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1、呼吸系呼吸系统统药药理医学理医学讲义讲义12【学习目标学习目标】领会常用镇咳药、祛痰药的作用机制和分类。领会常用镇咳药、祛痰药的作用机制和分类。识别临床常用的平喘药的药理作用、临床应用及常见的不良反应；识别临床常用的平喘药的药理作用、临床应用及常见的不良反应；呼吸系统疾病的主要临床症状是咳、痰、喘，三者往往同时存在并相互促进。这些症状若长期反复出现，不仅影响患者的生活质量，而且严重时还会危及患者生命，因此，在进行对因治疗时还应及时使用平喘药、镇咳药、祛痰药进行对症治疗以迅速控制症状。第一节镇咳药咳嗽系一种保护性、防御性的反射作用，同时也是呼吸系统疾病的主要症状表现。轻度、不频繁的咳嗽有利于排出
2、痰液或者呼吸道的异物，一般来说不要使用镇咳药，可以自行缓解。但是有痰而严重的咳嗽或者强烈无痰的咳嗽，会给患者带来疲劳和痛苦、影响其休息、消耗其体力和精力，引起其他疾病和合并症，因此，应用镇咳药进行及时治疗是完全必要的。目前，临床上常用的镇咳药可分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药两种。一、中枢性镇咳药中枢性镇咳药可分为依赖性和非依赖性镇咳药两种。前者如可待因，镇咳作用强大，但由于具有依赖性，属于麻醉药品管理范畴。非依赖性镇咳药如右美沙芬等是目前临床上广泛使用、品种较多的药物。可待因（Codeine，甲基吗啡）【体内过程】口服后易吸收，其生物利用度是40%70%，主要分布于肺、肝、肾和胰。本品易于透过
3、血脑屏障，又能透过胎盘。【药理作用】可待因对延髓的咳嗽中枢有选择性地直接抑制作用，镇咳作用强而迅速。作用持续时间镇咳为46小时，镇痛为4小时。其镇咳作用约为吗啡的1/4，还有镇痛作用，镇痛强度约为吗啡的1/121/7。【临床用途】可待因用于其他镇咳药治疗无效的剧烈无痰的频繁干咳，用于中度以上的疼痛的镇痛，尤其适用于胸膜炎干咳伴随胸痛患者。【不良反应】可待因偶有恶心、呕吐、便秘、眩晕等副作用，过量可产生兴奋、烦躁不安和呼吸抑制，小儿用量过大可致惊厥。长期使用可产生耐受性和依赖性。多痰粘稠的患者禁用。右美沙芬（Dextromethorphan，右甲吗喃）【药理作用及用途】右美沙芬为人工合成的吗啡衍
4、生物，镇咳作用与可待因相似或较强、起效快，但无镇痛作用，无依赖性和耐受性。治疗量对呼吸中枢无抑制作用，适用于上呼吸道感染、急慢性支气管炎等所致的咳嗽及干咳。常与抗组胺药合用。【不良反应】右美沙芬不良反应有头晕、嗜睡、口干、便秘、恶心、呕吐兴奋和精神错乱等。如过量可以导致死亡或者其它副作用，应予重视。孕妇、哮喘、肝病及痰多者慎用。喷托维林（Pentoxyverine，咳必清）【药理作用】喷托维林是一种兼有中枢及外周镇咳作用的药物，对咳嗽中枢有直接的抑制作用，镇咳作用约为可待因的1/3，但无成瘾性，并有局部麻醉作用以及阿托品样作用。【临床用途】喷托维林用于上呼吸道感染所致的干咳、阵咳、小儿百日咳等
5、。常与祛痰药合用。【不良反应】喷托维林不良反应轻，偶有头晕、恶心、口干、便秘等副作用，故青光眼、前列腺肥大、多痰患者禁用。二、外周性镇咳药苯佐那酯（Benzonatate，退嗽）苯佐那酯系局部麻醉药丁卡因的衍生物，因其局麻作用较强，属于局麻性末梢镇咳药。能够显著地抑制肺部牵张感受器及感觉神经末梢，阻断咳嗽反射的传入冲动，产生镇咳作用。中枢镇咳作用较弱。优点是不抑制呼吸，适用于急性支气管炎、支气管哮喘、肺炎等引起的干咳或阵咳。可有轻度的头晕、嗜睡、眩晕、胸闷、口干，偶有皮疹、鼻塞等不良反应。多痰者禁用。注意服用时不要咬碎药丸。苯丙哌林（Benproperine，咳快好）苯丙哌林系非依赖性镇咳药，
6、兼有外周与中枢镇咳作用，对咳嗽中枢和肺及胸膜的牵张感受器都有抑制作用，尚有对平滑肌的松弛作用，其镇咳作用比可待因强24倍。不引起便秘，也不抑制呼吸。适用于刺激性干咳以及各种原因引起的阵咳。不良反应比较轻，偶有头晕、乏力、口干、食欲不振、胸闷或皮疹等，对该药过敏者禁用，孕妇慎用，服用时不要咬碎药片。第二节祛痰药一、恶心性祛痰药氯化铵（Ammoniumchloride）【药理作用及用途】氯化铵口服后能够刺激胃粘膜，引起轻度恶心，反射性地引起呼吸道腺体分泌增加使痰液变稀。另外，少量被吸收入血后，可经呼吸道粘膜排出，因渗透压的因素而带出水分，稀释痰液，使痰液易于咳出。氯化铵用于急性呼吸道感染而痰液粘稠
7、不易咳出患者，常与其它药物制成复方制剂使用。氯化铵系偏酸性盐，口服吸收能酸化体液和尿液，用于治疗碱血症或者用于酸化尿液。【不良反应】氯化铵空腹服用对胃有刺激作用，引起恶心、呕吐、胃部不适等，应餐后服用。口服过量可引起酸中毒。严重的肝、肾功能不良患者以及溃疡病患者慎用。愈创甘油醚（Cuaifensin）愈创甘油醚经口服给药后，能够刺激胃粘膜，反射性地引起支气管分泌增加，从而达到较强的祛痰作用。此外，还有较弱的消毒防腐作用，可减轻痰液的恶臭味。适用于慢性支气管炎的多痰咳嗽，支气管扩张等。不良反应少见，偶有胃肠不适、嗜睡等。二、黏痰溶解药溴己新（Bromhexine,溴己胺、必嗽平）【药理作用】溴己
8、新为半合成的鸭嘴花碱衍生物，系黏痰溶解剂，能使痰中的黏多糖纤维素或黏蛋白裂解，抑制黏多糖的合成，降低痰液黏度。作用于气管、支气管腺体的黏液细胞，使之分泌黏滞性较低的黏蛋白，降低痰液的黏稠性，使黏痰减少，还可剌激胃黏膜，使呼吸道的腺体分泌增加，痰液变稀，易于咳出。【临床用途】溴己新用于慢性支气管炎、哮喘、支气管扩张、矽肺等有白色黏痰又不易咯出的患者。【不良反应】溴己新的不良反应是偶见恶心、胃部不适等，溃疡病及肝功能不全患者慎用。标准桃金娘油(MyrtolStandardizedEntericCapsules，吉诺通)【药理作用】标准桃金娘油可重建上、下呼吸道的黏液纤毛清除系统的清除功能，从而稀化
9、和碱化黏液，增强黏液纤毛运动，黏液移动速度显著增加，促进痰液排出。此外，尚有抗炎作用，能通过减轻支气管粘膜肿胀而起到舒张支气管的作用，对细菌和真菌亦具有杀菌作用，并能消除呼吸时的恶臭气味，使呼吸有清新感受。【临床用途】标准桃金娘油临床上适用于治疗急、慢性支气管炎痰多患者，也适用于支气管扩张、慢性阻塞性肺疾病、肺结核、矽肺等痰多患者。【不良反应】标准桃金娘油的不良反应极少，偶有的胃肠道不适或原有的肾结石和胆结石的移动。过敏反应少见，如皮疹、面部浮肿、呼吸困难和循环障碍。软胶囊不可打开或嚼破后服用。对本品过敏者禁用。第三节平喘药哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性呼吸
10、道炎症。在易感者中此种炎症可引起反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状，多在夜间或凌晨发生，此类症状常伴有广泛而多变的呼气流速受限，但可部分地自然缓解或经治疗缓解。平喘药主要是一类能缓解哮喘症状的药物，常用药物有以下五类：茶碱类；肾上腺素受体激动药；M受体阻断药；肥大细胞膜稳定药；肾上腺皮质激素。一、茶碱类 茶碱是茶中所含的白色不定形的结晶状生物碱，为甲基黄嘌呤类衍生物，具有松弛平滑肌、兴奋心肌以及利尿的作用。临床上较为常用的有氨茶碱、二羟丙茶碱、胆茶碱、茶碱乙醇胺和思普菲林等。氨茶碱（Aminophylline）氨茶碱是临床使用多年且国内应用最广泛的茶碱与乙二胺的复盐制剂，其中乙二胺能增强药
11、效。【体内过程】氨茶碱口服给药能迅速被吸收，在体内氨茶碱释放出茶碱，后者的蛋白结合率为60，半衰期为39小时，在体内的代谢有个体差异。空腹状态下口服本品，在2小时血药浓度达峰值，大部分以代谢产物形式通过肾排出,10以原形排出。【药理作用】氨茶碱对呼吸道平滑肌有直接松弛作用，其作用机理比较复杂，过去认为通过抑制磷酸二酯酶，使细胞内cAMP含量提高所致。近来实验认为茶碱的支气管扩张作用部分是由于内源性肾上腺素与去甲肾上腺素释放的结果，此外，茶碱是嘌呤受体拮抗剂，能对抗腺嘌呤等对呼吸道的收缩作用。茶碱能增强膈肌收缩力，尤其在膈肌收缩无力时作用更显著，因此有益于改善呼吸功能。氨茶碱还有一定的免疫调节、
12、抗炎作用，以及强心利尿的功效。【临床应用】本药适用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、慢性阻塞性肺病（COPD）等，以缓解喘息症状。由于口服吸收良好，因此临床上有多种缓控释制剂供选择，必要时还可静脉给药。【不良反应】1.氨茶碱的安全范围窄，超量应用易导致癫痫发作或潜在致死性心律失常，因此必要时应进行血药浓度监测。2.氨茶碱碱性较高，局部刺激性大，口服易致恶心、呕吐、食欲下降等胃肠道反应，宜饭后服用。3.尚有中枢兴奋作用，治疗量引起烦躁不安、失眠等，大剂量给药可引起头痛、谵妄以致惊厥等反应。胆茶碱(CholineTheophylline)胆茶碱为茶碱与胆碱的等分子化合物，其作用与氨茶碱相似，有松弛支气
13、管及血管平滑肌、强心与利尿作用。口服吸收迅速，对胃粘膜刺激性较小，作用时间亦较长。主要用于支气管哮喘，也用于心绞痛、胆绞痛及心源性哮喘等。二羟丙茶碱(Diprophylline,甘油茶碱)二羟丙茶碱系由茶碱与一氯丙二醇在碱性溶液中缩合而制得的，平喘作用与氨茶碱相似，但二羟丙茶碱的pH值近中性，肌内注射无疼痛。尤适用于伴有心动过速的哮喘患者或者不能耐受氨茶碱治疗的患者。二、肾上腺素受体激动药本类药物系选择性作用于2受体的肾上腺素受体激动药，对2受体有较强的兴奋作用，对1受体则无明显作用，所以在常规给药时很少产生心血管系统的不良反应。吸入性2受体激动剂是治疗轻度哮喘患者（患者仅表现偶发间歇性哮喘症
14、状）的首选用药，也是剧烈运动诱发哮喘的有效治疗方法。2受体激动剂是强效的支气管扩张剂，能直接起到松弛支气管平滑肌的作用。代表药物有沙丁胺醇（舒喘灵）、克仑特罗、沙美特罗等。三、M受体阻断药抗胆碱药一般没有2受体激动药效果明显，它们主要是阻断由迷走神经介导的气道平滑肌收缩和粘液分泌。常用药物有异丙托溴胺、溴化氧托品等。异丙托溴胺（IprotropineBromide，异丙阿托品）异丙托溴胺对支气管平滑肌有较高选择性，松弛支气管平滑肌作用较强，对呼吸道腺体和心血管系统的作用不明显。用于防治支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎，与2受体激动剂合用可相互增强疗效。异丙托溴胺起效缓慢，几乎无不良反应。四、肥大
15、细胞膜稳定药色甘酸钠（SodiumCromoglicate）色甘酸钠作用机制是能稳定肥大细胞的细胞膜，阻止肥大细胞脱颗粒，从而抑制组胺、5-羟色胺等过敏反应介质的释放，不是直接的支气管扩张剂，对炎性介质也无拮抗作用，所以色甘酸钠能阻断速发性和迟发性哮喘的发作，但不能治疗急性哮喘发作。色甘酸钠起效慢，口服无效，只能微粉吸入或雾化吸入给药。由于不易被吸收，因而不良反应较少，仅为口苦感和轻度咽喉刺激症。临床上主要用于预防各种类型支气管哮喘的发作，可以减少糖皮质激素的用量。五、肾上腺皮质激素哮喘的发作常常与近期接触过敏原、吸入刺激性物质所致支气管超敏反应及气道黏膜炎症有关，而糖皮质激素具有强大的抗炎抗
16、免疫作用，故其有较好的抗哮喘作用。对于每日需要吸入2受体激动剂一次以上的中、重度哮喘患者，吸入糖皮质激素是首选用药(吸入给药，可在充分发挥糖皮质激素在气道内的抗炎、抗过敏作用的同时，还避免了全身不良反应)。倍氯米松（Beclomethasone）倍氯米松为地塞米松的衍生物，对防治支气管哮喘有确切疗效，几乎无全身不良反应，可长期应用。吸入给药后，约有1025在支气管和肺部吸收，倍氯米松吸人剂对支气管和肺组织有较高的特异性，其抗炎作用为口服地塞米松的500倍；同时由于本品吸入剂所用剂量极小，且进人血液循环后在肝脏快速代谢灭活，故几乎无全身副作用。倍氯米松起效缓慢，需连续吸入10天后才能显效，因此用于治疗哮喘发作间歇期及慢性哮喘。对急性或重度哮喘，必须同时静脉注射或口服其他糖皮质激素，也可合用2受体激动剂或其他支气管扩张药。不良反应少，个别患者用药后可出现声音嘶哑、上呼吸道刺激或咽部念珠菌感染，若喷药后认真漱口可减轻或避免，无需停药。罕见有头痛、乏力、恶心和呕吐等。临床上常用的糖皮质激素类药物还有布地奈德、氟羟泼尼松龙等。思考1.简述可待因的药理作用与临床应用。2.简述标准桃金娘油的药理作用与临床应用。