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1、2022慢性萎缩性胃炎诊疗和羔羊胃提取物维B12临床应用专家指导意见(全文)摘要慢性萎缩性胃炎(CAG),以及在此基础上发生的胃黏膜肠上皮化 生(GIM)使胃癌发生风险显著升高，阻断胃黏膜萎缩和GIM的开展对 于降低胃癌发病率具有重要意义。既往研究认为，根除幽门螺杆菌可 在一定程度上逆转胃黏膜萎缩。新近研究发现，GIM也可在一定程度 上被逆转。临床研究说明，羔羊胃提取物维B12对GIM具有显著的逆 转效应。本文就CAG诊疗和羔羊胃提取物维B12临床应用进行综述， 并制定专家指导意见，以更好地指导CAG和GIM的逆转治疗。慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis ,
2、CAG)是慢性胃炎的 类型之一，是胃黏膜上皮和固有腺体萎缩、伴或不伴肠上皮化生和(或) 假幽门腺化生的一种消化系统常见病。胃黏膜肠上皮化生(gastric intestinal metaplasia , GIM)指胃黏膜被由杯状细胞、帕内特细胞、 吸收细胞等组成的、分泌黏液的肠黏膜所替代的一种病理状态。在肠 型胃癌发生的Correa模式(正常胃黏膜-慢性浅表性胃炎-CAG- GIM-异型增生-肠型胃癌)中,CAG属于癌前疾病,GIM和异型增 生属于癌前病变。从广义上讲，胃黏膜萎缩、GIM和异型增生可以被 统称为胃癌的癌前病变。其中，胃黏膜萎缩和GIM演变为胃癌的时间 较异型增生长，是临床上干预
3、胃癌发生的主要阶段。CAG和GIM是多种因素综合作用的结果，与幽门螺杆菌 (Helicobacterpylori I H.pylori)感染、环境、免疫、遗传、胆汁反流、ft I W停发府if/抬保分值招标WAmt*分假年第食刷制食用40-49 岁0偈狗W3次/5）03.19050 - 59 W4tt（ 庆/一）360-69 岁69尔9次/“）01.49 L0住制”3次/中23女0仟倩田域微白CM体44例情（乂 免废分析0邮性（乂他发分师/也）1注闪城风RifM（量表2分O-II分为风a.12-16分为闪邂中wa. 17-25分为W0UKR rut为内白原I与胃白， 比值表1胃癌风险评估量表a
4、372 .可操作的与胃癌风险关联的胃炎评估（operative link forgastritis assessment, OLGA）和可操作的与胃癌风险关联的胃黏膜肠上皮化生评估（operative link on gastric intestinal metaplasiaassessment, OLGIM）系统分期有利于胃癌风险分层口能：2007年，国际研究小组提出了 OLGA系统39,针对胃黏膜萎缩程度和累及范围进行分期（表2），并在OLGA系统的基础上于2010年进 一步推出了 OLGIM系统（表3）14叫在临床实践中，推荐将OLGA与OLGIM联合使用可更精确地预测 胃癌风险。国内外
5、大量研究结果说明，OLGA/OLGIM系统分期为HI或 IV期者与胃癌存在显著相关性，高危OLGA/OLGIM系统分期（m或IV 期）进展为胃癌的风险分别是低危OLGA/OLGIM系统分期（I或II期） 患者的19.9和38.2倍41,42,43,44,45。因此，临床医师可根据患者OLGA/OLGIM系统分期制订个体化的内镜监测计划以有效实施胃癌 的二级预防：分期为I期（轻至中度、局限于胃窦的CAG）者，建议每3 年复查1次高清内镜；分期为I或口期（伴有GIM的轻至中度CAG） 者，建议每2或3年复查1次高清内镜；分期为ID和IV期（累及全胃的 重度CAG）者，建议每1或2年复查1次高清内镜
6、32,46。对于自身免 疫性胃炎患者的最正确监测间隔时间尚无定论。临床医师应认识到，对 恶性贫血且近期未接受过内镜检查的患者，应进行内镜检查和靶向区 域活检以确认有无以胃体为主的CAG ,并采取风险分层以排除常见的 胃肿瘤（包括神经内分泌肿瘤）7,47。GIM逆转的可能性已有多项研究通过长期随访发现了 GIM的逆转29,48,49,5。在全球 范围内，GIM组织学改善的累积回归风险在随访1、3、5年波动于 19.4%29.7%5 GIM存在自发性逆转的可能。1990年，一项针对 哥伦比亚高危地区1 422名自愿接受胃黏膜活检的居民进行随访时间 长达316年（平均5.1年）的研究发现，40岁和W
7、40岁人群GIM的 自发性逆转率分别为3.7/100人年和5.4/100人年Hl。根除H.pylori 也可能逆转GIM。2018年，一项随访时间长达10年的研究发现， H0/O/7.根除治疗组随访510年后，胃窦和胃体GIM逆转率分别达 33.9%和44.4%【2叫2021年，一项在西班牙裔胃癌前病变人群中进行 的随访时间长达20年的队列研究发现，接受根除治疗的患 者GIM逆转率约为20% ,与CAG逆转率近似5叫一些药物（如塞来 昔布、维生素B12、摩罗丹、LTEVB12等）干预也显示出对GIM的逆 转作用53,54,55,56,57。基于以上研究证据，本指导意见认为，GIM是可 以被逆转
8、的。LTEVB12逆转胃黏膜萎缩和GIM的临床证据LTEVB12为复方制剂，具有分解蛋白质、促进胃肠道腺体分泌、 改善消化道血液循环、提高消化道对营养成分的吸收能力、调节菌群 失调等作用。采用多种色谱方法对LTEVB12原料药的药效物质进行分 离、分析发现，其至少含有2种凝乳酶和1种胃蛋白酶成分，且原料 药富含抗氧化活性成分，其糖蛋白成分能够增强益生菌生长活性5巩 此外，通过对大鼠胃黏膜癌前病变的基础研究发现，LTEVB12可显著 抑制大鼠胃黏膜癌前病变的进展5叫为了获得LTEVB12逆转胃黏膜萎缩和GIM的高级别循证依据，我 国于2012年开展了 LTEVB12治疗CAG的IV期临床试验。该
9、试验采 用随机、双盲、抚慰剂对照的设计，在17个中心纳入850例H.pylori 阴性的CAG患者，按照2 : 1的比例将患者随机分为LTEVB12治疗组 和抚慰剂对照组，治疗疗程为6个月，采用慢性胃炎的新悉尼标准进 行治疗前后的病理评价；结果说明，LTEVB12治疗胃黏膜萎缩和GIM 的有效(评分下降1级)率分别为69.1%, 693% ,显著高于对照组的 41.8%和38.3%(P0.000 1);治疗胃黏膜萎缩和GIM的显效(评分下 降22级)率分别为23.2%和53.3% ,显著高于对照组的7.1%、 13.3%(0.000 1)。以上结果提示，LTEVB12能够显著逆转胃黏膜萎 缩和
10、GIM0我国一项纳入240例CAG(伴或不伴GIM)患者的回顾性队列研究 发现，患者接受LTEVB12规律治疗(110 U/次,3次/d)半年后,胃黏 膜萎缩和GIM的逆转率分别为45.4%(109/240)和37.9%(91/240), 总逆转率为62.9%(151/240);高危OLGA和OLGIM分期患者的逆转率高于低危分期患者，OLGA I IV期患者的胃黏膜萎缩逆转率分别为 4/13、30.3%（30/99）、59.5%（50/84）、70.6%（24/34） , OLGIM I IV期患者的GIM逆转率分别为11.5%（7/61）, 49.4%（44/89）、 51.1%（24/4
11、7）、13/19 , OLGA 和 OLGIM 高危分期（m或IV期）逆转为 低危分期（0口期）的有效率分别为53.4%（63/118）和54.5%（36/66）; 多因素分析显示，女性（。/?=1.798 , 95%置信区间1.055-3.064 , 40.05）、补充维生素（23次/周3.730 , 95%置信区间 1.197-11.627 ,P0.05）x 为沙/。.阴性或根除成功（。/?= 2.817 ,95% 置信区间1.171-6.779 ,0.05）和轻度炎症（炎症评分为12分）状态（。/?=4.631 ,95%置信区间 1.48014.493 /0.05);进一步亚组分 析显示
12、，治疗前后OLGA高危分期(HI或IV期)降低的患者比例较 OLGIM更高(P0.05),提示LTEVB12治疗胃黏膜萎缩的疗效优于基于以上研究证据，本指导意见推荐，对于.阴性或成功根 除H.pylori的CAG(伴或不伴GIM)患者，可给予LTEVB12进行逆转 治疗，建议疗程为6个月，结束治疗时可复查胃镜进行OLGA/OLGIM 分期评估疗效。对于未发生逆转或仍处于OLGA/OLGIM ID或IV期的 患者，可以考虑采用其他药物治疗，并应定期进行胃镜随访，密切监 测胃黏膜早期癌的发生。高盐和低维生素饮食等因素有关，特别是H.pylori感染与CAG活动 性改变和反复发作有关。既往研究认为，
13、根除以07。能够在一定程 度上改善胃黏膜萎缩，但不能逆转GIM，但新近研究证实，随着随访 时间的延长 根除H.pylori双GIM的改善作用逐渐显现。CAG和GIM 存在自发性逆转的现象，同时，某些药物能够促进GIM的逆转，其中 羔羊胃提取物维 B12(Lambs tripe extract and vitamin B12 capsule , LTEVB12)受到了越来越多的关注。多中心、随机、双盲、 抚慰剂对照IV期临床试验结果说明，LTEVB12具有显著逆转胃黏膜萎 缩和GIM的效果。为了规范LTEVB12在CAG和GIM逆转治疗中的 应用，特制定本专家指导意见。CAG和GIM的流行病学由
14、于多数CAG患者无明显临床病症，因此，本病在人群中确实切 患病率尚不十分清楚。现有研究说明，CAG在不同国家、地区人群中 的发病率和患病率各不相同且差异较大，此差异不但与各地区 H0/O/7.感染率差异有关，而且与感染的.毒力基因、生活环 境和遗传背景差异均有关。自然人群中CAG患病率一般随年龄的增长而升高【I，这主要与 H.pylori感染率随年龄增长而上升有关，但与性别的关系不明显。 世界卫生组织调查发现20-50岁人群CAG患病率仅为10%左右，而 5165岁人群CAG患病率那么高达50%以上。纳入14项前瞻性随访 研究的meta分析显示，CAG的年发病率约为10.9% ,其中胃癌高危人
15、群和感染者的CAG发病率较高。一篇包含107项研究的meta分析说明，CAG的全球患病率为33% ;其中，胃癌高发国家 的CAG患病率高于胃癌低发国家(42%比23%),夕”。.感染者的 CAG患病率高于未感染者(46%比17%)2O美国胃肠病学会2020年 发布的meta分析显示,GIM在全球范围内的检出率存在显著地区差 异，根据检出率高低依次为南美(23.9%)、东亚(21.0%)和东欧(18.7%)4 2014年，由中华医学会消化内镜学分会牵头开展的一项横断面调查，纳入10个城市、30个中心共8 892例有上消化道病症且经胃镜检查证实的慢性胃炎患者，年龄为(49.413.2)岁，结果显示
16、, 在各型慢性胃炎中,内镜诊断慢性非萎缩性胃炎最常见(49.4%),其次 是慢性非萎缩性胃炎伴糜烂(42.3%) , CAG占17.7% ;病理诊断胃黏 膜萎缩占25.8% , GIM占23.6% ,异型增生占7.3%0以病理诊断为 金标准那么内镜诊断胃黏膜萎缩的灵敏度仅为42%特异度为91%【叫 由此可见，我国CAG和GIM的患病率较高，但内镜诊断CAG的灵敏 度较低，需结合病理学检查结果。CAG的临床表现大多数CAG患者无明显病症7,8,9,10,11,12,即便有病症也多为非特 异性912,且有无不适病症，病症的严重程度与CAG的分类、内镜下 表现、胃黏膜组织学分级等均无明显相关性1，7
17、，1叫CAG常见临床表现 与消化不良相似9,可表现为中上腹不适、早饱感、餐后饱胀、钝痛、 烧灼痛等L9,10,11,13,多数患者有上腹痛和腹胀这2种病症,局部患者 多种病症并存,也可表现为食欲减退或缺乏、暧气、反酸、恶心等1。, 局部患者还伴焦虑、抑郁等精神心理病症汛病情严重的患者可存在 贫血、消瘦、舌炎、腹泻等。心理因素往往会加重患者的临床病症 9O由自身免疫性胃炎引发的CAG患者可长时间缺乏典型临床病症， 在胃体萎缩后首诊病症主要以贫血和维生素B12缺乏引起神经系统症 状为主11网。有研究说明，因胃体黏膜萎缩、胃酸减少引起的缺铁性小 细胞性贫血可先于大细胞性贫血出现口叫CAG伴恶性贫血者
18、常出现乏 力，可伴有维生素B12缺乏引起的病症，如明显的厌食、体重减轻等， 一般消化道病症较少CAG患者多无明显体征，有时可有上腹部轻度压痛或按之不适感, 合并贫血者可见贫血外貌。CAG的诊断结合患者的临床表现、内镜检查、病理学检查和实验室检查可对 CAG做出诊断其中内镜和组织病理学检查是萎缩性胃炎诊断的关键。 CAG的发现依靠内镜医师对黏膜病变的观察，其最终诊断依赖于组织 病理学。1.内镜检查：白光内镜下，萎缩性胃炎的特征性表现为黏膜红白相间，以白相为 主，皱裳变平甚至消失，局部黏膜血管显露，可伴有黏膜颗粒或结节 状等口6。窄带成像技术117,同、蓝激光成像技术口8,19、共聚焦激光显微 内
19、镜技术等有利于观察胃小凹、上皮细胞、杯状细胞和血管等细微结 构变化，对CAG的诊断更具优势，同时可帮助内镜医师对可疑部位进 行靶向活体组织检查（以下简称活检）,有助于提高活检取材的准确性。 2.病理学检查：内镜医师可根据需求决定活检取材标本数（一般为25块）和部位。 如取5块活检组织时，那么胃窦2块（分别取自距幽门23 cm处的胃大 弯和胃小弯），胃体2块（分别取自距贲门8 cm处的胃大弯和距胃角口 侧4 cm处的胃小弯），胃角1块。标本应足够大，并且到达黏膜肌层。 对黏膜隆起、凹陷、变色等可见病灶应另取标本。不同部位的标本须 分开装瓶，并向病理科提供取材部位、内镜下所见和简要病史。病 理活检
20、结果示固有腺体减少，即可诊断CAG【，病理科医师需观察胃 黏膜黏液层、外表上皮、小凹上皮和腺管上皮外表有无H.py/on井迭 行描述。阿利新蓝-过碘酸希夫染色有助于对不明显的GIM作出诊断。 在显微镜下，可以将胃黏膜萎缩、0/。勿感染和GIM分为轻、中、 重度。3.实验室检直:血清胃泌素17、胃蛋白酶原（pepsinogen, PG） I和胃蛋白酶原 I 与胃蛋白酶原II比值（the ratio of pepsinogen I to pepsinogen n , PGR）测定，胃泌素17、PG I和PGR对于有无胃黏膜萎缩和萎缩 部位的判定有一定意义。胃体黏膜萎缩患者血清胃泌素17水平升高,
21、PG I或PGR降低;胃窦黏膜萎缩患者血清胃泌素17水平降低，PG I或PGR在正常参考值范围内；全胃黏膜萎缩者那么胃泌素17和PGI 或 PGR 均降低1,6,20,21,22。PG I 70 ng/mL 和 PGR3 可以作为判 断萎缩性胃炎的阈值23,24。PG工诊断萎缩性胃炎的准确性低于PGR 或PGR联合PG I25,同时结合A.0/O/7检测可提高诊断准确性26。 0/O/7.感染检测，H.pylori感染是CAG最重要的病因,进行,感染的检测既有利于萎缩性胃炎的诊断，也为治疗提供依据。H.py/ori感染检测的常用方法包括尿素呼气试验、快速尿素酶试验、 胃黏膜组织苏木精-伊红染色
22、、粪便以0/。抗原检测等。血清维生 素B12和自身抗体检测，对于怀疑自身免疫性胃炎的患者，建议检测 血清维生素B12和自身抗体（抗壁细胞抗体、内因子抗体）等2刀。CAG的治疗CAG的治疗应尽可能针对病因，遵循个体化原那么。治疗目的是祛 除病因、缓解病症和改善胃黏膜组织学，对严重的CAG或伴有异型增 生的患者应注意预防恶变。1 .消除或削弱攻击因子：根除H.py/ori,应评估所有CAG患者的“0/。感染情况，如 为阳性，无论有无病症和并发症，均应进行以夕多/。根除治疗261,除 非有抗衡因素（包括患者合并某些疾病、社区再感染率高、卫生资源优 先度安排等）存在。根除,有利于胃黏膜的修复,可显著改
23、善胃 黏膜炎症反响，并阻止或延缓胃黏膜萎缩和GIM的发生、开展，甚至 有可能局部逆转胃黏膜萎缩。2017年一篇包括52 363例受试者的 meta分析显示根除患者胃腺癌的患病风险显著低于对照组 （RR= 0.56,95%置信区间0.480.66 , P0.01） , CAG患者可因根除 H.pylori获益,从而降低胃癌发生风险，而GIM或异型增生患者那么获 益不明显2叫然而,韩国一项对598例受试者进行为期10年随访的 队列研究认为，H.pylori根除对胃黏膜萎缩和GIM均有逆转作用， 修沙初7根除后35年胃窦和胃体GIM可消失2叫尽管根除H.pylori 对GIM患者的获益仍存在争议但目
24、前认为根除H.0/O/7对延缓GIM 进展和减轻胃部炎症均有积极作用。H.pylori根除治疗方案应参照我 国第五次感染处理共识ML抑酸或抗酸治疗，对于有胃黏 膜糜烂或以胃灼热、反酸、上腹痛等病症为主者，根据病情或病症严 重程度，可短期应用抗酸剂、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂进行抑酸 或抗酸治疗。针对胆汁反流、消化不良的治疗，对于存在胆汁反流 者，可给予熊脱氧胆酸，以及中和胆汁的黏膜保护剂如铝碳酸镁等; 胃肠动力促进剂多潘立酮、莫沙必利、伊托必利等可消除或减少胆汁 反流，同时适用于以上腹饱胀、恶心或呕吐等为主要病症者；对于存 在明显与进食相关的腹胀、纳差等消化不良病症者，可考虑应用消化 酶制剂
25、。2 .增强胃黏膜保护：对于有胃黏膜糜烂或病症明显者，可应用胶体钠、铝碳酸镁、硫糖 铝、瑞巴派特、替普瑞酮、米索前列醇、吉法酯、依卡倍特等药物增 强其胃黏膜保护3工.中医、中药治疗：多种中成药如摩罗丹、胃复春等，可缓解CAG的消化不良病症， 甚至可能有助于改善胃黏膜病理状况，可应用于CAG患者的治疗。 需要注意的是，中成药多缺乏多中心、抚慰剂对照、大样本、长期随 访的临床研究证据。3 .其他：伴胃黏膜异型增生的处理，低级别异型增生可加强随访观察，高 级别异型增生应考虑内镜下治疗。抗抑郁药、抗焦虑药、镇静药的 应用，对于存在抑郁、焦虑的CAG患者,可酌情选用选择性5-羟色 胺再摄取抑制剂（如帕罗
26、西汀）或三环类抗抑郁药（如阿米替林）和复方 制齐I（如氟哌睡吨美利曲辛）等。维生素B12和叶酸的应用，维生 素B12和叶酸适用于有恶性贫血的CAG患者。抗氧化剂的应用， 维生素C、维生素E、加胡萝卜素和微量元素硒等抗氧化剂可清除 H.pylori感染和炎症所产生的氧自由基，并抑制胃内亚硝胺化合物生 成，对胃癌的预防有一定作用卬,可应用于CAG患者的治疗。CAG和GIM的癌变风险评估胃黏膜萎缩的范围和程度与胃癌的发生密切相关，胃黏膜萎缩累及范围越广，胃癌的发生风险越高BL瑞典一项包括338 911例患者、平均随访10年的队列研究说明，有1.18%的慢性胃炎、2.00%的CAG、2.56%的GIM
27、、5.26%的胃黏膜异型增生患者在20年内开展为胃癌, CAG和GIM发生胃癌的风险值分别为4.5和6.213叫 据估算，在东亚 的胃癌高发国家，CAG和GIM的年癌变率分别为1.8%和10%34o 荷兰一项对92 250例胃癌前病变患者随访10年的队列研究证实, CAG患者的胃癌年发生率为0.1% ,CAG合并GIM患者胃癌年发生率 为0.25%35,胃黏膜萎缩和GIM均为胃癌发生的独立危险因素。1 .血清PG、胃泌素17和，.0卜/。/7抗体检测有助于胃癌风险评估:感染H.pylori肘，胃窦对胃泌素的分泌增多，进而导致PG的分泌 增加，PGII升高幅度较PG I明显，PGR降低，根除后那
28、么PG I、PGII水平下降，PGR升高。采用血清PG（PGI、PG1I和PGR） 联合血清修沙/。/7.抗体检测,将血清PG I 70 |jg/L且PGRW3定 义为PG阳性，将H0/O/7-免疫球蛋白G阳性定义为阳性。 将人群分为A、B、C、D组:A组（4以/。.和PG均阴性）、Bpylori阳性、PG阴性）、C组和PG均阳性）和D组（以0/。阴性、 PG阳性），不同组的胃癌发生率不同。这种胃癌风险的分层方法被称 为ABCD法，能够有效识别胃癌高危个体，是胃癌风险的有效预测指 标36。国内研究进一步将PGR、免疫球蛋白G、胃泌素17 与年龄、性别，以及食用腌制、油炸食品等因素结合起来，构建胃癌 风险评估量表（表1），能够有效鉴别胃癌中高风险人群并提高早期胃癌 检出率137。