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1、寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多nModel Structure and ComplexitynA General Structure for Kinetic ModelsnUnstructured Growth KineticsnSimple Structured ModelsnMechanistic ModelsnMorphologically Structured Models第第7章章 生长动力学的模拟生长动力学的模拟 Modeling of Growth Kinetics寒假来临，不少的高中毕业生和大
2、学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多生长动力学的模拟生长动力学的模拟 Modeling of Growth Kinetics发酵过程设计及优化中的关键问题发酵过程设计及优化中的关键问题n对产品的合成起重要作用的细胞反应的定量描述对产品的合成起重要作用的细胞反应的定量描述 黑箱模型：黑箱模型：通过实验数据（外部反应速率）求得率系数通过实验数据（外部反应速率）求得率系数生产率和转化率（生产率和转化率（通量通量、速率速率通量通量、速率速率）通量的比较与预测：通量的比较与预测：生产率和转化率的优化方向生产率和转化率的优化方向 MCAMCA：如何有效地实
3、现优化如何有效地实现优化n细胞与环境交互作用过程的定量描述细胞与环境交互作用过程的定量描述 细胞如何对外部环境的变化作出响应？细胞如何对外部环境的变化作出响应？如培养基组成、如培养基组成、温度（温度（通量操作条件或环境参数）通量操作条件或环境参数）建立一个可以对研究的过程进行精确定量模拟的动建立一个可以对研究的过程进行精确定量模拟的动力学表达式或数学模型。力学表达式或数学模型。通过模拟实现生产设备的通过模拟实现生产设备的设计优化和生产操作条件的优化设计优化和生产操作条件的优化寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多n根
4、据速率方程分类根据速率方程分类 生长动力学模型生长动力学模型 产物生成动力学模型产物生成动力学模型n根据目的分类根据目的分类 预测模型：预测模型：可以根据反应的初期数据（初始培养基成分、生物量等）预测生物反应可以根据反应的初期数据（初始培养基成分、生物量等）预测生物反应 过程的进程。过程的进程。分析模型：分析模型：总结各变量之间的关系，分析和深入了解微生物反应过程的特征。总结各变量之间的关系，分析和深入了解微生物反应过程的特征。控制模型：控制模型：控制微生物的反应过程，实现生产的自动化控制。控制微生物的反应过程，实现生产的自动化控制。n根据参数本质分类根据参数本质分类 经验模型：经验模型：数学
5、方法模拟实际实验数据，推广需谨慎。数学方法模拟实际实验数据，推广需谨慎。机理模型：机理模型：由反应机理进行微观动力学推导由反应机理进行微观动力学推导 半机理模型：半机理模型：动力学在形式上同某些机理模型相同，其参数由实验数据拟合得到动力学在形式上同某些机理模型相同，其参数由实验数据拟合得到动力学表达式的种类动力学表达式的种类寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多u 实验数据的准确性是建立精确模型的前提。实验数据的准确性是建立精确模型的前提。u 黑箱模型可以对数据的可靠性进行验证黑箱模型可以对数据的可靠性进行验证。质量
6、平衡方程、元素平衡方程质量平衡方程、元素平衡方程u 模型的建立是一个重复的修正过程模型的建立是一个重复的修正过程u It is always important to clearly define the aim It is always important to clearly define the aim of the modelof the model 生长动力学的模拟生长动力学的模拟 Modeling of Growth Kinetics寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多1.Model Structure
7、 and Complexityn建立模型的步骤建立模型的步骤Specify model complexitySet up kineticsSimulate fermentation processSet up mass balancesEstimate parametersRedefine model complexity确定输出变量数，既关确定输出变量数，既关键反应的数目及这些反键反应的数目及这些反应之间的计量学关系应之间的计量学关系机理参数机理参数经验参数经验参数和培养模式有关和培养模式有关寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒
8、假招工的陷阱很多举例说明：模型的结构和复杂度与建模的目的有关举例说明：模型的结构和复杂度与建模的目的有关蛋白质被配合物饱和的程度：饱和比蛋白质被配合物饱和的程度：饱和比y yh,K两个参数，经验两个参数，经验模型模型L,a,KR三个参数，机三个参数，机理模型理模型对机理进行深入理解对机理进行深入理解验证机理是否正确验证机理是否正确 在一个模型中所需要的真实性和复杂性的程度取决于要在一个模型中所需要的真实性和复杂性的程度取决于要描述什么描述什么;建模者应总是选择能够足以描述所选系统的最简单建模者应总是选择能够足以描述所选系统的最简单模型。模型。模拟饱和度模拟饱和度配合物浓度与配合物浓度与y y的
9、关系的关系寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多生长模型的分类生长模型的分类UnstucturedNon-segregatedUnstucturedSegregatedStructuredSegregatedStructuredNon-segregatedStructuring at the cell levelStructuring at the population level反应器中反应器中细胞群体不均一细胞群体不均一，可，可分隔成不同的类型分隔成不同的类型单个细胞中各种组分按相同单个细胞中各种组分按相同速率变
10、化，生物量组成不变速率变化，生物量组成不变单个细胞中各种组分按不同速单个细胞中各种组分按不同速率变化，生物量组成变化，需率变化，生物量组成变化，需要多个变量描述细胞生长要多个变量描述细胞生长寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多 非结构化的模型假定细胞组成是固定不变的，这等于是假非结构化的模型假定细胞组成是固定不变的，这等于是假定细胞平衡生长。平衡生长假定主要在单级稳态连续培养和分定细胞平衡生长。平衡生长假定主要在单级稳态连续培养和分批培养的指数期才是有效的；在任何瞬态条件下它都不成立。批培养的指数期才是有效的；在任
11、何瞬态条件下它都不成立。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多2.A General Structure for Kinetic Modelsn应用一般的结构来统一模型的表述应用一般的结构来统一模型的表述S1S2.SNP1P2.PMX1X2.XQv1.vJrs,Nrs,1rp,1rp,M反应计量的规范：反应计量的规范：底物的化学计量系数为底物的化学计量系数为，代谢产物的化学计量系数为代谢产物的化学计量系数为，生物质组分的化学计量系数成为生物质组分的化学计量系数成为 对化学计量系数采用两个下对化学计量系数采用两个下标来
12、说明反应数和化学物数，例标来说明反应数和化学物数，例如如jiji是第是第i i个底物在第个底物在第j j个反应个反应中的化学计量系数中的化学计量系数 第第j j个细胞反应的化学计量系数可以表示为个细胞反应的化学计量系数可以表示为寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多可以将所有的可以将所有的J J个细胞反应简化成一个简洁的矩阵形式：个细胞反应简化成一个简洁的矩阵形式：反应速率：反应速率：在每个反应中将其中一种物质的化学计量数定为在每个反应中将其中一种物质的化学计量数定为1 1，反应速率就，反应速率就等于这种物质的生成或
13、者消耗的速率，因此第等于这种物质的生成或者消耗的速率，因此第i i种底物的净比消种底物的净比消耗速率作为其在所有耗速率作为其在所有J J个反应中的个反应中的比消耗速率比消耗速率v v的加和：的加和：A A、B B、是化学计量系数矩阵，其中分别包括了底物，中间代谢产物和生物质组成的是化学计量系数矩阵，其中分别包括了底物，中间代谢产物和生物质组成的J J个个反应中的化学计量系数。在矩阵中行代表反应，而列代表组分。反应中的化学计量系数。在矩阵中行代表反应，而列代表组分。S1 S2 S3reaction1 reaction2 reaction3reaction4v1 v2 v3v4（7.2）（7.3）
14、寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Substrates products biomass动态质量平衡：动态质量平衡：在动态生长的情况下，对于底物的质量平衡有：在动态生长的情况下，对于底物的质量平衡有：比速率比速率需要确定需要确定J J个反应的动力学表达式个反应的动力学表达式比速率比速率（7.10）寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多在动态生长的情况下，对于生物量的质量平衡有：在动态生长的情况下，对于生物量的质量平衡有：在在动动态态生生
15、长长的的情情况况下下，对对于于生生物物量量的的某某种种组组分分的的质质量量平衡有：平衡有：组分组分i i的胞内浓度（的胞内浓度（g/g g/g 干细胞）干细胞）该公式考虑到细胞生长所带来的稀释效应该公式考虑到细胞生长所带来的稀释效应p123 note 5.1p123 note 5.1稀释项稀释项m:m:细胞总质量细胞总质量(g(g 干细胞干细胞)（7.12）（7.14）寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多3.3.非结构化生长动力学非结构化生长动力学Unstrctured Growth KineticsUnstrct
16、ured Growth Kinetics 黑箱模型的动力学：黑箱模型的动力学：所有细胞反应和细胞内事件集成成一个总反应式所有细胞反应和细胞内事件集成成一个总反应式,所有物质所有物质的生成或消耗速率都与的生成或消耗速率都与 成正比，即：成正比，即：假设只有一种限制性底物假设只有一种限制性底物S S，而且其它底物（非限制性）对，而且其它底物（非限制性）对r rs s无无影响影响,则比生长速率仅仅是底物浓度的函数：则比生长速率仅仅是底物浓度的函数：Monod model Ks Ks等于比生长速率为最大生长速率一半时的限制型底物的浓度，数量级等于比生长速率为最大生长速率一半时的限制型底物的浓度，数量级
17、通常为通常为 mg/L(ppm)mg/L(ppm)，是一个经验参数（，是一个经验参数（P247 Table 7.1)P247 Table 7.1)，确定较困难。确定较困难。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多u MonodMonod方程是半经验方程；它由如下假定导出：具有方程是半经验方程；它由如下假定导出：具有Michaelis-Michaelis-MentenMenten动力学的单酶系统负责对底物动力学的单酶系统负责对底物S S的吸收，而且酶的浓度或其催化活的吸收，而且酶的浓度或其催化活性低得足以成为生长速率的限
18、制因素。性低得足以成为生长速率的限制因素。u 这种简单的假定尽管有时是正确的，但很不可靠；然而，这种简单的假定尽管有时是正确的，但很不可靠；然而，MonodMonod方程方程在经验上满意地拟合了范围广泛的数据，是最常用的非结构非隔离微生在经验上满意地拟合了范围广泛的数据，是最常用的非结构非隔离微生物生长模型。物生长模型。u MonodMonod方程可描述仅当生长慢且菌体密度低时的底物限制性生长。方程可描述仅当生长慢且菌体密度低时的底物限制性生长。在此情况下，环境条件仅与在此情况下，环境条件仅与S S相关。如果底物消耗迅速，那么可能释放相关。如果底物消耗迅速，那么可能释放毒废产物。在高浓度菌体水
19、平，毒性代谢副产物的积累对细胞生长的毒废产物。在高浓度菌体水平，毒性代谢副产物的积累对细胞生长的影响变得更为重要。建议用下述速率表达式描述快速生长的高密度培影响变得更为重要。建议用下述速率表达式描述快速生长的高密度培养：养：，式中式中S S0 0是底物初始浓度是底物初始浓度,K KS0S0是无因次的是无因次的参数参数底物浓度低时：所有细胞反应都近似为一级反应；底物浓度低时：所有细胞反应都近似为一级反应；底物浓度高时：细胞对其吸收利用的速度达到饱和底物浓度高时：细胞对其吸收利用的速度达到饱和寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工
20、的陷阱很多延迟期细胞合成利用培养基营养的酶类，细胞组成延迟期细胞合成利用培养基营养的酶类，细胞组成发生变化，发生变化，MonodMonod动力学方程不适用于延迟期动力学方程不适用于延迟期K KS S与底物吸收反应中的与底物吸收反应中的K Km m在同一浓度范围内在同一浓度范围内gmg分批培养过程分批培养过程P247 P247 表表7-17-1寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多u BlackmanBlackman方程通常比方程通常比MonodMonod方程对数据拟合得更好，但其方程对数据拟合得更好，但其具有不连续的
21、特点。具有不连续的特点。u TessierTessier方程有两个常数方程有两个常数 ，而而MoserMoser方程有三个常数方程有三个常数 。u MoserMoser方程是这些方程中最方程是这些方程中最通用的形式，而且当通用的形式，而且当n=1n=1时，它时，它等同于等同于MonodMonod方程。方程。u ContoisContois方程有一个与细胞方程有一个与细胞浓度成正比的饱和常数，该常浓度成正比的饱和常数，该常数描述高细胞密度下的底物限数描述高细胞密度下的底物限制性生长。根据这一方程，比制性生长。根据这一方程，比生长速率随底物浓度的减少而生长速率随底物浓度的减少而下降，而且最终变得与
22、培养基下降，而且最终变得与培养基中的细胞浓度成反比中的细胞浓度成反比 u Logistic Logistic 方程中的方程中的K Kx x和限和限制性底物浓度有关制性底物浓度有关MonodMonod方程的改进形式方程的改进形式 寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多 微生物生长抑制类型类似于酶的抑制。通常其机理是非常复杂的，微生物生长抑制类型类似于酶的抑制。通常其机理是非常复杂的，动力学常数并没有生物学意义，它们是从试验数据经曲线拟合而获得的。动力学常数并没有生物学意义，它们是从试验数据经曲线拟合而获得的。如果一个单
23、一底物酶催化反应是微生物生长的限速步骤，那么速率表达如果一个单一底物酶催化反应是微生物生长的限速步骤，那么速率表达式中的动力学常数具有重要生物学意义。式中的动力学常数具有重要生物学意义。底物抑制：底物抑制：在高底物浓度时，微生物生长速率受底物抑制。如在酶动力在高底物浓度时，微生物生长速率受底物抑制。如在酶动力学中一样，生长的底物抑制可以是竞争性的或非竞争性的。主要的底物学中一样，生长的底物抑制可以是竞争性的或非竞争性的。主要的底物抑制类型和表达式如下：抑制类型和表达式如下：非竞争性底物抑制：非竞争性底物抑制：如果如果 竞争性底物抑制：竞争性底物抑制：具有生长抑制剂的模型具有生长抑制剂的模型与与
24、P195 6.10 P195 6.10 和和P196 6.14P196 6.14酶动力学表达式形式一样酶动力学表达式形式一样（7.21）寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多产物抑制：产物抑制：高浓度的产物对微生物生长产生抑制，产物抑制可能高浓度的产物对微生物生长产生抑制，产物抑制可能 是竞争性的或非竞争性的。当不知道隐含的机理时，被抑制的生长速是竞争性的或非竞争性的。当不知道隐含的机理时，被抑制的生长速率近似于指数式衰减或线形衰减。率近似于指数式衰减或线形衰减。产物抑制速率表达式的重要例子如下：产物抑制速率表达式的
25、重要例子如下：竞争性产物抑制：竞争性产物抑制：非竞争性产物抑制：非竞争性产物抑制：7.237.22寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多有毒物质的抑制：以下速率表达式与酶的抑制相类似，用于表示有毒物质的抑制：以下速率表达式与酶的抑制相类似，用于表示生长的竞争性、非竞争性及反竞争性抑制。生长的竞争性、非竞争性及反竞争性抑制。竞争性抑制：竞争性抑制：非竞争性抑制：非竞争性抑制：反竞争性抑制：反竞争性抑制：在某些情况下，培养基中毒物的存在会导致细胞丧失活性在某些情况下，培养基中毒物的存在会导致细胞丧失活性或死亡。存在死亡时
26、的净速率表达式如下：或死亡。存在死亡时的净速率表达式如下：寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多例例7.1 monod7.1 monod模型对稳态恒化培养的描述：模型对稳态恒化培养的描述：反应器中限制性底物浓度与补料反应器中限制性底物浓度与补料液中底物浓度无关，只和液中底物浓度无关，只和D D有关有关生物量浓度、产物浓生物量浓度、产物浓度与度与s sf f-s-s有关有关反应器中底物浓度最大时反应器中底物浓度最大时底物质量平衡方程：底物质量平衡方程：寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而
27、有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多nDDmax，洗出菌体即：洗出菌体即：在低比生长速率下，模型和实验数据不相符，因为没有考虑维在低比生长速率下，模型和实验数据不相符，因为没有考虑维持代谢持代谢如果考虑维持代谢有经验式：如果考虑维持代谢有经验式：生物量浓度不仅与生物量浓度不仅与s sf fs s有关，还与有关，还与D D有关，有关，D D越小，生物量浓度越小越小，生物量浓度越小新生长细胞新生长细胞流出细胞流出细胞寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多非结构化生长动力学模型，参数较多非结构化生长动力学模型，
28、参数较多互补型双底物互补型双底物两种生长必需底物两种生长必需底物s s1 1 、s s2 2促进生长的底物促进生长的底物s se,ie,i（非生长必需（非生长必需)生长必需底物生长必需底物:s:sj j取代型双底物取代型双底物存在复杂的相互作存在复杂的相互作用，只能应用结构化动力学模型（如用，只能应用结构化动力学模型（如二次生长）二次生长）在多于一种底物可能是生长速率限制底物的情况下，使用在多于一种底物可能是生长速率限制底物的情况下，使用正确的速率形式是一个尚未解决的问题。但是在大多数情正确的速率形式是一个尚未解决的问题。但是在大多数情况下，无互相作用的方法模拟得最好：况下，无互相作用的方法模
29、拟得最好：采用最低值采用最低值(7.17)(7.18)(7.19)(7.20)寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多u 得得率率系系数数可可以以看看成成常常数数（不不考考虑虑维维持持），只只需需要要一一个个速速率率表表达达式式：限限制制性性底底物物的的表表达达式式，其其他他速速率率表表达达式式可可以以从从质质量量平平衡衡方方程程中中推推导导出出。动动力力学学参参数数可可以以根根据据连连续续稳稳态态培培养养的数据确定。的数据确定。u 适适用用于于黑黑箱箱化化学学计计量量数数模模型型的的非非结结构构化化生生长长动动力力学
30、学模模型型不不能能为为连连续续培培养养中中快快速速瞬瞬态态的的数数据据提提供供合合理理解解释释。非非结结构构化化模模型型假假定定限限制制性性底底物物浓浓度度的的变变化化会会导导致致反反应应速速率率的的快快速速变变化化：显显然然这这不不是是实实情情，如如延延迟迟期期（底底物物浓浓度度的的变变化化并并不不能能导导致致反反应应速速度度快快速速变变化化）就就是是一一个个例例子子。反反应应器器中中底底物物浓浓度度会会在在几几秒秒钟钟之之间间发发生生变变化化，无无论论底底物物增增加加还还是是加加料料速速率率的的变变化化，而而菌菌体体组组成成中中的的变变化化会会需需要要一一到到几几个个小小时时，菌菌体体组组
31、成成或或高高或或低低是是受受基基因因调调控控的的。结结果果，简简单单非非结结构构动动力力学学模模型型的的应应用用导导致了对动态变化的时间常数低估了好几个数量级。致了对动态变化的时间常数低估了好几个数量级。黑箱计量学动力学模型总结黑箱计量学动力学模型总结寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Multiple reaction modelsn酿酒酵母有氧连续培养过程的动力学模型酿酒酵母有氧连续培养过程的动力学模型有氧代谢有氧代谢无氧发酵无氧发酵通过呼吸消耗底通过呼吸消耗底物的最大比速率物的最大比速率底物消耗的动力学表达式
32、采用米式方程的形式底物消耗的动力学表达式采用米式方程的形式限制性底物限制性底物非限制性底物非限制性底物寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多模型模拟结果和实验数据的比较模型模拟结果和实验数据的比较（获取生物量）操作条件的优化：（获取生物量）操作条件的优化：的减函数。的减函数。此时此时RQ=13.4/12.4 RQ=13.4/12.4 动力学表达式结合动力学表达式结合质量平衡方程可以质量平衡方程可以预测菌体、产物、预测菌体、产物、底物浓度底物浓度寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义
33、的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多底物浓度与稀释率关系底物浓度与稀释率关系菌体浓度与稀释率关系菌体浓度与稀释率关系同样可推导产物浓度与稀释率关系，预测产物浓度同样可推导产物浓度与稀释率关系，预测产物浓度寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多02468101200,10,20,3Dilution rate(h-1)Volumetric productivity(mg(L h)-1)0 0.3 0.4Dcrit该模型表明蛋白酶该模型表明蛋白酶A A的生产率是比生长速率的函数，并预测了的生产率是比生长速率的函数，并
34、预测了 最大生产最大生产率的操作条件：在临界稀释率附近率的操作条件：在临界稀释率附近用酵母生产异源蛋白，在两个反应式中增加一种产物用酵母生产异源蛋白，在两个反应式中增加一种产物增函数增函数减函数减函数寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多和温度与和温度与pHpH值有关的生长动力学值有关的生长动力学n温度对最大比生长速率的影响：与温度对酶活性的影响类似温度对最大比生长速率的影响：与温度对酶活性的影响类似 A A是常数，是常数，EgEg是生长过程的活化能是生长过程的活化能 当温度高于变性温度时，假设蛋白质的高温变性是一个
35、伴随着自由能当温度高于变性温度时，假设蛋白质的高温变性是一个伴随着自由能变化值为变化值为GGd d的可逆反应，同时变性的蛋白没有活性，则有：的可逆反应，同时变性的蛋白没有活性，则有：当温度低于在蛋白质开始变性的温度，最大比生长速率基本上以正常的当温度低于在蛋白质开始变性的温度，最大比生长速率基本上以正常的化学反应常数的方式增大：化学反应常数的方式增大：P263 P263 图图1010两个特征参数两个特征参数E Eg g，GGd d两个非特征参数两个非特征参数A A、B B7.277.287.277.28E.coli 两种培养基两种培养基寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过
36、一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多和温度与和温度与pHpH值有关的生长动力学值有关的生长动力学 pH pH对细胞活性的影响由所有的酶对对细胞活性的影响由所有的酶对pHpH值变值变化的敏感度决定，是环境化的敏感度决定，是环境pHpH的复杂函数。最简的复杂函数。最简单的情况假定某一种酶代表的整体细胞活性。单的情况假定某一种酶代表的整体细胞活性。酶可以假定存在三种形式：酶可以假定存在三种形式：e e具有活性形式，其它两个形式完全没有活性，具有活性形式，其它两个形式完全没有活性，K K1 1，K K2 2是是e e与与e e的分的分离常数。活性酶离常数。活性酶e e的部分可由下
37、列表达式计算：的部分可由下列表达式计算：酶的活性为酶的活性为k kk ke ee e，如果细胞活性由酶的活性决定，则最大比生长速率为：，如果细胞活性由酶的活性决定，则最大比生长速率为：虽然细胞活性和虽然细胞活性和pHpH值的关系无法用这个简单的模型描述，然而，值的关系无法用这个简单的模型描述，然而，该方程对很多微生该方程对很多微生物活性随物活性随pHpH值的变化情况拟合的很好（能反应最适值的变化情况拟合的很好（能反应最适pHpH范围较宽的实际情况）范围较宽的实际情况）。米曲霉米曲霉(7.29)(7.30)(7.31)寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒
38、假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多4.4.简单的结构化模型简单的结构化模型非结构模型不能很好地描述动态实验过程，因为菌体非结构模型不能很好地描述动态实验过程，因为菌体的组成和活性都随时间变化而变化。许多发酵实验研的组成和活性都随时间变化而变化。许多发酵实验研究已经证实，非结构模型很难拟合发酵过程的动态变究已经证实，非结构模型很难拟合发酵过程的动态变化化 例如例如 MonodMonod模型（含维持过程）既不能拟合一些微生物指数生长期的菌体浓模型（含维持过程）既不能拟合一些微生物指数生长期的菌体浓度数据，又不能拟合从指数生长期到生长逐渐减缓的过渡期的菌体浓度度数据，又不能拟合从指数生长期到生长
39、逐渐减缓的过渡期的菌体浓度数据。数据。简单结构模型从某种意义上说是对非结构模型的改进，简单结构模型从某种意义上说是对非结构模型的改进，因为它结合了一些胞内行为活动的基本机理因为它结合了一些胞内行为活动的基本机理结构模型具有一定的预测力，它可以通过相同的一系结构模型具有一定的预测力，它可以通过相同的一系列参数描述不同操作条件下的生长过程，而且可以应列参数描述不同操作条件下的生长过程，而且可以应用于其它用途，例如：过程的最优化。用于其它用途，例如：过程的最优化。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多在简单结构模型中，菌体
40、的各种组分被集成成几个关键的变在简单结构模型中，菌体的各种组分被集成成几个关键的变量：量：X X1 1,X,X2 2,X,X3 3.,.,而不是仅仅一个而不是仅仅一个X X。微生物的活性不仅是非。微生物的活性不仅是非生物变量（可能会随着很小的时间常数变化）的函数，还是生物变量（可能会随着很小的时间常数变化）的函数，还是细胞组分的函数。所以细胞组分的函数。所以微生物的活性依赖于细胞的生长史微生物的活性依赖于细胞的生长史。简单结构模型中，包括在模型内的细胞组分由不同酶、代谢简单结构模型中，包括在模型内的细胞组分由不同酶、代谢物或其他细胞组分的分子库来表示。物或其他细胞组分的分子库来表示。模型中的细
41、胞反应通常模型中的细胞反应通常是经验的是经验的，它们很难表示胞内真实组分之间的相互转化，它们很难表示胞内真实组分之间的相互转化 两种不同的简单结构模型：两种不同的简单结构模型：分室模型分室模型和和控制论模型控制论模型 寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Compartment models Compartment models 分室模型分室模型分室模型：分室模型：菌体被粗略的结构化，分成几个分室或大分子菌体被粗略的结构化，分成几个分室或大分子库。具有相似功能的细胞组分应该置于相同的分室中，例库。具有相似功能的细胞组
42、分应该置于相同的分室中，例如所有膜物质和其他没有活性的组分为一分室，所有活性如所有膜物质和其他没有活性的组分为一分室，所有活性物质为另一分室。在上述过程中，假设各种真实的细胞组物质为另一分室。在上述过程中，假设各种真实的细胞组分处于拟稳态。分处于拟稳态。在细胞代谢中，蛋白质合成系统（在细胞代谢中，蛋白质合成系统（PSSPSS）处于中心地位，经常作为简单）处于中心地位，经常作为简单结构模型的一个关键组分来使用。结构模型的一个关键组分来使用。PSSPSS由一些酶和核糖体组成，而核糖体大约含由一些酶和核糖体组成，而核糖体大约含60%60%的核糖体的核糖体RNARNA和和40%40%的的核糖体蛋白。核
43、糖体蛋白。PSSPSS和细胞的生长状态正相关，是细胞主要的有活性组分和细胞的生长状态正相关，是细胞主要的有活性组分。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多在稳态条件下，大肠杆菌（在稳态条件下，大肠杆菌（E.coliE.coli）中）中RNARNA的含量可以近似的含量可以近似认为是比生长速率的线性函数，随比生长速率的增加而线认为是比生长速率的线性函数，随比生长速率的增加而线性增加。通过观察其它微生物也可以得出类似的结论（见性增加。通过观察其它微生物也可以得出类似的结论（见图图7.127.12），所以），所以PSSPSS
44、的含量与比生长速率有关，的含量与比生长速率有关，X Xpsspss（或（或X XRNARNA）可以很好地表示细胞的活化状态）可以很好地表示细胞的活化状态。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多RNAglucose 由图由图7.137.13乳脂乳球菌乳脂乳球菌 （Lactococcus cremorisLactococcus cremoris）的恒化操作实）的恒化操作实验，测量从细胞一个稳态到另一个稳态的瞬变态时验，测量从细胞一个稳态到另一个稳态的瞬变态时RNARNA浓度和菌浓度和菌体浓度的变化情况，可以看到，在整个瞬
45、态中体浓度的变化情况，可以看到，在整个瞬态中X XRNARNA与与都大致保都大致保持线性相关性持线性相关性突然增大稀释率突然增大稀释率D,D,约约5h5h后达到新的稳态后达到新的稳态0.0750.41RNA glucose寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多必必须须将将细细胞胞组组分分粗粗略略的的划划分分为为活活性性部部分分和和无无活活性性部部分分，但但不能期望上述划分适用于所有操作条件不能期望上述划分适用于所有操作条件“有有活活性性的的”和和“无无活活性性的的”不不是是绝绝对对的的，一一般般有有活活性性分分室室的
46、的比比例例与与比比生生长长速速率率线线性性相相关关，随随比比生生长长速速率率的的增增大大而而增大，而无活性分室的比例随比生长速率的增大而减小增大，而无活性分室的比例随比生长速率的增大而减小。将将不不同同的的大大分分子子进进行行分分组组，将将所所有有随随着着变变量量如如稀稀释释速速率率变变化化而而具具有有相相同同变变化化趋趋势势和和走走向向（增增加加或或减减小小）的的组组分分划划分分到同一分室中到同一分室中 结结构构物物质质，如如膜膜或或细细胞胞壁壁,其其比比例例随随比比生生长长速速率率的的增增大大而而减减小小属属于于无无活活性性组分组分。DNADNA属于无活性组分，因为它自身并不合成新物质。属
47、于无活性组分，因为它自身并不合成新物质。tRNAtRNA随随比比生生长长速速率率的的增增大大而而减减小小，但但由由于于其其所所占占比比例例较较小小（25%25%总总RNA),RNA),和和mRNAmRNA一起划分为有活性的化合物。一起划分为有活性的化合物。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多 Ramkrishna Ramkrishna等人（等人（19671967）提出了第一个结构模型。菌体分成）提出了第一个结构模型。菌体分成两个分室：一个由核酸组成的两个分室：一个由核酸组成的G G室和一个由酶蛋白组成的室和一个由酶
48、蛋白组成的D D室。室。因为遗传物质和蛋白质都与生长过程有关，所以整个菌体都是因为遗传物质和蛋白质都与生长过程有关，所以整个菌体都是有活性的，合成有活性的，合成G G室和室和D D室过程的化学计量式为：室过程的化学计量式为：蛋白质和遗传物质参与遗传物质的复制，同时消耗了外源底物蛋白质和遗传物质参与遗传物质的复制，同时消耗了外源底物 方程（方程（7.327.32），方程（，方程（7.337.33）表示形成了酶蛋白，活化的遗）表示形成了酶蛋白，活化的遗传物质参与反应，同时也消耗了外源底物。两个化学计量系数传物质参与反应，同时也消耗了外源底物。两个化学计量系数1111和和2121是模型参数，由实验数
49、据拟合得到。是模型参数，由实验数据拟合得到。在这个模型中比生长速率为在这个模型中比生长速率为1 1和和2 2的加和，比生长速率不仅依赖于底的加和，比生长速率不仅依赖于底物浓度，还是菌体组成的函数。物浓度，还是菌体组成的函数。寒假来临，不少的高中毕业生和大学在校生都选择去打工。准备过一个充实而有意义的寒假。但是，目前社会上寒假招工的陷阱很多Williams Williams 结结构构模模型型：将将小小代代谢谢物物和和核核糖糖体体并并为为一一个个分分室室，将将它它标标示示为为A A（有有活活性性）分分室室，所所有有的的大大分分子子如如蛋蛋白白质质和和DNADNA置于另一个分室：置于另一个分室：G
50、G分室。两个分室的合成表示成：分室。两个分室的合成表示成：A A分室由底物分室由底物s s直接合成，而直接合成，而G G分室由分室由A A分室的物质合成。根据分室的定义，分室的物质合成。根据分室的定义，A A是细胞的有活性部分，而是细胞的有活性部分，而G G的合成速率要依赖于的合成速率要依赖于A A的大小。的大小。G G分室的作用现在分室的作用现在还不是很清楚，大部分组分可能没有活性，但是还不是很清楚，大部分组分可能没有活性，但是G G分室中的一部分组分（比例分室中的一部分组分（比例不变）不变）可能含有可能含有G G分室分室生长所必需的酶，这就是生长所必需的酶，这就是WilliamsWilli