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1、妇产科血栓的诊断和治疗妇产科血栓的诊断和治疗上海交通大学医学院附属瑞金医院上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所（上海血液学研究所（200025）王鸿利王鸿利妇产科血栓的危险因素（一）患者自身的危险因素（一）患者自身的危险因素年龄：每增长20岁，VTE风险增加10倍，70岁尤其多见；肥胖：体重指数(BMI)30g/m2，VTE风险增加3倍；BPC：350109/L、心衰、感染，VTE风险增加1217倍。（二）妇科肿瘤的危险因素（二）妇科肿瘤的危险因素 多见卵巢瘤、宫颈瘤、子宫内膜瘤，凝血因子水平，肿瘤肿大、转移、淋巴结肿大，增加VTE的发生。一项妇科95例肿瘤，确诊时45%(43/95
2、)有VTE，肿瘤进展时，55%(52/95)有VTE。手术因素：Benedetti等术后发生VTE 6%(10/168)；术后3个月发生VTE 38%(28/168)；VTE发生于术后2d2W。放/化疗因素：Jacobson等，18%(8/48)发生VTE；另有报道放疗3个月发生VTE34%(11/32)。（三）妊娠的危险因素（三）妊娠的危险因素 分娩前期、分娩后产褥期和妊娠合并症等常伴高凝状态、制动、肥胖、手术或感染，致血流瘀滞，激素改变，促进血栓形成。（四）口服避孕药和雌激素治疗（四）口服避孕药和雌激素治疗雌激素可使凝血因子、水平；雌激素可使抗凝因子PC、PS、AT水平；导致高凝状态血栓形
3、成。（五）抗磷脂综合症（五）抗磷脂综合症(APS)患APS妊妇中，血栓发生率为30%50%，每年复发率为10%59%。50%反复流产妊妇与APS有关。（六）基因缺陷（六）基因缺陷 56%的反复流产/死胎孕妇与PC、PS、AT缺陷症，APC抵抗，高Fg血症，异常纤维蛋白原血症，凝血酶原20210 GA以及高同型半胱氨酸血症等有关。（七）伴发疾病（七）伴发疾病代谢综合征自身免疫病全身性感染肾病综合征心力衰竭创伤/手术静脉血栓(VTE)的诊断（一）（一）DVT的诊断的诊断临床表现症状和体征发生率(%)肢体疼痛/腹痛90肢体(单/双)肿胀8090浅静脉曲张4050全身症状3870栓塞后综合征2070D
4、VT的的Wells积分评估积分评估临床可能性评估指标分数癌肿活动期(治疗中/发病半年)1下肢麻木(关节手术制动)1卧床3d，近期手术(4周内)1局部压痛1全下肢肿胀1 小腿肿胀,周径:患肢健肢3cm1凹陷性水肿1浅表静脉曲张1总分：0低度；12中度；3高度。辅助诊断1、D-dimer(D-D)检测：WHO建议用ELISA法测定，临床界值为500g/L。对PTE-DVT，D-D的敏感度高(几乎100%)，特异度低(44%)，阴性预测值高(98%)，故D-D 500g/L，96%的PTE怀疑者可被排除。但是单用D-D500g/L不能诊断PTE/DVT.2、影像诊断，见表：影像诊断PTE和DVT P
5、TEDVT敏感度(%)特异度(%)敏感度(%)特异度(%)肺V/Q#9284多普勒超声8893*CTPA9590CUG73979597MRPA8596MR9010090100肺动脉造影989598静脉造影近100近100*准确率；“金标准”；#与造影符合率为93%。VTE的诊断方案的诊断方案 PTE-DVT，D-D与临床评估结合使用，见图：与临床评估结合使用，见图：临床怀疑临床怀疑PTE/DVTPTE/DVT低中度可疑低中度可疑高度可疑高度可疑临床评估临床评估D-dimer(500g/L)D-dimer(500g/L)辅助检查辅助检查血栓症血栓症无血栓无血栓排除血栓排除血栓治疗治疗(-)(+)
6、（二）（二）PTE的诊断的诊断临床表现PTE临床表现临床表现症状发生率(%)体征发生率(%)呼吸困难/急促8090心动过速3040胸膜炎胸痛4070血压/休克60心绞痛样胸痛412发热43晕厥1120颈静脉充盈、搏动12烦躁、惊恐、濒死等55哮鸣音5咯血1130细啰音1851咳嗽2037胸膜积液2430心悸1018P2亢进、三尖瓣杂音30PTE的的Wells积分评估积分评估临床可能性评估指标分数有DVT症状和体征3PTE的可能性其他诊断3心率100次/min1.5既往有制动(4周)或手术史1.5既往有DVT/PTE史1.5咯血1.0癌肿1.0总分2.0低度；2.06.0中度；6.0高度。影像诊
7、断PTE和DVT PTEDVT敏感度(%)特异度(%)敏感度(%)特异度(%)肺V/Q#9284多普勒超声8893*CTPA9590CUG73979597MRPA8596MR9010090100肺动脉造影989598静脉造影近100近100*准确率；“金标准”；#与造影符合率为93%。辅助诊断PTE的其他辅助检查心动超声图ECG血气分析ECHOST抬高/压低42%49%PaO28090mmHg不能排除PTE，80mmHg提示PTE 敏感性93%T波倒置46%68%特异性81%ST改变TEEQV3改变54%P(A-a)O2正常不能排除PTE，89%98%PTE，96%PTE有高碳酸血症 敏感性7
8、4%TV3改变 特异性100%右束支传导22%肺性P波7%PTE的诊断方案的诊断方案 PTE-DVT，D-D与临床评估结合使用，见图：与临床评估结合使用，见图：临床怀疑临床怀疑PTE/DVTPTE/DVT低中度可疑低中度可疑高度可疑高度可疑临床评估临床评估D-dimer(500g/L)D-dimer(500g/L)辅助检查辅助检查血栓症血栓症无血栓无血栓排除血栓排除血栓治疗治疗(-)(+)（三）静脉血栓（三）静脉血栓(VTE)的防治的防治 目的是防止静脉血栓的发生、扩展、复发和残留血栓后综合征。1、DVT的治疗 首选抗凝药物。药物(商品名)剂量和用法达肝素钠(法安明)100u/kg,2次/d依
9、诺肝素(克赛)100u/kg,2次/d那曲肝素(速碧凝)86u/kg,2次/d普通肝素(uFH)80u/kg,静推,以后18u/kgh,静滴利伐沙班(拜瑞妥)2.530mg/d(10mg/d),12次/d,口服1、DVT的治疗 溶栓治疗：时间窗为710d；急性髂-股静脉血栓和下腔静脉血栓，病死率从60%30%。UK 200u/kg，静滴2h rt-PA 50mg，静滴2h Reteplase 10u/次，静推，30min再用一次(1)静脉系统溶栓(2)导管局部溶栓CR（%）30.179.9PR（%）36.015.1无效（%）34.05.0*溶栓前可用uFH,但溶栓日停用;妊娠期可用溶栓剂，分娩
10、日停用。2、PTE的治疗 抗凝治疗：血液动力学稳定者无休克/BP(收)90mmHg，血压幅度 40mmHg 用LMWH、uFH或磺达肝癸钠等，一般用5d，后改为VKA维持(INR 2.03.0)612个月。溶栓治疗：血液动力学不稳定者休克/BP(收)90mmHg，血压幅度 40mmHg，持续15min 用UK/rt-PA，静脉全身/导管局部溶栓。合并LMWH，后改为VKA治疗。3、抗凝/溶栓治疗的出血风险评估Samuel评估系统积分近期内有严重出血2.0肌酐1.2mg/ml1.5男Hb130g/L，女120g/L1.5癌症1.0严重PTE1.0年龄75岁1.0出血风险：低度0分；中度 1.04
11、.0分；高度4.0分。抗凝/溶栓治疗的实验监测药物监测指标达标范围uFHAPTT正常对照值的1.52.0倍肝素浓度测定0.40.7u/mlLMWH抗活化因子a试验0.40.7u/mlVKAINR2.03.0(2.5)溶栓药Fg1.01.2g/LTT正常对照值的2.02.5倍FDP300400g/L过度出血的紧急处理药物处理uFH鱼精蛋白:肝素=1:1(鱼精蛋白50100mg，静推)LMWH鱼精蛋白:肝素=1:1.5(鱼精蛋白100150mg，静推)VKAVitK1 3060mg，静推；PCC 1020u/kg，静滴溶栓药抗纤溶药物（PAMBA:0.40.6g，静滴）抗磷脂综合症(APS)体内产
12、生针对磷脂蛋白的自身抗体体内产生针对磷脂蛋白的自身抗体(anti-phospholipid antibody)导致的一种自身免疫导致的一种自身免疫性疾病。性疾病。APS的诊断1、病因诊断、病因诊断继发性：发生率继发性：发生率47%。1、病毒、病毒 30%；HIV 80%90%；梅毒梅毒 93%；传淋；传淋 39%；传单传单 20%；结核；结核 20%；其他其他 疟疾、寄生虫、卡氏肺孢虫疟疾、寄生虫、卡氏肺孢虫2、自身免疫病、自身免疫病 SLE 37%，其中其中10%20%LA（+），），30%50%ACA（+）；干燥综合征、混合）；干燥综合征、混合结缔组织病、类风关结缔组织病、类风关3、药物、
13、药物 氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、氯丙嗪、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、本妥英纳、干扰素、可卡因、青霉素等本妥英纳、干扰素、可卡因、青霉素等4、其他、其他 肿瘤：黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、肿瘤：黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、白血病、淋巴增生性疾病、浆细胞瘤。白血病、淋巴增生性疾病、浆细胞瘤。原发性：发生率原发性：发生率 53%。原发性原发性APS见于见于60%80%的妇女，常的妇女，常有家族倾向。有家族倾向。其原因未明，可能与抗凝系统（其原因未明，可能与抗凝系统（AT、PC、PS）缺陷缺陷/抗磷脂抗体等相关。抗磷脂抗体等相关。临床表现临床表现1、血栓形成、血栓形成 临床症状取决于血栓的种类、部位、临床症状取
14、决于血栓的种类、部位、大小及血栓形成的急性大小及血栓形成的急性/慢性。慢性。VTEATE。总发生率：总发生率：30%，年发生率：，年发生率：1%，年，年复发率：复发率：10%29%。抗磷脂抗体伴其他危险因素，占初发抗磷脂抗体伴其他危险因素，占初发血栓的血栓的50%（1）静脉血栓栓塞（）静脉血栓栓塞（VTE）反复下肢反复下肢DVT：25%59%。局部水肿、舯局部水肿、舯痛、浅静脉扩张、皮色加深。痛、浅静脉扩张、皮色加深。肺栓塞（肺栓塞（PE）：）：50%。肺动脉高压、呼吸肺动脉高压、呼吸困难、胸痛、咯血。困难、胸痛、咯血。其他部位血栓，腹腔、盆腔等。其他部位血栓，腹腔、盆腔等。（2）动脉血栓栓塞
15、（）动脉血栓栓塞（ATE）发病率：发病率：28%脑血栓：脑血栓：50%。脑梗塞、脑卒中、。脑梗塞、脑卒中、TIA；冠脉血栓：冠脉血栓：23%。心肌梗死、心绞痛；。心肌梗死、心绞痛；肢体动脉血栓：缺血性坏死；间隙性跛行、肢体动脉血栓：缺血性坏死；间隙性跛行、肢痛；肢痛；其他血栓：肠系膜动脉、上肢动脉、肾动其他血栓：肠系膜动脉、上肢动脉、肾动脉、视网膜脉、视网膜2、产科病变、产科病变 持续性持续性LA(+)和和ACA(+)与流产关系重大。与流产关系重大。反复流产伴反复流产伴APA(+)者者5%38%正常妇正常妇女仅为女仅为0.5%2%为为APA(+)高滴度抗体，持续超过高滴度抗体，持续超过34个月
16、，常发个月，常发生于早期妊娠自发性流产、胎儿宫内发育生于早期妊娠自发性流产、胎儿宫内发育迟缓、先兆子痫、迟缓、先兆子痫、HELLP综合征、早产或综合征、早产或死胎。死胎。3、血小板减少、血小板减少 多有周期性，急性发作的特点。多有周期性，急性发作的特点。APS患者中伴患者中伴PLT占占40%50%很少有临床出血症状，很少有临床出血症状，少数伴溶血、少数伴溶血、WBC4、其他症状、其他症状 神经系统：脑卒中、神经系统：脑卒中、TIA，偏头痛、舞蹈偏头痛、舞蹈病，神经炎、重症肌无力、多发性硬化。病，神经炎、重症肌无力、多发性硬化。皮肤表现：皮下出血，多数皮下小血管血皮肤表现：皮下出血，多数皮下小血
17、管血栓，紫斑、坏死、溃疡、发绀、结节等。栓，紫斑、坏死、溃疡、发绀、结节等。心瓣膜病变：瓣膜有纤维蛋白和血小板组心瓣膜病变：瓣膜有纤维蛋白和血小板组成的赘生物，甚至发生心肌缺血（心绞痛）、成的赘生物，甚至发生心肌缺血（心绞痛）、心肌梗死。心肌梗死。少数有少数有“灾难性灾难性/恶性血管阻塞综合征恶性血管阻塞综合征（Catastrophic 综合征）综合征）主要是检查抗磷脂抗体（主要是检查抗磷脂抗体（APA）。）。1、抗心磷脂抗体抗心磷脂抗体(ACA)：是诊断抗磷脂综合：是诊断抗磷脂综合征征(APS)的筛选试验。的筛选试验。ACA分为两类分为两类:非非2-GPI依赖性抗体，多见于感染疾病；依赖性抗
18、体，多见于感染疾病；2-GPI依赖性抗体，多见于自身免疫病。依赖性抗体，多见于自身免疫病。ACA分为分为IgG、IgM、IgA型型 IgG型型/IgM型与血栓病有关型与血栓病有关 IgG型与流产有关。型与流产有关。实验室检查实验室检查2、狼疮抗凝物质、狼疮抗凝物质(LA)：是一组能延长凝血：是一组能延长凝血试验的抗体，有抑制磷脂依赖性凝血反应试验的抗体，有抑制磷脂依赖性凝血反应的作用的作用，LA包括包括PT、APTT、KCT、dRVVT延长。磷脂依赖性凝血试验延长，延长。磷脂依赖性凝血试验延长，加入正常血浆不能纠正，加入外源磷脂可加入正常血浆不能纠正，加入外源磷脂可被纠正。需排除其他抑制物。被
19、纠正。需排除其他抑制物。3、抗、抗2-GPI抗体：抗抗体：抗APA结合的靶抗原是磷脂结结合的靶抗原是磷脂结合蛋白合蛋白2-GPI，而不是磷脂。而不是磷脂。一般认为抗一般认为抗2-GPI抗体比抗体比ACA特异性高，有助特异性高，有助于诊断于诊断APS，故认为故认为2-GPI抗体比抗体比ACA和和LA更贴更贴近于近于APS。据。据112例的统计例的统计(2007)抗体抗体敏感性敏感性(%)特异性特异性(%)与临床相关性与临床相关性(%)抗抗2-GPI57.179.272.3ACA(IgG型型)25.794.873.2ACA(IgM型型)5.798.769.6LA44.877.368.3抗磷脂综合征
20、相关抗体抗磷脂综合征相关抗体自身抗体自身抗体检测方法检测方法敏感性（敏感性（%）特异性特异性（%）临床意义临床意义LA凝血试验凝血试验634（SAPS）79（SAPS）常用于诊断常用于诊断APS，APS分类分类2060（SLE）77.3（SLE）常用于常用于SLE分类，与分类，与SLE并并发发APS相关相关ACAELISA2163（SAPS）86（SAPS）常用于常用于APS筛选，筛选，IgG/IgM与血栓相关；与血栓相关；IgG型与流产型与流产相关相关2060（SLE）94.8(SLE)常用于常用于SLE分型，与分型，与SLE继继发性发性APS相关，表明相关，表明SLE疾疾病活动相关病活动相
21、关抗抗2-GPIELISA90100(SAPS)80(SAPS)常用于常用于APS分类，与血栓分类，与血栓形成相关，尤其动脉血栓形成相关，尤其动脉血栓2040(SLE)75(SLE)SAPS：继发性抗磷脂综合征；继发性抗磷脂综合征；SLE：系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 修正的修正的Sapporo诊断标准（诊断标准（Miyakis,etal.J Thromb Haemost,2006)临床标准临床标准血栓血栓流产流产实验标准实验标准LAACA抗抗2-GPI+1项项1项项诊断标准诊断标准1、临床标准、临床标准（Miyakis,etal.2006)(1)血管血栓：血管血栓：1任何器官或组织动任何器官
22、或组织动/静或小静或小血管血栓（必须影象学证实）血管血栓（必须影象学证实）（2）妊娠病变：）妊娠病变：妊妊10周，周，1次不能解释的形态学正常死胎次不能解释的形态学正常死胎妊妊34周，周，1次形态学正常的早产儿次形态学正常的早产儿妊妊10周，周，3次不能解释的自发性流产次不能解释的自发性流产某些临床表现：如心瓣膜病、肾脏病、血小某些临床表现：如心瓣膜病、肾脏病、血小板板等，不特异等，不特异2、实验标准（、实验标准（Miyakis,etal.2006)（1）LA：2次，间隔次，间隔12周（血浆）周（血浆）按照按照ISTH指南测定指南测定（2）ACA：IgG/IgM，（，（血清血清/血浆）血浆）滴
23、度滴度40GPI（或（或MPL）或或99th百分滴度百分滴度 2次，间隔次，间隔12周周 按照按照ELISA（3）抗）抗2-GPI：IgG/IgM，（，（血清血清/血浆）血浆）滴度滴度99th百分滴度百分滴度 2次，间隔次，间隔12周周 标准标准ELISA 3、LA实验流程（实验流程（ISTH）筛选试验（敏感性筛选试验（敏感性100%）Text1PTT-LATest2STAstaclotDRWscreen异常异常混合试验混合试验正常血浆正常血浆患者血浆患者血浆+孵育混合试验孵育混合试验Test1Staclot LATest2DRVV证实证实因子测定因子测定不能纠正不能纠正确诊试验（敏确诊试验（
24、敏感性感性100%）LA（+）纠正纠正因子缺乏因子缺乏特异性特异性抑制物抑制物APS的治疗的治疗1、治疗原则（、治疗原则（1）积极治疗原发病）积极治疗原发病 （2）长期抗凝：强调个体化抗凝）长期抗凝：强调个体化抗凝 治疗治疗 （3）针对血栓发生：部位、反复）针对血栓发生：部位、反复 性，抗体浓度、持续时间，性，抗体浓度、持续时间，临床表现、危险因素等决定临床表现、危险因素等决定 治疗。治疗。（4）妊娠及分娩期，不用华法林；产）妊娠及分娩期，不用华法林；产 后可用于治疗。后可用于治疗。2、继发性、继发性APS治疗治疗（1）治疗原发病：如）治疗原发病：如SLE、反复流产等反复流产等（2）急性期：）
25、急性期：VTE72h或或ATE812h，外科取栓外科取栓/血血管旁路术作为首选管旁路术作为首选 手术无指证者可考虑溶栓治疗（手术无指证者可考虑溶栓治疗（UK、SK、rt-PA等）时间窗等）时间窗8年者复发率年者复发率0%，坚持坚持2年者复发率年者复发率50%。治疗治疗APS推荐方案（指南）推荐方案（指南）抗体抗体临床情况临床情况推荐方案推荐方案中中/高滴度高滴度无无症状症状无需治疗，密切观察无需治疗，密切观察不不肯定血栓肯定血栓阿司匹林（阿司匹林（75100mg/d）反复静脉血栓反复静脉血栓法华林（法华林（INR2.03.0)动脉血栓动脉血栓法华林（法华林（INR3.03.5)首次妊娠首次妊娠
26、/一次流产一次流产无需治疗无需治疗多次流产，无血栓多次流产，无血栓肝素肝素(5000u,2次次/d)妊期妊期产后产后612WBPC50109/L泼尼松泼尼松(60mg/d)无无/低滴度抗低滴度抗体体反复静脉血反复静脉血栓栓测抗凝因子；华法林（测抗凝因子；华法林（INR2.03.0)动脉血栓动脉血栓测测Hcy；华法林（；华法林（INR3.0)反复流产反复流产测其他原因；测其他原因；小剂量肝素（小剂量肝素（5000U，2次次/d）妊期妊期产后产后612WAPS与与VTE推荐治疗方案（指南）推荐治疗方案（指南）应用华法林：靶值应用华法林：靶值INR：2.5（IA级）级）12个月（个月（1C+级）级）不需要高靶值不需要高靶值INR针对个体患者：益处针对个体患者：益处/危险性危险性 血栓危险性血栓危险性 其他促血栓危险因素其他促血栓危险因素 出血并发症的可能出血并发症的可能预防复发：华法林：预防复发：华法林：INR2.03.0 阿司匹林：阿司匹林：81325mg/d 阿司匹林（阿司匹林（325mg/d）+华法林华法林 （INR1.42.8)谢谢，请指导！