸入给药的制剂制定了吸入给药的制剂制定了2424种元素杂质（种元素杂质（EIEI）的允许日暴露量（）的允许日暴露量（PDEsPDEs）。此外，）。此外，Q3DQ3D还提还提供了如何为通过其他给药途径的制剂制定元素的可接受水平提供指导。供了如何为通过其他给药途径的制剂制定元素的可接受水平提供指导。Q3DQ3D在持续在持续维护过
8、程中，维护维护过程中，维护程序适用于程序适用于Q3DQ3D元素杂质指南的修订。这些变化包括：对于元素杂质指南的修订。这些变化包括：对于新的元素杂质（新的元素杂质（EIEI）/给药途径纳入到允许日暴露量（给药途径纳入到允许日暴露量（PDEPDE），并在有元素），并在有元素新的毒新的毒理数据理数据时，修订时，修订Q3DQ3D中已有的元素的中已有的元素的PDEPDE。Q3DQ3D（R1R1）修订的皮肤和透皮给药途径的）修订的皮肤和透皮给药途径的PDEsPDEs（step1step1）：用）：用在皮肤及其附属物（如头在皮肤及其附属物（如头发，指甲）上的产品是尚未建立元素发，指甲）上的产品是尚未建立元素
9、PDEPDE的最大领域。的最大领域。20162016年年9 9月，月，ICHICH管理委员会批准管理委员会批准修订修订ICHQ3DICHQ3D概念文件，必要的情况下，将皮肤和透皮给药途径的概念文件，必要的情况下，将皮肤和透皮给药途径的PDEPDE纳入继续协调的纳入继续协调的进程。这导致建立专家工作组（进程。这导致建立专家工作组（EWGEWG），为皮肤和经皮给药途径开发），为皮肤和经皮给药途径开发Q3DQ3D指南中包含的指南中包含的所有所有2424个元素的个元素的PDEPDE。已上市制剂在已上市制剂在Q3DQ3D公布（公布（20142014年年1212月月1616日）的日）的3636月后执行月后
10、执行在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确3.已采纳的监管机构2023/1/138EC,Europe-AdoptedbyCHMP,December2014,issuedasEC,Europe-AdoptedbyCHMP,December2014,issuedasEMA/CHMP/ICH/353369/2013EMA/CHMP/ICH/353369/2013MHLW/PMDA,Japan-Adopted30September2015,PFSB/ELDMHLW/PMDA,Japan-Adopted30September2015,
11、PFSB/ELDNotificationNo.0930-4NotificationNo.0930-4PublishedintheFederalRegister,9October2015,Vol.80,No175,p.PublishedintheFederalRegister,9October2015,Vol.80,No175,p.54566-754566-7Implemented29January2016File#:16-100030-245Implemented29January2016File#:16-100030-245RefertothepressreleaseonSwissmedic
12、,SwitzerlandswebsiteRefertothepressreleaseonSwissmedic,Switzerlandswebsite在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确2023/1/1394.Q3D的主要内容 1.Introduction1.Introduction简介简介 2.Scope2.Scope范围范围 3.Safety3.SafetyAssessmentofPotentialElementalImpuritiesAssessmentofPotentialElementalImpurities潜在元
13、素杂质的安全潜在元素杂质的安全评估评估3.1PrinciplesoftheSafetyAssessment3.1PrinciplesoftheSafetyAssessment安全评估的原则安全评估的原则3.23.2OtherRoutesofAdministrationOtherRoutesofAdministration其它给药途径其它给药途径 3.33.3JustificationJustificationforforElementalElementalImpurityImpurityLevelsLevelsHigherHigherthanthanananEstablishedEstabli
14、shedPDEPDE元元素素杂杂质质水水平平高高 于已建立的于已建立的PDEPDE的论证的论证 3.43.4ParenteralProductsParenteralProducts 大容量注射剂大容量注射剂 4.Element4.ElementClassificationClassification元素分类元素分类 5.Risk5.RiskAssessmentandControlofElementalImpuritiesAssessmentandControlofElementalImpurities元素杂质风险评估和控制元素杂质风险评估和控制 6.Control6.ControlofElem
15、entalImpuritiesofElementalImpurities元素杂质的控制元素杂质的控制 7.Converting7.ConvertingbetweenPDEsandConcentrationLimitsbetweenPDEsandConcentrationLimitsPDEPDE和浓度限度之间的转换和浓度限度之间的转换 8.Speciation8.SpeciationandotherConsiderationsandotherConsiderations形态和其它考虑形态和其它考虑9.9.AnalyticalAnalyticalProceduresProcedures分析分析方法
16、方法 10.Lifecycle10.LifecycleManagementManagement生命周期管理生命周期管理 Appendix Appendix 1:1:Method Method for Establishing Exposure Limitsfor Establishing Exposure Limits建立暴露限度的建立暴露限度的方法方法 Appendix Appendix 2:Established PDEs for Elemental 2:Established PDEs for Elemental ImpuritiesImpurities已建立的元素杂质已建立的元素杂质P
17、DEPDE Appendix Appendix 3:Individual Safety 3:Individual Safety AssessmentsAssessments单个元素安全评估单个元素安全评估 Appendix Appendix 4:Illustrative 4:Illustrative ExampleExample举例说明举例说明在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确5.ICH Q3D针对实施采取的培训 2023/1/1310 ModuleModule00OverviewOverview概述概述 ModuleM
18、odule1-DevelopingAcceptableLevelsforOtherRoutesof1-DevelopingAcceptableLevelsforOtherRoutesofAdministrationAdministration其他给药途其他给药途径可接受水平的建立径可接受水平的建立 ModuleModule2-JustificationforExceedinga2-JustificationforExceedingaPDEPDE超出超出PDEPDE的理由的理由 Module3-DevelopingAcceptableLevelsforEInotinQ3DModule3-Deve
19、lopingAcceptableLevelsforEInotinQ3D不在不在Q3DQ3D中的中的元素杂质可接受元素杂质可接受水平的建立水平的建立 ModuleModule4-ConsiderationsforLargeVolume4-ConsiderationsforLargeVolumeParenteralsParenterals大容量注射剂的考虑大容量注射剂的考虑 ModuleModule5-Risk5-RiskAssessmentAssessment风险评估风险评估 ModuleModule6-ControlsonElemental6-ControlsonElementalImpuri
20、tiesImpurities元素杂质的控制元素杂质的控制 ModuleModule7-Calculations7-CalculationsOptionsOptions计算方法计算方法 ModuleModule8-1a-CaseStudy1for8-1a-CaseStudy1forPQS_14Jul2016PQS_14Jul2016研究案例研究案例1-1-片剂风险评估片剂风险评估 ModuleModule8-1b-CaseStudy1for8-1b-CaseStudy1forDossier_14Jul2016Dossier_14Jul2016研究案例研究案例1-1-申报片剂风险评估总结申报片剂风
21、险评估总结 ModuleModule8-2-CaseStudy2for8-2-CaseStudy2forPQS_August2016PQS_August2016研究研究案例案例2-2-注射剂注射剂风险评估报告风险评估报告 ModuleModule8-3-CaseStudy3for8-3-CaseStudy3forPQS_14Jul2016PQS_14Jul2016研究研究案例案例3-3-重组蛋白注射剂风险评估重组蛋白注射剂风险评估 ModuleModule9-ConsolidatedFAQs9-ConsolidatedFAQsfinal_14Jul2016final_14Jul2016常见问题
22、常见问题 因因Q3DQ3D指南实施指南实施方法的方法的复杂性，复杂性，20142014年年1010月，月，ICHICH指导委员会专门批准指导委员会专门批准成立了成立了Q3DQ3D实施工作组（实施工作组（IWGIWG），制定制定综合培训计划综合培训计划和支持和支持性性文件，文件，以确保行业和监以确保行业和监管机构的适当解释和有效利用，以便在全球范围内协调一致地顺利实施管机构的适当解释和有效利用，以便在全球范围内协调一致地顺利实施Q3DQ3D。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确2023/1/13111.1.Q3DQ3D适用的
23、适用的范围范围，中草药和生物技术产品是否需要考虑，中草药和生物技术产品是否需要考虑？2.2.Q3DQ3D重点关注重点关注哪些哪些元素元素杂质？杂质？元素杂质如何元素杂质如何分类分类？3.3.如何推导元素如何推导元素杂质的杂质的PDEPDE（每日最大暴露量）？（每日最大暴露量）？4.4.Q3DQ3D只只给出给出三三种种给药途径给药途径的的PDEPDE，其他给药途径如何制定接受限度？其他给药途径如何制定接受限度？5.5.是否有必要是否有必要收紧收紧Q3DQ3D中的中的PDEPDE？6.6.如果如果制剂中元素杂质水平高于已制定的制剂中元素杂质水平高于已制定的PDEPDE怎么办怎么办？7.7.不在不在
24、Q3DQ3D范围内的元素杂质如何推导范围内的元素杂质如何推导PDEPDE？8.8.大容量大容量注射剂注射剂如何考虑？如何考虑？9.9.PDEPDE如何转化为制剂如何转化为制剂或组分或组分中的限度中的限度？10.10.元素元素杂质杂质评估用的评估用的分析方法分析方法需要验证吗？需要验证吗？11.11.在产品在产品生命周期生命周期管理中管理中如何制定元素如何制定元素杂质的控制策略？杂质的控制策略？12.12.如何做产品如何做产品元素杂质风险评估元素杂质风险评估？通过以下问题详细了解通过以下问题详细了解通过以下问题详细了解通过以下问题详细了解Q3DQ3D的内容，并理解的内容，并理解的内容，并理解的内
25、容，并理解Q3DQ3D的实质的实质的实质的实质二、Q3D详解 ControlControl TestTest在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确1.Q3D适用的范围，中草药和生物技术产品是否需要考虑元素杂质？2023/1/1312Q3DQ3D适用的适用的范围范围生物技术产生物技术产品的考虑品的考虑中草药的考中草药的考虑虑在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确Q3D适用的范围2023/1/1313新研发的制剂新研发的制剂和已有原料药的新制剂已有原料药的新制
26、剂。包含蛋白和多肽（重组或非重组细胞培养表达 系统）及其衍生物的制剂和这些制剂中的组份（如：共轭物）。含有合成多肽、多聚核苷酸以及低聚糖的制剂。草药产品放射性药物疫苗细胞代谢物DNA产品过敏性提取物细胞全血细胞类血液组份或包括血浆和血浆衍生物的血液衍生物非用于体循环的透析液有意添加含有治疗作用的元素的制剂先进治疗医药产品（advancedtherapymedicinalproducts，ATMPs）：基因治疗、细胞治疗和组织工程的产品。不适用于临床研发阶段的制剂不适用于临床研发阶段的制剂 已上市制剂在已上市制剂在Q3DQ3D公布（公布（20142014年年1212月月1616日）的日）的363
27、6月后执行月后执行只针对只针对制剂制剂在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确生物技术产品的考虑2023/1/1314生物技术衍生产品的原料药：生物技术衍生产品的原料药：生物技术衍生产品的原料药：生物技术衍生产品的原料药：引起安全关注的元素杂质水平的风险较低，是因为：引起安全关注的元素杂质水平的风险较低，是因为：a a)生产过程中一般不使用催化剂或试剂；生产过程中一般不使用催化剂或试剂；b b)在细胞培养阶段元素是以痕量水平加入到介质中的，在进一步加工中也没有累积且在细胞培养阶段元素是以痕量水平加入到介质中的，在进一步加工中也
28、没有累积且有明显的稀释和去除；有明显的稀释和去除；c c)生产过程中的大部分纯化步骤如提取，层析和渗析或超滤生产过程中的大部分纯化步骤如提取，层析和渗析或超滤-透滤（透滤（UF/DFUF/DF）可以清除）可以清除在细胞培养阶段引入的元素杂质，或隔绝与生产设备的接触以至其在可忽略的水平。在细胞培养阶段引入的元素杂质，或隔绝与生产设备的接触以至其在可忽略的水平。但是，当生物技术衍生产品包含合成结构（例如抗体药物复合体），应适当对小分子组但是，当生物技术衍生产品包含合成结构（例如抗体药物复合体），应适当对小分子组分进行元素杂质评估。分进行元素杂质评估。生物技术衍生产品制剂：生物技术衍生产品制剂：生物
29、技术衍生产品制剂：生物技术衍生产品制剂：应和其它制剂一样要考虑潜在的元素杂质来源，包括辅料、水、生产设备和其他环境的应和其它制剂一样要考虑潜在的元素杂质来源，包括辅料、水、生产设备和其他环境的来源。来源。生物技术生物技术药物是指采用药物是指采用DNADNA重组技术或其他创新生物技术生产的重组技术或其他创新生物技术生产的治疗药物。如治疗药物。如:细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置
30、具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确中草药的考虑 2023/1/1315 各各成员组织的法规是优先于成员组织的法规是优先于Q3DQ3D的的。中草药中草药虽然不适用虽然不适用Q3DQ3D，但不是说不需要考虑元素杂质。优，但不是说不需要考虑元素杂质。优先考虑各先考虑各ICHICH成员组织的法规要求成员组织的法规要求。Q3DQ3D是否适用中草药以后将由各成员监管机构予以解释。是否适用中草药以后将由各成员监管机构予以解释。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确2.Q3D重点关注哪些元素杂质？如何分类？2023/1/1316
31、元素杂质的分类元素杂质的分类元素形元素形态的考的考虑风险评估应考虑的元素风险评估应考虑的元素分类基于：毒性；引入制剂的可能性大小分类基于：毒性；引入制剂的可能性大小 在药品生产中使用概率在药品生产中使用概率 用于药品生产物料中的共生用于药品生产物料中的共生 自然界丰度和自然界丰度和环境环境分布分布自然自然自然自然丰度丰度丰度丰度 百万分之一百万分之一百万分之一百万分之一SiSiQ3DQ3D提供了在风险评估中应包含的元素杂质的提供了在风险评估中应包含的元素杂质的建议建议。在在对对制剂中元素杂质制剂中元素杂质进行风险评估时，应根据给药途径进行风险评估时，应根据给药途径考虑考虑所有来源。所有来源。在
32、整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确元素杂质如何分类2023/1/1317分类分类元素（元素（24个）个）备注备注1砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)、铅(Pb)在所有给药途径中均有明显毒性，常被限制使用或不使用，在风险评估中应该考虑其来源，只有大于控制阈值时才需要检测。2A钴(Co)镍(Ni)和钒(V)在制剂中引入概率较高，因此需要对所有给药途径进行风险评估2BAg(银)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、钯(Pd)、铂(Pt)、铑(Rh)，钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl)相对的低丰度和与其它物料共生的低潜力，使其在制
33、剂中引入的可能性降低。因此，除非在生产原料药，辅料或制剂其他组分时有意添加，否则可能将其排除在风险评估之外。3钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)通过口服给药途径的毒性相对较低，除非有意添加，否则在风险评估中不需要考虑。但吸入和注射途径需要考虑风险评估。其他特殊给药途径除非PDE高于500g/天，应在风险评估中考虑。其他铝(Al)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)，镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)，钨(W)、锌(Zn)固有低毒性和/或区域法规要求不同而未建立PDE的元素杂质，不需要包括在风险评估中。如果这些元素杂质存在或包含在制剂中对特
34、殊病人或药品质量产生影响，它们需要符合其他指南或当地法规和措施来解决。例如，Al对肾功能损坏，在注射剂中区域法规优于ICH；Mn和Zn对肝功能受损患者；在治疗性蛋白质中存在的钨（W）杂质等。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确关于元素的形态2023/1/1318 元素元素形态定义为化学物质中的元素分布，包括同位素组成，电子、氧化态和复合物形态定义为化学物质中的元素分布，包括同位素组成，电子、氧化态和复合物或分或分子结构子结构。当同一元素的不同种类的毒性已知时，已经使用在制剂中预料的种类的毒理信。当同一元素的不同种类的毒性已
35、知时，已经使用在制剂中预料的种类的毒理信息建立了息建立了PDEPDE。风险风险评估评估中在进行元素中在进行元素杂质测量时，申请人不需要提供元素形态信息，杂质测量时，申请人不需要提供元素形态信息，而采用总的元素而采用总的元素杂质水平来杂质水平来评估对评估对PDEPDE的符合的符合性；性；然而，当所鉴定的种类分别然而，当所鉴定的种类分别比比Q3DQ3D（附录（附录3 3）中）中用到用到的种类毒性增加或减少时，这些信息可用于的种类毒性增加或减少时，这些信息可用于证明制剂证明制剂中元素中元素杂质为什么较低杂质为什么较低或较高的水或较高的水平平。例如，例如，Q3DQ3D在制定在制定CrCr的的PDEPD
36、E时，使用了时，使用了CrCr（IIIIII）而不是）而不是CrCr（VIVI），），这是这是因为因为CrCr（VIVI）是活性的）是活性的，专家组认为，专家组认为这种这种形式不可能形式不可能出现在药物中。如各论所述，如果出现在药物中。如各论所述，如果这种形式被用作催化剂，那么评估应该纳入这种形式。这种形式被用作催化剂，那么评估应该纳入这种形式。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确风险评估应考虑的元素 2023/1/1319元素元素级别级别是否有意是否有意添加（所有途径）添加（所有途径）不是有意添加不是有意添加OralOr
37、alParenteralParenteralInhalationInhalationCd镉镉1 1YesYesYesYesYesYesYesYesPb铅铅1 1YesYesYesYesYesYesYesYesAs砷砷1 1YesYesYesYesYesYesYesYesHg汞汞1 1YesYesYesYesYesYesYesYesCo钴钴2A2AYesYesYesYesYesYesYesYesV钒钒2A2AYesYesYesYesYesYesYesYesNi镍镍2A2AYesYesYesYesYesYesYesYesTl铊铊2B2BYesYesnonononononoAu金金2B2BYesYe
38、snonononononoPd钯钯2B2BYesYesnonononononoIr铱铱2B2BYesYesnonononononoOs锇锇2B2BYesYesnonononononoRh铑铑2B2BYesYesnonononononoRu钌钌2B2BYesYesnonononononoSe硒硒2B2BYesYesnonononononoAg银银2B2BYesYesnonononononoPt铂铂2B2BYesYesnonononononoLi锂锂3 3YesYesnonoYesYesYesYesSb锑锑3 3YesYesnonoYesYesYesYesBa钡钡3 3YesYesnononono
39、YesYesMo钼钼3 3YesYesnonononoYesYesCu铜铜3 3YesYesnonoYesYesYesYesSn锡锡3 3YesYesnonononoYesYesCr铬铬3 3YesYesnonononoYesYes在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确3.如何推导元素杂质的PDE2023/1/1320 PDEPDE推导的原则推导的原则推导的原则推导的原则 PDEPDE推导的公式推导的公式推导的公式推导的公式 PDEPDE推导的实例推导的实例推导的实例推导的实例在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习
40、，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确PDE推导的原则2023/1/1321 Q3DQ3D遵循遵循ICHQ3CICHQ3C：残留溶剂：残留溶剂所使用的原则。所使用的原则。只建立了口服、注射和吸入用药的只建立了口服、注射和吸入用药的PDEPDE。权威的数据（科学杂志、政府调查报告和研究、国际监管标准（适用于制剂）和指南、权威的数据（科学杂志、政府调查报告和研究、国际监管标准（适用于制剂）和指南、监管当局研究和评估报告等已公开的数据）。监管当局研究和评估报告等已公开的数据）。PDEPDE数值按照四舍五入修约，小于数值按照四舍五入修约，小于1010的的PDEPDE有有1 1个有
41、效数字，并修约到数量级最接近的单个有效数字，并修约到数量级最接近的单位。大于位。大于1010的的PDEPDE适当地修约为适当地修约为1 1或或2 2个有效数字。个有效数字。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确PDE推导的原则2023/1/1322 建立PDE的安全性评估所考虑的因素按大致相关顺序列出如下：存在于制剂中元素可能的氧化状态，如砷和汞不同氧化态毒性不同；存在于制剂中元素可能的氧化状态，如砷和汞不同氧化态毒性不同；在提供应用信息时的人类暴露和安全性数据，应该是最新的信息；在提供应用信息时的人类暴露和安全性数据，应该
42、是最新的信息；最相关的动物研究；最相关的动物研究；给药途径；给药途径；相关终点相关终点(如如:国际癌症研究机构国际癌症研究机构(IARC)分类分类,动物致癌性、生殖毒理学、目标器官毒性等动物致癌性、生殖毒理学、目标器官毒性等)。对于锇、铑、钌和铱元素，不管是何种给药途径，均没有足够的数据来设定PDE，这些元素的PDE是根据其相似的元素铂来建立的。在适当的情况下，在一些元素杂质安全评估和建立PDE时考虑了存在于食物、水、空气和职业暴露的标准。建立PDE通常使用持续时间最长的动物研究。当短期动物研究被认为是最相关的时候，应在个别安全评估中提供理由。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，
43、而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确PDE推导的原则2023/1/1323 吸入研究使用可溶性盐（适用时）优于使用颗粒进行吸入安全性评估和吸入吸入研究使用可溶性盐（适用时）优于使用颗粒进行吸入安全性评估和吸入PDEPDE的推导的推导的研究。的研究。根据现有数据，吸入性根据现有数据，吸入性PDEPDE基于局部（呼吸系统）或全身毒性。对于为吸入建立的基于局部（呼吸系统）或全身毒性。对于为吸入建立的PDEPDE（也适用于口服或肠胃外途径），剂量被标准化为（也适用于口服或肠胃外途径），剂量被标准化为2424小时，小时，7 7天暴露。天暴露。建立在对注射和吸入给药途径的安全性评估时
44、没有数据或数据不充分，则采用基于口服建立在对注射和吸入给药途径的安全性评估时没有数据或数据不充分，则采用基于口服生物利用度的修饰因子从口服生物利用度的修饰因子从口服PDEPDE推导出推导出PDEPDE：口服生物利用度口服生物利用度1%，除以修饰因子，除以修饰因子100；口服生物利用度口服生物利用度1%，但是，但是50%，除以修饰因子，除以修饰因子10；口服生物利用度口服生物利用度50%，90%，除以修饰因子，除以修饰因子2；口服生物利用度口服生物利用度90%，除以修饰因子，除以修饰因子1。如果口服生物利用度数据或职业吸入暴露限度不可用，则使用基于口服如果口服生物利用度数据或职业吸入暴露限度不可
45、用，则使用基于口服PDEPDE除以修饰因除以修饰因子子100100来计算来计算PDEPDE。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确PDE推导的公式2023/1/1324PDE(PermittedDailyExposure):PDE(PermittedDailyExposure):指每日摄入药物中元素杂质的可接受最大摄入量。指每日摄入药物中元素杂质的可接受最大摄入量。NOEL(No-Observed-EffectLevel):NOEL(No-Observed-EffectLevel):不能观察到反应的量不能观察到反应的量,就是
46、某种元素被人体或动物接触后，就是某种元素被人体或动物接触后，任何反应频率或严重性在生物学上无明显增加的最高剂量。任何反应频率或严重性在生物学上无明显增加的最高剂量。LOEL(lowestobservedeffectlevel):LOEL(lowestobservedeffectlevel):能观察到反应的最低量，是在研究人体或动物接触某种元能观察到反应的最低量，是在研究人体或动物接触某种元素时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。素时产生任何反应的频率或严重性在生物学上显著增加的最低剂量。WeightAdjustment(WeightAdjustment(体重调整体重调整):
47、):体重调节假定不论性别的任意的成年人体重为体重调节假定不论性别的任意的成年人体重为50kg50kg。相对于常。相对于常用于这类计算的标准体重为用于这类计算的标准体重为60kg60kg或或70kg70kg的人，这一相对低的重量提供了一个附加的安全因的人，这一相对低的重量提供了一个附加的安全因素。已经意识到一些病人的体重少于素。已经意识到一些病人的体重少于50kg50kg。对这些病人，应考虑用以建立的用于确认。对这些病人，应考虑用以建立的用于确认PDEPDE安安全系数进行调节。全系数进行调节。F1F5(ModifyingFactor,F1F5(ModifyingFactor,修正系数修正系数):
48、):是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安是由毒理学家评定的、由生物测定的结果转换成与人体安全性相关的系数。全性相关的系数。在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确PDE推导的公式-修正系数F1和F22023/1/1325F1:F1:考虑动物种类之间差异的系数。考虑动物种类之间差异的系数。考虑动物种类之间差异的系数。考虑动物种类之间差异的系数。F1=5 从大鼠从大鼠(Rats)(Rats)剂量推断人用剂量的系数。剂量推断人用剂量的系数。F1=12 从小鼠从小鼠(Mice)(Mice)剂量推断人用剂量的系数。剂量推断
49、人用剂量的系数。F1=2 从狗从狗(dogs)(dogs)剂量推断人用剂量的系数。剂量推断人用剂量的系数。F1=2.5 从兔从兔(rabbits)rabbits)剂量推断人用剂量的系数。剂量推断人用剂量的系数。F1=3 从猴子从猴子(monkeys)monkeys)剂量推断人用剂量的系数。剂量推断人用剂量的系数。F1=10 从其他动物剂量推断人用剂量的系数。从其他动物剂量推断人用剂量的系数。F2:F2:说明个体之间的变异。说明个体之间的变异。说明个体之间的变异。说明个体之间的变异。对于元素杂质对于元素杂质F2=10F2=10在整堂课的教学中，刘教师总是让学生带着问题来学习，而问题的设置具有一定
50、的梯度，由浅入深，所提出的问题也很明确PDE推导的公式-修正系数F3、F4和F52023/1/1326F3:F3:为短期接触急性毒性研究的可变系数。为短期接触急性毒性研究的可变系数。为短期接触急性毒性研究的可变系数。为短期接触急性毒性研究的可变系数。F3=1 研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔年，猫、狗、猴研究时间至少为动物寿命一半（鼠、兔年，猫、狗、猴7 7年）。年）。F3=1 器官器官形成的整个过程的生殖研究。形成的整个过程的生殖研究。F3=2 对对啮肯动物啮肯动物6 6个月研究或非啮齿动物个月研究或非啮齿动物3-53-5年的研究。年的研究。F3=5 对对啮肯动物啮肯动物3 3个月研究或非