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1、慢性髓细胞白血病诊断与治疗内容提要内容提要1.1.慢性髓细胞白血概述慢性髓细胞白血概述2.2.酪氨酸激酶抑制剂治疗酪氨酸激酶抑制剂治疗3.3.异基因造血干细胞移植异基因造血干细胞移植4.4.干扰素治疗干扰素治疗一、血液一、血液疾病疾病.白血病白血病定义：定义：是一起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病。俗称血癌。瘤细胞特点：增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。白血病细胞大量增生累积，浸润正常组织和器官，而正常造血受抑制病因和发病机制：病因和发病机制：病毒、化学因素、电离辐射、遗传因素等 淋系髓 系AMLALLCLLCML慢性髓细胞性白血病慢性髓细胞性白血病-慢性髓细胞白血病（CML），又称慢粒，是一种发生
2、在多功能造血干细胞上的恶性髓系增生性疾病。绝大多数患者以慢性期起病，常无症状，或因偶然体检发现白细胞增高或左上腹包块而查出本病。常见症状包括乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低。-CML占成人白血病的15%，中国年发病率为0.360.55/10万-西方国家CML中位发病年龄为67岁，中国为4550岁，见于所有年龄组人群概念概念概念概念流行病学流行病学流行病学流行病学5CMLCML：生物学特性：生物学特性费城（费城（PhPh）染色体）染色体 -9 9号和号和2222号染色体易位产生的缩短的号染色体易位产生的缩短的2222号染色体号染色体BCR-ABLBCR-ABL基因基因 -易位产生易位产生
3、2 2个新的基因个新的基因 -BCR-ABL位于位于22q-(Ph22q-(Ph染色体染色体)-ABL-BCR位于位于9q+(9q+(有转录活性，但是无功能有转录活性，但是无功能)6费城（费城（PhPh）染色体）染色体7BCR-ABL BCR-ABL 基因结构基因结构1.Faderl S,Talpaz M,Estrov Z,Kantarjian HM.Ann Intern Med.1999;131:207-219.2.Faderl S,Talpaz M,Estrov Z,et al N Engl J Med.1999;341:164-172.BCR-ABL基因由22号染色体上的BCR基因和9号
4、染色体上的ABL基因经易位融合而成。CMLCML发病机制发病机制激酶结构域磷酸化后可激活下游蛋白如:PI3这些活化的蛋白可启动一系列的信号传导通路最终导致白血病细胞的增殖诱导细胞增殖抑制细胞调亡改变黏附通路PP PADPPPPP PATPSIGNALINGBcr-AblSubstrateEffectorSavage and Antman.N Engl J Med.2002;346:683Scheijen and Griffin.Oncogene.2002;21:3314.BCR有3种不同断裂点，分别与ABL基因融合而成P210bcr-abl、P190bcr-abl、P230bcr-abl，这些
5、癌蛋白是绝大多数慢性期CML表型异常的根源p190 bcr-abl：儿童 ALL和 50%成人ALL,bcr exon 1与c-abl exon 2 融合p210 bcr-abl：CML和其他50%的成人ALL,bcr exon 2 或 3 融合到 c-abl exon 2BCR-ABL融合基因BCR/ABL融合基因的差异融合基因的差异Taken from Michael Mauro presentation,ASCO 2010CML临床研究历史 1845186518791903195319651968198320012006-7首次描首次描述述CMLFowlers solution:1%ar
6、senic trioxide Staining methods for bloodRadiotherapyBusulfanHydroxyureaBMTInterferonimatinibSprycel nilotinib1960:Novell&Hungerford描述Philadelphia染色体1973:Janet Rowley发现9和22号染色体易位CML治疗发展史：进入TKI时代20012003200620072009伊马替尼批准用于IFN-治疗失败的CML患者达沙替尼达沙替尼批准用于伊马替尼耐药或不耐受CML患者的治疗尼洛替尼尼洛替尼批准用于伊马替尼耐药或不耐受CML患者的治疗伊马替尼
7、批准用于新诊断CML患者治疗ELN 委员会推荐委员会推荐 伊马替尼作为CML-CP患者的一线治疗 明确定义了缓解不满意和对伊马替尼治疗失败的定义ELN 委员会更新其推荐3 达沙替尼达沙替尼和尼洛替尼尼洛替尼推荐为对伊马替尼不耐受，疗效不满意或治疗失败的治疗选择 明确了对伊马替尼疗效满意的定义2013NCCN、ELN和中国等多版指南进行更新，欧美指南均把达沙替尼列为一线达沙替尼列为一线选择选择CML-CP诊断与初始治疗中国指南症状体征：脾大情况症状体征：脾大情况血常规血常规血生化检查血生化检查HLAHLA配型配型骨髓穿刺及活检骨髓穿刺及活检骨髓评价骨髓评价原始细胞比例原始细胞比例嗜碱性粒细胞比例
8、嗜碱性粒细胞比例细胞遗传学分析细胞遗传学分析分子遗传学分析分子遗传学分析排除排除CML诊断诊断伊马替尼伊马替尼400mg QDPh-Bcr-Abl-成成人人慢慢性性髓髓系系白白血血病病慢慢性性期期考虑治疗方案：考虑治疗方案：1.酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂2.干细胞移植干细胞移植3.临床试验临床试验4.干扰素为主的方案干扰素为主的方案Ph+Bcr-Abl+定期访视定期访视中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)CML-CP诊断与初始治疗NCCN指南NCCN Guidelines Version 3.2014 Chronic Myelogenous LeukemiaNCCNNCCN指
9、南将伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼指南将伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼并列为并列为慢粒治疗一线选择慢粒治疗一线选择慢性期（慢性期（CPCP）1.外周血或骨髓中原始细胞10%2.未达到诊断加速期或急变期的标准加速期（加速期（APAP）符合下列任何一项：符合下列任何一项：1.外周血或骨髓中原始细胞占10%19%2.外周血中嗜碱性粒细胞20%3.与治疗无关的持续血小板减少（PLT1000109/L）4.克隆演变5.进行性脾脏增大或白细胞计数增高急变期（急变期（BPBP）符合下列任何一项：符合下列任何一项：1.外周血或骨髓中原始细胞20%2.骨髓活检原始细胞聚集3.髓外原始细胞浸润CML-CML-分期分期
10、中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)CML-预后评估预后评估通过通过Sokal预后积分公式评估：预后积分公式评估：Sokal积分积分=exp0.0116(年龄-43.4)+0.0345(脾脏大小-7.51)+0.188(血小板计数/7002-0.563)+0.0887(原始细胞-2.1)SokalSokal积分临床意义积分临床意义低危低危中危中危高危高危1.2中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)Bonifazi et al.Blood.2001;98:3074.Kantarjian et al.Cancer.2003;97:1033.主要目主要目标标l治愈治愈l阻断疾病
11、进展阻断疾病进展l达到达到CCyR （消除（消除Ph阳性染色体）阳性染色体）l分分子学缓解（降低子学缓解（降低bcr-abl 转录转录本水平）本水平）其他目其他目标标l血液学缓解血液学缓解l消除症状消除症状CMLCML的治疗目标的治疗目标CCyR：complete cytogenetic response 完全细胞遗传学缓解完全细胞遗传学缓解 Ph：Philadelphia.二、酪氨酸激酶抑制剂（二、酪氨酸激酶抑制剂（TKITKI）治疗）治疗1.Druker et al.Nat Med.1996;2:561.2.中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)伊马替尼imatinib是一种酪氨
12、酸激酶抑制剂，对Bcr-Abl酪氨酸激酶等靶点有特异性作用，本品是ATP的竞争性抑制剂，与ATP结合位点相结合，阻碍ATP与后者的结合，从而抑制蛋白激酶1。慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊马替尼400 mg，每日1次。治疗期间应定期监测血液学、细胞及分子遗传学反应2早期的分子学反应至关重要，特别是伊马替尼治疗3个月的BCRABL融合基因水平2TKI药物简介描述描述产品品主要主要临床床试验特点特点第一代伊马替尼（Imatinib）IRIS安全，应用广泛第二代尼洛替尼（Nilotinib）ENESTnd第二代TKI对大多数伊马替尼耐药的BCR-ABL激酶突变有效，但对于T315I突变均无效达
13、沙替尼（Dasatinib）DASISION博舒替尼（Bosutinib）BELA第三代PonatinibPACE抑制所有突变位点，包括T315I血液学反应血液学反应(HR)细胞遗传学反应细胞遗传学反应(CyR)分子学反应分子学反应(MR)完全完全（CHR）血小板450109/L白细胞计数10109/L外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱粒细胞90%CML-CPCML-CP治疗反应定义治疗反应定义监测监测血液学反应血液学反应细胞遗传学反应细胞遗传学反应分子学反应分子学反应激酶突变分析激酶突变分析监监测测频频率率每周进行一次，直至确认达到稳定CHR随后每13个月进行一次，除非有特殊要求每36个月进行一
14、次，直至确认达到CCyR达CCyR后仍应每612个月监测一次，持续2年，随后每12个月进行一次；未获得MMR患者BCR-ABL转录本升高1个数量级以上时每3个月进行一次，直至获得稳定MMR后可36个月一次若发现Bcr-Abl转录本升高，应当每13个月监测一次治疗反应欠佳治疗失败时丧失已获得的治疗反应时监监测测方方法法全血细胞计数（CBC）和外周血分类骨髓细胞遗传学分析荧光原位杂交（FISH）法分析实时定量聚合酶链反应（Q-PCR）检测Bcr-Abl转录本水平（国际化标准）聚合链反应扩增Bcr-Abl转录本后测序CML-CP治疗反应监测治疗反应监测20分子学缓解细胞遗传学缓解血液学缓解Ph染色体
15、消失疗效监测的意义疗效监测的意义白细胞计数正常BCR/ABL融合基因基本消失监测精度和特异性增高Ph 染色体消失白细胞计数正常时间时间最佳反应最佳反应次佳反应次佳反应失败失败3 3个月个月达到CHR基础上至少达到mCyR（Ph+细胞65%）或BCR-ABLIS10%达到CHR但未达到mCyR（Ph+细胞66%95%）或BCR-ABLIS10%无任何CyR（Ph+细胞95%）6 6个月个月至少达到PCyR（Ph+35%）或BCR-ABLIS10%达到mCyR但未达到PCyR（Ph+细胞36%65%）或BCR-ABLIS10%未达到mCyR（Ph+细胞65%）1212个月个月达到CCyR或BCR-
16、ABLIS1%BCR-ABLIS1%未达到CCyR（Ph+细胞0%）1818个月个月获得MMR（BCR-ABLIS0.1%）未获得MMR（BCR-ABLIS0.1%）未达到CCyR任何任何时间时间稳定或达到MMR丧失MMR，无伊马替尼耐药性BCR-ABL激酶区突变丧失CHR或CCyR，出现伊马替尼或其他TKI耐药性突变，出现Ph染色体基础上其他克隆性染色体异常CML-CP-IMCML-CP-IM治疗反应评价治疗反应评价400mg/d伊马替尼治疗慢性细胞白血病慢性期患者治疗反应评价标准伊马替尼治疗慢性细胞白血病慢性期患者治疗反应评价标准注：CCR-完全血液学反应；mCyR-次要细胞遗传学反应；P
17、CyR-部分细胞遗传学反应；CCyR-完全细胞遗传学反应；CyR-细胞遗传学反应；MMR-主要分子学反应；IS-国际标准化；TKI-酪氨酸激酶抑制剂4 4大指南一致大指南一致推荐：推荐：3 3个月个月BCR-ABL10%BCR-ABL10%为为最佳最佳反应反应/疗效满意疗效满意TKIs用于CML慢性期一线治疗疗效评估“疗效满意”指标2013中国指南1ELN 20132ESMO20123NCCN201443个月-达到CHR基础上-至少达到Minor CyR (Ph+65%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABLIS 10%和/或Ph+35%-Ph+95%-或-BCR-ABLIS10%-至少达
18、到PCyR(Ph+35%)-BCR-ABL/ABLIS 10%6个月-至少达到PCyR (Ph+35%)-BCR-ABLIS 10%BCR-ABL 10%210%2%Reprinted from Experimental Hematology,Volume 35(4 Supplement 1),Deininger MWN,Optimizing therapy of chronic myeloid leukemia,144154,Copyright(2007),with permission from Elsevier.BCR-ABLBCR-ABL激酶的突变频率激酶的突变频率突变突变患者患者(%
19、)不同治疗策略的突变分类不同治疗策略的突变分类尼洛替尼达沙替尼达沙替尼T315I14DDM351T12AAG250E12AAF359V9CAM224V9AAY253H8CAE255K7CBH396R7AAF317L6ACE355G4AAQ252H4BBE255V4CBE459K4AAF486S3AAL248V3AAD276G3AAE279K3AAY253F2BAF359C2CAF359I2BAA 对TKI敏感敏感B 临床证据显示敏感性降低，但突临床证据显示敏感性降低，但突变存在对临床决策无影响变存在对临床决策无影响C 临床证据强烈推荐替代临床证据强烈推荐替代TKI治疗治疗D 二代二代TKI无效
20、无效伊马替尼治疗后对于各期CML或Ph+ALL进行突变检测（n=386)Branford S,et al.Blood 2009;114:542635达沙替达沙替尼尼、尼洛替尼对突变位点有效性对比、尼洛替尼对突变位点有效性对比F317L：尼洛替尼疗效优于达沙替尼F359V、F359C、F359I、Y253H、E255K、E255V、Y253F：达沙替尼疗效优于尼洛替尼T315I：两者均无效突变患者(%)M244v16Y253H14G250E11F359C/V/I10T315I10E255K8M351T5E355A/G5H396R5D276G5E450G/A3F317L1L384M1A397P1E
21、279Y1L298V1I418V1E453L1E455K1E459K1YaZhen Qin,Bin Jiang,Qian Jiang et al.Ann Hematol(2011)90:4752最常见少见伊马替尼治疗后对于各期进行突变检测（n=127)紫色：仅对nilotinib不敏感绿色：仅对dasatinib不敏感红色：对二代TKI不敏感黑色：对二代TKI都敏感中国的数据显示：42%发生突变的患者可能对nilotinib不敏感；11%发生突变的患者对dasatinib不敏感中国突变数据中国指南二线治疗选择中国指南二线治疗选择达沙替尼达沙替尼适用于对适用于对甲磺酸伊马替甲磺酸伊马替尼耐药尼耐
22、药或或不耐受的不耐受的费城费城染色体染色体阳性阳性（Ph+Ph+）慢）慢性髓细胞白血病性髓细胞白血病（CMLCML）慢性期慢性期、加速加速期期和和急变期（急粒变和急变期（急粒变和急淋变）急淋变）成人患者成人患者尼洛替尼尼洛替尼适用于对甲磺酸伊马替适用于对甲磺酸伊马替尼耐药或不耐受的费城尼耐药或不耐受的费城染色体染色体阳性阳性（Ph+Ph+）慢慢性期性期和和加速期加速期慢性粒细慢性粒细胞白血病胞白血病(CML)(CML)成人患成人患者者二代二代TKITKI药品说明书区别药品说明书区别达沙替尼、尼洛替尼说明书适应症描述对比达沙替尼、尼洛替尼说明书适应症描述对比TKIsTKIs类药物的抑制各靶点的强
23、度类药物的抑制各靶点的强度IC50（nM）BCR-ABLSrcC-kitPDGFR伊马替尼22110009972尼洛替尼20100020975达沙替尼1.80.1182.9尼洛替尼、达沙替尼抑制BCR-ABL激酶强度高于伊马替尼达沙替尼对BCR-ABL的抑制作用最强，对Src激酶作用远高于伊马替尼及尼洛替尼三、异基因造血干细胞移植三、异基因造血干细胞移植自自2020世纪末伊马替尼应用于世纪末伊马替尼应用于CMLCML的治疗，的治疗，TKITKI逐渐取代逐渐取代allo-HSCTallo-HSCT成为成为CMLCML治疗的一线方案。但作为目前唯一可治治疗的一线方案。但作为目前唯一可治愈愈CMLC
24、ML的治疗方案，的治疗方案，allo-HSCTallo-HSCT仍广泛应用于仍广泛应用于CMLCML的治疗的治疗在在TKITKI治疗时代，应当准确评估患者疾病状态，充分考虑治疗时代，应当准确评估患者疾病状态，充分考虑TKITKI与与allo-HSCTallo-HSCT治疗对患者的风险与生存获益，结合患者治疗对患者的风险与生存获益，结合患者的治疗意愿进行治疗方案的选择的治疗意愿进行治疗方案的选择Allo-HSCTAllo-HSCT患者筛选原则患者筛选原则1.1.新诊断的儿童和青年新诊断的儿童和青年CMLCML患者患者2.2.慢性期患者如果慢性期患者如果SokalSokal评分高危而欧洲骨髓移植登
25、记组评分高危而欧洲骨髓移植登记组(EBMT)(EBMT)移植风移植风险积分险积分2 2，且有且有HLAHLA相合供者，可以选择一线相合供者，可以选择一线alloalloHSCTHSCT治疗治疗3.3.对于标准的伊马替尼洽疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和对于标准的伊马替尼洽疗失败的慢性期患者，可根据患者的年龄和意愿考虑行意愿考虑行allo-HSCTallo-HSCT4.4.在伊马替尼治疗中任何时候出现在伊马替尼治疗中任何时候出现BCRABLBCRABL基因基因T315IT315I突变的患者，首突变的患者，首选选allo-HSCTallo-HSCT5.5.对对第二代第二代TKITKI治疗反应
26、欠佳、失败或不耐受的治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有患者，所有患者，应尽早考虑应尽早考虑allo-HSCTallo-HSCT6.6.加速加速期或急变期的患者。期或急变期的患者。中国慢性髓性白血病诊断与治疗指南(2013年版)四、干扰素治疗四、干扰素治疗在在CMLCML的的TKITKI治疗时代，曾经的治疗时代，曾经的allo-HSCTallo-HSCT以外的最佳治疗选择以外的最佳治疗选择干扰干扰素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择素为基础的治疗方案逐步成为二三线选择。结合中国的实际情况，以下。结合中国的实际情况，以下患者可考虑干扰素为基础的方案患者可考虑干扰素为基础的方案：（1 1）TKITKI
27、耐耐药、不耐受且不适合、不耐受且不适合alloHSCTalloHSCT的的CMLCML慢性期患者；慢性期患者；（2 2）各种原因）各种原因暂时无法无法应用用TKITKI治治疗的或无法的或无法坚持持长期使用期使用TKITKI的慢性的慢性期患者。期患者。五、五、TKITKI治疗期间的妊娠管理治疗期间的妊娠管理动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有生殖毒性，而无遗传毒性殖毒性，而无遗传毒性男性男性CMLCML患者服用患者服用TKITKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风险，女性患者服用形的风险，女性患者服
28、用TKITKI期间意外妊娠者绝大部分在期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道发现怀孕后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道显示，有近显示，有近1010的畸胎率的畸胎率分子量较大、不易透过血分子量较大、不易透过血胎盘屏障的干扰素胎盘屏障的干扰素已被较多已被较多文献确认为各期妊娠患者的安全选择文献确认为各期妊娠患者的安全选择1.Preudhomme C，Guilhot J，Nicolini FE，et a1Imatinib plus peginterferon alfa-2a in chronic myeloid leukemiaN Engl J Med20
29、10，363：2511-25212.Hensley ML，Ford JmImatinib treatment：specific issues related to safety，fertility，and pregnancySemin Hematol，2003，40(2 Suppl 2)：21-25CMLCML患者妊娠处理原则患者妊娠处理原则1.1.妊娠期间确诊妊娠期间确诊CMLCML的患者：育龄期妇女发生的患者：育龄期妇女发生CMLCML并处于加并处于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始TKITKI和和(或或)化疗化疗2.2.多数专家认为，女性患者在伊马替尼治疗期间应该避孕多数专家认为，女性患者在伊马替尼治疗期间应该避孕并避免哺乳并避免哺乳3.3.伊马替尼治疗期间男性患者配偶妊娠的安全性已得到国伊马替尼治疗期间男性患者配偶妊娠的安全性已得到国际上广泛认可，一般情况下际上广泛认可，一般情况下男性患者为使配偶受孕无需男性患者为使配偶受孕无需停药停药