第七章液体制剂生产设备课件.ppt
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1、第七章第七章 液体制剂生产设备液体制剂生产设备 第一节 口服液剂生产设备 一、口服液剂概况 n n1 11 1 口服液剂简介口服液剂简介 n n口服液剂和传统汤剂口服液剂和传统汤剂n n 口服液剂口服液剂是在中药汤剂基础上开发又集汤剂、是在中药汤剂基础上开发又集汤剂、糖浆剂和注射剂糖浆剂和注射剂3 3种剂型相结合的一种新剂型。种剂型相结合的一种新剂型。n n以传统的中药汤剂为基础,采用工业化制备工以传统的中药汤剂为基础,采用工业化制备工艺,提取药物中的有效成分,加入矫味剂、抑艺,提取药物中的有效成分,加入矫味剂、抑菌剂,再经严格处理的一种单剂量、小瓶装,菌剂,再经严格处理的一种单剂量、小瓶装,
2、按注射剂工艺生产而达到无菌或半无菌的口服按注射剂工艺生产而达到无菌或半无菌的口服液体制剂液体制剂 n n中药汤剂中药汤剂是中国经几千年发展的传统剂型,它是是中国经几千年发展的传统剂型,它是将药材饮片用煎煮或浸泡、去渣取汁的方法制成将药材饮片用煎煮或浸泡、去渣取汁的方法制成液体剂型。液体剂型。n n它吸收快、疗效好,至今仍然是中医最常用的剂它吸收快、疗效好,至今仍然是中医最常用的剂型之一。型之一。n n汤剂常用量为一日剂量,是小量制备。汤剂常用量为一日剂量,是小量制备。1.2 口服液剂有如下特点:n n采用单剂量包装,服用方便,易于保存,省采用单剂量包装,服用方便,易于保存,省去煎药的麻烦。去煎
3、药的麻烦。n n由于是液体制剂,吸收快,奏效迅速。由于是液体制剂,吸收快,奏效迅速。n n每每次次服服用用量量小小,口口感感好好,易易为为患患者者,特特别别是是儿童患者所接受。儿童患者所接受。n n制备工艺控制严格,产品质量和疗效稳定。制备工艺控制严格,产品质量和疗效稳定。n n制制备备工工艺艺复复杂杂,设设备备要要求求较较高高,成成本本相相对对较较高。高。n n由于是成方批量制备,不能随意加减。由于是成方批量制备,不能随意加减。二、口服液剂制备工艺简述 n n国家中医药管理局发布的国家中医药管理局发布的中成药生产管理规中成药生产管理规范实施细则范实施细则列出了口服液剂生产的工艺流程列出了口服
4、液剂生产的工艺流程及区域划分图(图及区域划分图(图8 8一一1 1)n n本图说明:本图说明:n n对对非非最最终终灭灭菌菌产产品品空空气气洁洁净净度度要要求为求为 100 000100 000级。级。n n对对最最终终灭灭菌菌产产品品要要求求为为 300 300 000000级级各工序简述如下:n n1 1、口服液的提取:、口服液的提取:n n从中药材中提取有效成分,所选流程应当合理,既能除去大从中药材中提取有效成分,所选流程应当合理,既能除去大部分杂质以缩小体积,又能提取并尽量保留有效成分以确保部分杂质以缩小体积,又能提取并尽量保留有效成分以确保疗效。疗效。n n目前国内口服液剂的制备主要
5、采用目前国内口服液剂的制备主要采用煎煮法、渗漉法煎煮法、渗漉法,所得药,所得药汁有的需净化处理,如水提醇沉、醇提水沉等处理汁有的需净化处理,如水提醇沉、醇提水沉等处理 。n n煎煮法煎煮法是汤剂的制备方法,遵循传统的调制理论和方法,并是汤剂的制备方法,遵循传统的调制理论和方法,并应掌握好药材的处理、煎煮方法、煎煮时间、设备、温度、应掌握好药材的处理、煎煮方法、煎煮时间、设备、温度、加水量等诸多因素,才能发挥预期的疗效。加水量等诸多因素,才能发挥预期的疗效。n n国内大多数药厂采用单罐煎煮静态提取,加水量为药材的国内大多数药厂采用单罐煎煮静态提取,加水量为药材的5 51010倍,其中大量的水分在
6、蒸发浓缩工序中再蒸发掉,这种倍,其中大量的水分在蒸发浓缩工序中再蒸发掉,这种工艺古老,效率和出率都较低,而且耗能量大。工艺古老,效率和出率都较低,而且耗能量大。n n一些药厂采用罐组提取或强制循环提取,工艺得到改进。中一些药厂采用罐组提取或强制循环提取,工艺得到改进。中国引进日本的动态提取流水线,经药厂工艺研究、消化、吸国引进日本的动态提取流水线,经药厂工艺研究、消化、吸收,形成了先进的提取工艺。收,形成了先进的提取工艺。n n渗漉法渗漉法是将粉碎为粗末的药材,用适当浓度的乙醇浸渍后渗是将粉碎为粗末的药材,用适当浓度的乙醇浸渍后渗漉,收集漉液,常压或减压浓缩至漉,收集漉液,常压或减压浓缩至1
7、1mlml相当于相当于1-21-2g g药材,直药材,直接或经水转溶后加矫昧剂、防腐剂,并调整至规定浓度。接或经水转溶后加矫昧剂、防腐剂,并调整至规定浓度。n n2 2、配制要求如下:配制要求如下:n n配制口服液所用的原辅料应严格按质量标准检查,合格方配制口服液所用的原辅料应严格按质量标准检查,合格方能采用。能采用。n n按处方要求计称原料用量及辅料用量。按处方要求计称原料用量及辅料用量。n n选加适当的添加剂,采用处理好的配液用具,严格按程序选加适当的添加剂,采用处理好的配液用具,严格按程序配液。配液。n n3 3、过滤、精制过滤、精制n n药药液液在在提提取取、配配液液过过程程中中,由由
8、于于各各种种因因素素带带入入的的各各种种异异物物,提提取取液液中中所所含含的的树树脂脂、色色素素、凝凝质质及及胶胶体体等等均均需需滤滤除除,以以使使药药液液澄澄明明,再再通通过过精精滤滤以以除除去去微微粒及细菌。粒及细菌。n n4 4、灌封、灌封 n n首先应完成包装物的洗涤、干燥、灭菌,然后按注首先应完成包装物的洗涤、干燥、灭菌,然后按注射剂的制备工艺将药液灌封于小瓶当中。射剂的制备工艺将药液灌封于小瓶当中。n n小瓶目前以玻璃瓶为主,也有少量塑瓶应用于口服小瓶目前以玻璃瓶为主,也有少量塑瓶应用于口服液容器。液容器。n n5 5、灭菌、灭菌 :是指对灌封好的瓶装口服液进行百分之是指对灌封好的
9、瓶装口服液进行百分之百的灭菌,以求杀灭在包装物和药液中的所有微生百的灭菌,以求杀灭在包装物和药液中的所有微生物,保证药品稳定性。物,保证药品稳定性。n n必要性的判断必要性的判断 :不论前工序对包装物是否做了灭不论前工序对包装物是否做了灭菌,只要药液未能严格灭菌则必须进行本工序菌,只要药液未能严格灭菌则必须进行本工序瓶装产品的灭菌。瓶装产品的灭菌。n n灭菌标准:灭菌标准:微生物包括细菌、真菌、病毒等,微微生物包括细菌、真菌、病毒等,微生物的芽孢具有极强的生命力和很高的耐热性,因生物的芽孢具有极强的生命力和很高的耐热性,因此,灭菌效果应以杀死此,灭菌效果应以杀死芽抱芽抱为标准。为标准。n n灭
10、菌方法:灭菌方法:有物理灭菌法、微波灭菌法、辐射灭有物理灭菌法、微波灭菌法、辐射灭菌法等,具体实施可视药物需要,适当采用一种或菌法等,具体实施可视药物需要,适当采用一种或几种方法联合灭菌。目前最通用的是物理灭菌法,几种方法联合灭菌。目前最通用的是物理灭菌法,其中更多应用热力灭菌法。对于口服液剂型,微波其中更多应用热力灭菌法。对于口服液剂型,微波灭菌是一种很有前途的灭菌方式灭菌是一种很有前途的灭菌方式 n n6 6、检漏、贴签、装盒:、检漏、贴签、装盒:封装好的瓶装制品需经封装好的瓶装制品需经真空检漏、异物灯检,合格之后贴上标签,打印真空检漏、异物灯检,合格之后贴上标签,打印上批号和有效期,最后
11、装盒和外包装箱。上批号和有效期,最后装盒和外包装箱。7 7、口服液包装方法、包装材料及前、口服液包装方法、包装材料及前景景 n n口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖,具有口服液核心包装材料是装药小瓶和封口盖,具有4 4种型式。种型式。n n安瓿瓶包装:安瓿瓶包装:2020世纪世纪6060年代初,将液体制剂年代初,将液体制剂按照注射剂工艺灌封于安瓿瓶中,成为一种新型按照注射剂工艺灌封于安瓿瓶中,成为一种新型口服液,服用方便、可较长期保存、成本低,所口服液,服用方便、可较长期保存、成本低,所以早年使用十分普及。但服用时需用小砂轮割去以早年使用十分普及。但服用时需用小砂轮割去瓶颈,极易使玻璃碎屑落
12、入口服液中,现已淘汰。瓶颈,极易使玻璃碎屑落入口服液中,现已淘汰。n n塑料瓶包装塑料瓶包装 :伴随着意大利塑料瓶灌装生产线伴随着意大利塑料瓶灌装生产线的引进而采用的一种包装形式。该联动机入口处的引进而采用的一种包装形式。该联动机入口处以塑料薄片卷材为包装材料,通过将两片分别热以塑料薄片卷材为包装材料,通过将两片分别热成型,并将两片热压在一起制成成排的塑瓶,然成型,并将两片热压在一起制成成排的塑瓶,然后自动灌装、热封封口、切割得成品。后自动灌装、热封封口、切割得成品。n n这种包装成本较低,服用方便,但由于塑料透气、这种包装成本较低,服用方便,但由于塑料透气、透湿性较高,产品不易灭菌,对生产环
13、境和包装透湿性较高,产品不易灭菌,对生产环境和包装材料的洁净度要求很高,产品质量不易保证。材料的洁净度要求很高,产品质量不易保证。n n直直口口瓶瓶包包装装:这这本本是是8080年年代代初初随随着着进进口口灌灌装装生生产线的引进而发展起来的一类新型玻璃包装。产线的引进而发展起来的一类新型玻璃包装。n n为为了了提提高高包包装装水水平平,国国家家医医药药管管理理局局制制定定了了管管制口服液瓶制口服液瓶(YY 005691YY 005691)行业标准,行业标准,n n螺口瓶:螺口瓶:螺口瓶是在直口瓶基础上新发展的一螺口瓶是在直口瓶基础上新发展的一种很有前景的改进包装,它克服了封盖不严的隐种很有前景
14、的改进包装,它克服了封盖不严的隐患,而且结构上取消了撕拉带这种启封形式,且患,而且结构上取消了撕拉带这种启封形式,且可制成防盗盖形式,但由于这种新型瓶制造相对可制成防盗盖形式,但由于这种新型瓶制造相对复杂,成本较高,而且制瓶生产成品率低,所以复杂,成本较高,而且制瓶生产成品率低,所以现在药厂实际采用的还不很多。现在药厂实际采用的还不很多。n n螺口瓶之规格尚无行业标准,表螺口瓶之规格尚无行业标准,表8282为北京玻璃为北京玻璃瓶厂企业标准,其中瓶口高瓶厂企业标准,其中瓶口高h h可根据药厂要求确定。可根据药厂要求确定。三、口服液剂洗瓶、干燥及灭菌设备n n1 1、洗瓶、干燥设备概述洗瓶、干燥设
15、备概述n n1 1)必要性和基本要求)必要性和基本要求 n n口服液瓶的洗瓶、干燥属于灌液前的重要准备工序。口服液瓶的洗瓶、干燥属于灌液前的重要准备工序。n n为保证产品达到无菌或基本无菌状态,防止微生物为保证产品达到无菌或基本无菌状态,防止微生物污染和滋长导致药液变质,除应确保药液无菌,还污染和滋长导致药液变质,除应确保药液无菌,还应对包装物清洗和灭菌。应对包装物清洗和灭菌。n n药品包装物在生产及运输过程中污染是不可避免的,药品包装物在生产及运输过程中污染是不可避免的,所以清洗和灭菌是必不可少,为防止交叉污染,瓶所以清洗和灭菌是必不可少,为防止交叉污染,瓶的内外壁均需清洗,而且每次冲洗后,
16、必须充分除的内外壁均需清洗,而且每次冲洗后,必须充分除去残水,洗瓶后需对瓶做洁净度检查,合格后进行去残水,洗瓶后需对瓶做洁净度检查,合格后进行干燥灭菌,灭菌的温度、时间必须严格按工艺规程干燥灭菌,灭菌的温度、时间必须严格按工艺规程要求,并需定期验证灭菌效果,作好详细记录备查。要求,并需定期验证灭菌效果,作好详细记录备查。2)常用洗瓶设备 n n喷淋式洗瓶机:喷淋式洗瓶机:一般用泵将水加压,经过滤一般用泵将水加压,经过滤器压入喷淋盘,由喷淋盘将高压水分成多股激器压入喷淋盘,由喷淋盘将高压水分成多股激流将瓶内外冲净,这类属于国内低档设备,人流将瓶内外冲净,这类属于国内低档设备,人工参预较多。工参预
17、较多。n n在在直接接触药品的包装材料、容器生产质量直接接触药品的包装材料、容器生产质量管理规范管理规范实施以前,该设备较为流行,现已实施以前,该设备较为流行,现已淘汰。淘汰。n n毛刷式洗瓶机:毛刷式洗瓶机:这种洗瓶机既可单独使用,也这种洗瓶机既可单独使用,也可接联动线,以毛刷的机械动作再配以碱水、饮用可接联动线,以毛刷的机械动作再配以碱水、饮用水、纯化水可获得较好的清洗效果。水、纯化水可获得较好的清洗效果。n n但以毛刷的动作来刷洗,粘牢的污物和死角处不易但以毛刷的动作来刷洗,粘牢的污物和死角处不易彻底洗净,还有易掉毛的弊病,该机档次不高。彻底洗净,还有易掉毛的弊病,该机档次不高。n n超
18、超声声波波式式洗洗瓶瓶机机:利利用用超超声声波波换换能能器器发发出出的的高高频频机机械械振振荡荡(20-40(20-40HZ)HZ)在在清清洗洗介介质质中中疏疏密密相相间间地地向向前前辐辐射射,使使液液体体流流动动而而产产生生大大量量非非稳稳态态微微小小气气泡泡,在在超超声声场场的的作作用用下下气气泡泡进进行行生生长长闭闭合合运运动动,即即通通常常称称之谓之谓“超声波空化超声波空化”效应。效应。n n空空化化效效应应可可形形成成超超过过10001000MPaMPa的的瞬瞬间间高高压压,其其强强大大的的能能量量连连续续不不断断冲冲撞撞被被洗洗对对象象的的表表面面,使使污污垢垢迅迅速速剥离,达到清
19、洗目的。剥离,达到清洗目的。3)灭菌干燥设备n n口服液瓶灭菌干燥设备口服液瓶灭菌干燥设备 :是对洗净的口服液玻是对洗净的口服液玻璃瓶进行灭菌干燥的设备,根据生产过程自动化璃瓶进行灭菌干燥的设备,根据生产过程自动化程度的不同,需配备不同的灭菌设备。程度的不同,需配备不同的灭菌设备。n n最普通的是手工操作的最普通的是手工操作的蒸汽灭菌柜蒸汽灭菌柜,利用高压蒸,利用高压蒸汽杀灭细菌是一种较可靠的常规湿热灭菌方式,汽杀灭细菌是一种较可靠的常规湿热灭菌方式,一般需一般需115.5115.5(表压(表压 68.968.9kPakPa)、)、30min30min。n n联动线中的灭菌干燥设备是隧道式灭菌
20、干燥机联动线中的灭菌干燥设备是隧道式灭菌干燥机,已有行业标准,可提供已有行业标准,可提供350350的灭菌高温,以保证的灭菌高温,以保证瓶子在热区停留时间不短于瓶子在热区停留时间不短于5 5minmin确保灭菌。确保灭菌。n n当前中国生产的灭菌隧道多为石英玻璃管远红外当前中国生产的灭菌隧道多为石英玻璃管远红外辐射电加热方式,加热效率高,结构简单,但热辐射电加热方式,加热效率高,结构简单,但热场不十分均匀。场不十分均匀。n n较理想的灭菌隧道是热风循环式较理想的灭菌隧道是热风循环式,确保热场均匀,确保热场均匀,而且隧道内洁净度达到而且隧道内洁净度达到100100级,保证通过隧道的级,保证通过隧
21、道的瓶子无微粒和无菌。瓶子无微粒和无菌。n n口服液成品灭菌设备:口服液成品灭菌设备:受操作和设备等条件限受操作和设备等条件限制,较多中小药厂不能确保药液和包装材料无菌,制,较多中小药厂不能确保药液和包装材料无菌,往往采用蒸汽灭菌柜对成品瓶装口服液进行严格往往采用蒸汽灭菌柜对成品瓶装口服液进行严格高温灭菌。此举的弊端是在一定程度上破坏了盖高温灭菌。此举的弊端是在一定程度上破坏了盖子的密封,不利于长期保存。子的密封,不利于长期保存。n n采采用用科科技技新新成成就就,利利用用新新的的灭灭菌菌机机理理完完成成成成品品口口服服液液的的灭灭菌菌是是一一个个方方向向,现现在在已已采采用用的的有有辐辐射射
22、灭灭菌法、微波灭菌法。菌法、微波灭菌法。n n辐射灭菌法辐射灭菌法目前主要是应用穿透力较强的目前主要是应用穿透力较强的 射线,射线,n n钴钴6060辐射灭菌已用于近百种中成药、中药材的灭菌,辐射灭菌已用于近百种中成药、中药材的灭菌,其原理主要是利用钴其原理主要是利用钴6060的的 射线能量传递过程,破坏射线能量传递过程,破坏细菌细胞中的细菌细胞中的DNADNA和和RNARNA,受辐照后的受辐照后的DNADNA和和RNARNA分分子受损,发生降解,失去合成蛋白质和遗传的功能,子受损,发生降解,失去合成蛋白质和遗传的功能,细菌细胞停止增殖而死亡。细菌细胞停止增殖而死亡。n n微微波波灭灭菌菌法法
23、是是以以高高频频交交流流电电场场(300(300 MHzMHz以以上上)的的作作用用使使电电场场中中的的物物质质分分子子产产生生极极化化现现象象,随随着着电电压压按按高高频频率率交交替替地地转转换换方方向向,极极化化分分子子也也随随之之不不停停地地转转动动,结结果果,有有一一部部分分能能量量转转化化为为分分子子杂杂乱乱热热运运动动的的能能量量,分分子子运运动动加加剧剧,温温度度升升高高,由由于于热热是是在在被被加加热热的的物物质中产生的,所以加热均匀、升温迅速。质中产生的,所以加热均匀、升温迅速。n n由由于于微微波波可可穿穿透透物物质质较较深深,水水可可强强烈烈地地吸吸收收微微波波,所以微波
24、特别适于液体药物的灭菌,目前广泛使用。所以微波特别适于液体药物的灭菌,目前广泛使用。2、口服液瓶超声波清洗机n n1 1)转盘式超声波洗瓶机)转盘式超声波洗瓶机,现以一种典型的产品,现以一种典型的产品为例进行介绍为例进行介绍 :n nYQC8000YQC800010-C10-C,其额定生产率为其额定生产率为80008000瓶瓶/h h,适适用于用于1010mlml口服液瓶,这种机型在国内外都属于技口服液瓶,这种机型在国内外都属于技术上先进的。术上先进的。n n料槽料槽1 1与水平面成与水平面成30300 0夹角,料槽中的瓶子在重力夹角,料槽中的瓶子在重力作用下自动下滑,料槽上方置淋水器将玻璃瓶
25、内作用下自动下滑,料槽上方置淋水器将玻璃瓶内淋满循环水(循环水由机内泵提供压力,经过滤淋满循环水(循环水由机内泵提供压力,经过滤后循环使用)。后循环使用)。n n注满水的玻璃瓶下滑到水箱中水面以下时,利用注满水的玻璃瓶下滑到水箱中水面以下时,利用超声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗。超声波在液体中的空化作用对玻璃瓶进行清洗。n n图图 82 82 YQC 8000YQC 800010C10C型超声波洗瓶机型超声波洗瓶机n nl l料料槽槽;2 2超超声声波波换换能能头头Z3Z3送送瓶瓶螺螺杆杆;4 4提提升升轮轮;5 5瓶瓶子子翻翻转转工工位位;6 6、7 7、9 9喷喷水水工工位位;8
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