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1、全球培训网络因果关系评估介绍因果关系评估介绍全球培训网络接种疫苗会导致副反应吗？接种疫苗会导致副反应吗？提出问题的理由提出问题的理由患者关注患者关注科学科学法律法律政策政策全球培训网络什么是因果评估什么是因果评估产生作用的各种原因之间的关联药物（包括疫苗）及其副反应之间产生因果关系可能性的评估及分类在因果关系评估中所使用的术语 确定的/很可能的,疑似的,可能,不太可能,未分类的/不可分类的世界卫生组织全球培训网络因果关系的证据因果关系的证据生物学假说生物学假说个案个案流行病学研究流行病学研究无对照的无对照的观察研究观察研究队列队列病例对照病例对照世界卫生组织全球培训网络生物学假说生物学假说因果
2、联系具有科学依据自然感染或注射的结果可与预防接种后副反应同时发生动物试验与人体呈现类似的反应被提议的机制在体内/体外都得到证实 世界卫生组织全球培训网络个案及无对照的观察研究个案及无对照的观察研究Meyboom et al.:1992药理学效应药理学效应已有知识已有知识临床特征临床特征实验室发现实验室发现数据质量数据质量可能可能/排除其它原因排除其它原因因果关联关联（时间、地点）关联（时间、地点）合乎生物学原理合乎生物学原理短时间关联短时间关联地点关联地点关联局部反应局部反应重复性重复性可靠性可靠性诊断、危险因素诊断、危险因素,、易感性、易感性、实施差错实施差错实验室的确诊有助于原因的判断实验
3、室的确诊有助于原因的判断全球培训网络药物不良反应药物不良反应/不良事件不良事件药物不良反应药物不良反应（事件归因于药物）（事件归因于药物）不良事件不良事件全部自发的报告全部自发的报告非药物导致的不良事件非药物导致的不良事件疾病其它药物环境饮食遗传学依从性其它因素实施差错世界卫生组织全球培训网络疫苗疫苗:因果关系评估的困难因果关系评估的困难 挑战挑战/再挑战再挑战/反挑战反挑战 与时间的关联不明显与时间的关联不明显剂量反应关系剂量反应关系缺乏特定标记缺乏特定标记/特定综合征特定综合征副反应发生与易感年龄的健康背景有关副反应发生与易感年龄的健康背景有关复杂构成复杂构成免疫学与药理学相比较免疫学与药
4、理学相比较同时接种疫苗同时接种疫苗较短的暴露时间较短的暴露时间 疫苗相关的疫苗相关的/程序性的程序性的/偶合的或者这些因素的组合偶合的或者这些因素的组合全球培训网络分类比较分类比较(3)流行病学研究流行病学研究:病例对照病例对照/开始开始危险因素危险因素+药物药物 A危险因素危险因素-无药物无药物 A危险因素危险因素+药物药物 A 危险因素危险因素-无药物无药物 A -病例病例-有疾病有疾病/结果的人群结果的人群 -对照对照-无疾病无疾病/结果的人群结果的人群过去过去现在现在/世界卫生组织全球培训网络(3)流行病学研究流行病学研究:队列研究队列研究 研究人群无疾病无疾病已有结果已有结果(排除排
5、除)危险因素危险因素+药物药物 A危险因素-无药物 A疾病疾病/结果结果 +疾病疾病/结果结果-疾病/结果+疾病/结果 -/现在未来世界卫生组织全球培训网络流行病学研究流行病学研究病例对照研究队列研究队列研究副反应是否合计疫苗是aba+b否cdc+dAuriche M,Loupi E.药物安全性 1993;9(3):30-35相对危险度=接种疫苗者中的风险:A/A+B未接种疫苗者中的风险:C/C+D世界卫生组织全球培训网络征兆征兆世界卫生组织的定义世界卫生组织的定义已报道的已报道的:在副反应和疫苗之间可能存在的因果在副反应和疫苗之间可能存在的因果关联关联关系关系:以前未知的或不完全的被文件证明
6、的以前未知的或不完全的被文件证明的征兆报道的数量征兆报道的数量 取决于副反应的严重性以及信取决于副反应的严重性以及信息的质量息的质量全球培训网络副不良反应知识%/征兆评估征兆评估 时间时间征兆产生征兆产生加强加强征兆征兆征兆征兆副反应的发现副反应的发现后续后续Meyboom RHB et al 药物安全性 1997;17(6):374-3890100702050/全球培训网络 典型药品不良反应征兆典型药品不良反应征兆“白喉白喉-破伤风疫苗破伤风疫苗)睾丸病症睾丸病症 在加拿大有在加拿大有5例由于白百破疫苗导致例由于白百破疫苗导致4月龄月龄4岁的男性婴幼儿睾丸病岁的男性婴幼儿睾丸病症的案例症的案
7、例.其中其中4例患者在接种当天即有疑似反应，而其余例患者在接种当天即有疑似反应，而其余1例则是在例则是在20天之后发生。天之后发生。这项报告于这项报告于19911995年之间提交年之间提交.其中其中3例儿童同时接受了例儿童同时接受了b型流感型流感嗜血杆菌嗜血杆菌(Hib)疫苗和疫苗和OPV,1例只接受了例只接受了 Hib疫苗，其余疫苗，其余1例只接受了例只接受了OPV,他们均接受了白百破疫苗。他们均接受了白百破疫苗。3例儿童有发热症状例儿童有发热症状,其中其中2例有过例有过敏反应，表现为敏反应，表现为1例有唾液腺增大和淋巴结病的症状。例有唾液腺增大和淋巴结病的症状。2例儿童有张例儿童有张力减退
8、症状，另力减退症状，另1例有伴随疼痛与呕吐。所有的病例都痊愈，没有后例有伴随疼痛与呕吐。所有的病例都痊愈，没有后遗症。遗症。世界卫生组织全球培训网络如何处理如何处理?有足够的证据证实这种相关性吗有足够的证据证实这种相关性吗?你认为这很重要吗你认为这很重要吗?你怎样处理这些信息你怎样处理这些信息?恐惧进而产生防备恐惧进而产生防备忽略忽略-“认为缺乏科学性认为缺乏科学性”调研以便进一步证实或否定调研以便进一步证实或否定(如果这样，怎样做如果这样，怎样做?)观望观望报告其它国际性的报告其它国际性的EPI和和NRAs世界卫生组织全球培训网络疫苗上市后预防接种副反应监测疫苗上市后预防接种副反应监测的目标
9、的目标尽早地发现问题需要调查研究尽早地发现问题需要调查研究群体，征兆和诱因群体，征兆和诱因适当的快速的反应适当的快速的反应减少负面影响减少负面影响监控接种程序和产品质量监控接种程序和产品质量对严重副反应的发生率进行评估对严重副反应的发生率进行评估 对比产品对比产品确定疫苗确定疫苗/预防接种的风险预防接种的风险-收益比收益比验证发放许可证之前的数据验证发放许可证之前的数据全球培训网络世界卫生组织的定义世界卫生组织的定义群体性群体性2 个副反应个副反应,特别是具有相同症状，发生在同特别是具有相同症状，发生在同一地点和一地点和/或具有相同批号或具有相同批号u诱发副反应诱发副反应医疗行为可能刺激产生反
10、响医疗行为可能刺激产生反响,通常要进行个案通常要进行个案调查调查全球培训网络你对因果关系你对因果关系的判定会决定的判定会决定你和其他人的你和其他人的行动行动世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(1)案例案例 1强化免疫时1名儿童(4 岁)11:00接种了麻疹疫苗.到家5分钟后开始有口干反应(用手指抓舌头),嘴周围变青紫并伴有呼吸急促.急送医院并输氧急送医院并输氧,口服异丙嗪口服异丙嗪,心率心率 180,呼吸频率呼吸频率 24.尝试静脉注射未成功尝试静脉注射未成功,恢复恢复.世界卫生组织全球培训网络因果关系评价练习因果关系评价练习(1)这是一个：这是一个：a)疫苗反应疫苗反应
11、?i)可预料可预料?ii)不可预料不可预料?b)程序错误程序错误 c)偶合偶合d)未知的未知的e)注射反应注射反应你确信的程度你确信的程度?很很可能的可能的,有可能的有可能的,可能可能,不太可能不太可能,不可归类的不可归类的决策因果关系时应考虑的因素？决策因果关系时应考虑的因素？世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(2)案例案例 21例例2月龄婴儿接受了第月龄婴儿接受了第2次的次的OPV、Hib、乙肝疫苗和乙肝疫苗和 麻麻疹疫苗疹疫苗(首剂首剂).儿童除鼻塞外健康状况良好儿童除鼻塞外健康状况良好.有凸出脐疝有凸出脐疝.其母亲被问及孩子有何病情时陈述有鼻塞现象其母亲被问及孩子
12、有何病情时陈述有鼻塞现象.护士为其开护士为其开了了3日量的扑热息痛糖浆并针对鼻塞给予了一定剂量的解充日量的扑热息痛糖浆并针对鼻塞给予了一定剂量的解充血药血药.首次接种时也有鼻塞现象首次接种时也有鼻塞现象.母亲居住于远离医院的农母亲居住于远离医院的农场场.随后母乳哺乳，于随后母乳哺乳，于2：00最后一次哺乳最后一次哺乳.当儿童呼吸急当儿童呼吸急促时母亲开始忧虑促时母亲开始忧虑.打电话给婆婆被告知可能是着凉症状打电话给婆婆被告知可能是着凉症状.母亲继续休息直至凌晨母亲继续休息直至凌晨5：00.此时婴儿已死亡。此时婴儿已死亡。世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(2)这是一个：这
13、是一个：a)疫苗反应疫苗反应?i)可预料可预料?ii)不可预料不可预料?b)实施差错实施差错 c)偶合偶合d)未知的未知的e)注射反应注射反应你确信的程度你确信的程度?很很可能的可能的,有可能的有可能的,可能可能,不太可能不太可能,不可归类的不可归类的决策因果关系时应考虑的因素？决策因果关系时应考虑的因素？世界卫生组织全球培训网络案例案例 2(调查发现调查发现)其母亲陈述认为孩子注射疼痛，所以其母亲陈述认为孩子注射疼痛，所以当天下午使用了扑热息痛糖浆当天下午使用了扑热息痛糖浆.经过解经过解剖发现死亡原因是食物倒吸剖发现死亡原因是食物倒吸.世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习
14、(3)案例案例 3 1例例4岁女童在学校接种麻疹疫苗和脊髓灰质炎疫苗，岁女童在学校接种麻疹疫苗和脊髓灰质炎疫苗，15分钟后被老师送至办公室，因为她被发现躺在座分钟后被老师送至办公室，因为她被发现躺在座位旁。给予其异丙嗪，并让她睡觉休息。观察其呼位旁。给予其异丙嗪，并让她睡觉休息。观察其呼吸频率和气色。她决定出去游戏时再次头晕、面色吸频率和气色。她决定出去游戏时再次头晕、面色苍白，其母被通知来。苍白，其母被通知来。世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(3)这是一个：这是一个：a)疫苗反应疫苗反应?i)可预料可预料?ii)不可预料不可预料?b)程序错误程序错误 c)偶合偶合d)
15、未知的未知的e)注射反应注射反应你确信的程度你确信的程度?很很可能的可能的,有可能的有可能的,可能可能,不太可能不太可能,不可归类的不可归类的决策因果关系时应考虑的因素？决策因果关系时应考虑的因素？世界卫生组织全球培训网络发现发现(案例案例 3)其母陈述说上个周末该女童的兄弟被医院确其母陈述说上个周末该女童的兄弟被医院确诊患有哮喘，并接受了静脉输液，女童看到诊患有哮喘，并接受了静脉输液，女童看到其兄弟进行静脉输液受到一定刺激，故早餐其兄弟进行静脉输液受到一定刺激，故早餐吃得不多。吃得不多。世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(4)案例案例4 1例例21月龄幼儿在其左侧大腿处
16、接受了第月龄幼儿在其左侧大腿处接受了第4次白次白百破疫苗和麻疹疫苗百破疫苗和麻疹疫苗(部位不明部位不明).注射部位脓注射部位脓肿并留院治疗。对儿童及其母亲的随访未能进肿并留院治疗。对儿童及其母亲的随访未能进行。行。世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(4)这是一个：这是一个：a)疫苗反应疫苗反应?i)可预料可预料?ii)不可预料不可预料?b)程序错误程序错误 c)偶合偶合d)未知的未知的e)注射反应注射反应你确信的程度你确信的程度?很很可能的可能的,有可能的有可能的,可能可能,不太可能不太可能,不可归类的不可归类的决策因果关系时应考虑的因素？决策因果关系时应考虑的因素？世界
17、卫生组织全球培训网络案例调查发现案例调查发现(4)由于此时没有儿童在诊所接受接种所以由于此时没有儿童在诊所接受接种所以未对接种对象进行评估。对未对接种对象进行评估。对冷链冷链、贮、贮存和分发的调查均未发现问题。开放的存和分发的调查均未发现问题。开放的多剂量药瓶在首次使用后没有标注日期多剂量药瓶在首次使用后没有标注日期 世界卫生组织全球培训网络因果关系评估练习因果关系评估练习(5)1例例7月龄婴儿有新生儿窒息病史月龄婴儿有新生儿窒息病史无癫痫病史无癫痫病史接种接种DPT3 后发生反复性痉挛和偶尔抽搐后发生反复性痉挛和偶尔抽搐(29/7)发现发现 24 小时小时 高热及惊厥高热及惊厥退热后仍有癫痫
18、发作。退热后仍有癫痫发作。抽搐频率渐增，且卡马西平使用无效抽搐频率渐增，且卡马西平使用无效使用苯二氮卓类药物后症状有所改善使用苯二氮卓类药物后症状有所改善未见好转未见好转 CT 扫描扫描 轻度脑萎缩轻度脑萎缩评估评估:可能是由于潜在的神经系统问题和注射后发热可能是由于潜在的神经系统问题和注射后发热世界卫生组织全球培训网络 u 1名名18月龄男童在接月龄男童在接 种种DPT3或麻疹疫苗后发或麻疹疫苗后发现有脓肿现有脓肿u 发生时间不明发生时间不明u 该部位无其它药物注该部位无其它药物注射射u 被送往地区医院被送往地区医院u 治疗不成功治疗不成功u 其母陈述接受药物治其母陈述接受药物治疗肿胀加剧疗
19、肿胀加剧u 发现血肿发现血肿u 当前有肾衰竭当前有肾衰竭.诊断诊断:由于管理不善实施差错导致问题复杂化由于管理不善实施差错导致问题复杂化因果关系评价练习因果关系评价练习(6)世界卫生组织全球培训网络结论结论疫苗及其引发的副反应之间的因果关系评估是挑战性问题疫苗及其引发的副反应之间的因果关系评估是挑战性问题疫苗与其它药物真的不同吗疫苗与其它药物真的不同吗?详细的病例调查可提高因果关系评估能力详细的病例调查可提高因果关系评估能力需要一些方法建立新疫苗反应的因果关系（例如：生物方法，需要一些方法建立新疫苗反应的因果关系（例如：生物方法，临床和流行病学）临床和流行病学）主观臆断应该保持在最低水平主观臆断应该保持在最低水平 个案的因果关系评估应不仅停留在暂时的关系上个案的因果关系评估应不仅停留在暂时的关系上 因果关系评估是决定行动或不采取行动的第一步因果关系评估是决定行动或不采取行动的第一步世界卫生组织全球培训网络有待解决的问题有待解决的问题.决定于诱发事件决定于诱发事件选择适当的文件模式及数据库选择适当的文件模式及数据库 免疫学特有的因果关系评估免疫学特有的因果关系评估区分程序相关和疫苗相关区分程序相关和疫苗相关 辅助资料如实验室、测试等的作用辅助资料如实验室、测试等的作用