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1、2022多基因自身炎症性疾病临床表现、诊断和治疗（全文）自身炎症性疾病是先天免疫系统的疾病，包括单基因和多基因疾病。文献说明，罕见的多基因自身炎症性疾病具有不同的临床特征，由于 结合了多种非特异性表现，其诊断具有挑战性。另外，因其病因复杂, 发病机制仍未明确。本文将综述多基因自身炎症性疾病的临床表现、诊断和治疗的最新进展1 ,包括Schnitzler综合征、成人Still病（AOSD ）、SAPHO综 合征（滑膜炎、座疮、脓疱病、骨肥厚、骨髓炎）/慢性复发性多灶 性骨髓炎（CRMO ）/慢性非细菌性骨髓炎（CNO ）、白塞病（BD ）、 NOD2相关自身炎症性疾病（YAOS ）、PFAPA综合
2、征（周期性发 热、阿弗他口炎、咽炎及淋巴结炎）。Schnitzler 综合征Schnitzler综合征是一种罕见的获得性自身炎症性疾病，主要临床特 征为慢性尊麻疹样皮疹和免疫球蛋白（ig ）单克隆丙种球蛋白病（ig M 或IgG ）,其他病症包括发热、肌肉骨骼疼痛、淋巴结肿大等。目前 最常采用2014年修订的Strasbourg标准2 （表1）。诊断标准临床表现主要标准1.慢性尊麻疹2.单克隆1gM或IgG血疝次要标准1.反复间歇性发热（体温 38 发热原因不明，伴或不伴有皮疹）2.客观的骨组织重构证据（包括放射性核索骨显像或MRI异常.或丹碱性硝酸福升高）,伴或不伴有骨痛3.皮损组织病理可见
3、中性粒细胞浸涧（无纤维素变性或真皮水肿）4.白细胞增多（中性粒细胞绝而计数,IOxIOTL）和（或）C反响蛋白30 mg/L明确诊断1 .假设为IgM .要求符合2条主要标准至少2条次要标准2.假设为IgG.要求符合2条工要标准+长少3条次要标吊可能诊断1.假设为IgM.要求符合2条主要标准+至少1条次要标准2.假设为IgG.要求符合2条主要标准+至少2条次要标潜Schnitzler综合征的治疗方面，非苗体抗炎药（NSAIDs ）和免疫抑 制剂疗效较差。已证实白细胞介素（IL ）-1受体拮抗剂治疗有效。病 例报告的结果显示，使用IL-1受体拮抗剂阿那白滞素治疗后， Schnitzler综合征患
4、者的发热、关节炎和皮肤损伤消失，临床病症有 所改善。止匕夕卜,有研究说明,rilonacept和canakinumab对 Schnitzler综合征患者治疗均有效。成人斯蒂尔病AOSD是一种罕见的全身性炎症性疾病，其临床特征为发热（典型的 热型呈弛张热）、关节痛和/或关节炎、皮疹（常与发热伴行，典型 皮疹为橘红色斑疹或斑丘疹），还可出现高铁蛋白血症、淋巴结肿大 和白细胞增多。诊断主要基于临床表现，并排除感染性疾病、恶性肿 瘤和其他风湿性疾病,主要的诊断标准有Yamaguchi标准、Cush 标准3、Fautrel标准（表2 ）。Ydmaguchi标淮主要条件：1 .发热力39K并娥1周以上2
5、.关节痛持续2周BU3 .典型皮寤4 ,血白细胞415X107L主要条件：5 .发热力39K并娥1周以上6 .关节痛持续2周BU7 .典型皮寤8 ,血白细胞415X107L次要条件：1 .咽痛2 .淋巴结和（或）脾肿大3 .肝功能异常4 .RF和ANATO 性排除渗断：感染性疾房、恶性肿瘤、其他风湿性疾病Cush标准Cush标准必备条件：L发热力392 .关节痛或关节炎3 .RF1： 804.ANA1:100Fautrel标准另需具备以下任何2项：1 .血白细胞15X107L2 .皮疹3 .胸膜炎或心包炎4 .肝大成脾大或淋畸肿大主要条件：1 .关节痛2 .发热339K3 .一过性皮肤红斑4
6、.咽炎5 .多形核白细胞A80%6 .糖基化铁蛋白W20%主要条件：7 .关节痛8 .发热339K9 .一过性皮肤红斑10 .咽炎11 .多形核白细胞A80%12 .糖基化铁蛋白W20%次要条件：2 ,血白细胞lOXlN/LNSAIDs,改善病情抗风湿药（DMARDs ）、糖皮质激素为AOSD的常规治疗。IL-6抑制剂托珠单抗治疗难治性病例有效。另外，患者的治疗应答主要取决于疾病表型，如关节炎和慢性关节炎表型使用托 珠单抗治疗有应答，而全身型和无关节炎表型使用阿那白滞素治疗有 应答，这说明AOSD治疗或可根据患者的临床表现进行调整。Canakinumab已获得美国食品药品监督管理局（FDA ）
7、和欧洲药品 质量管理局的批准用于治疗AOSD及全身性幼年特发性关节炎 （sJIA ） o现有数据说明,canakinumab治疗AOSD有效且耐受性 良好。SAPHO 综合征/CRMO/CNOSAPHO综合征/CRMO/CNO是具有慢性骨关节病变和皮肤表现的 罕见疾病，可影响包括前胸壁、长骨和脊柱在内的骨骼系统。SAPHO 综合征常发生于成年人，表现为无菌性关节炎（滑膜炎）、皮肤表现 如严重座疮和掌跖脓疱病、骨肥厚和非感染性骨髓炎，骨扫描可见”牛 头征。CRMO/CNO主要影响儿童，临床表现具有异质性,可表 现为受影响区域肿胀、严重骨痛、发热、不适和体重减轻，与骨骼炎 症和疼痛相关的病症通常在
8、夜间加重。SAPHO/CRMO/CNO的诊断主要基于临床表现和影像学特征。SAPHO综合征最常应用的诊断标准为Benhamou及其同事制定的 标准4。CRMO/CNO的诊断主要通过排除细菌性骨髓炎和恶性肿瘤 等鉴别诊断确诊。表3 SAPHO综合征的诊断标准Benhamou 原准L有骨关节病症的聚合性座疮/饵发性座疮成化脓性汗腺炎2 有骨关节病变的掌M胸庖病3 .伴或不伴皮肤病的骨肥厚（前胸壁/四肢或脊柱）4 .伴或不伴皮肤病的CRMO （中轴关节或外周关节）1.骨和（或）关节病伴有掌跖脓疱病排除1 .感染性骨蹴2 .骨肿癌3 .非炎症性骨损伤符合以上至少1个标准即可确诊3 .成人孤立的无菌的骨
9、肥厚或骨髓炎2,骨和（或）关节病伴有严重座疮4JLACRMO5 .骨和（或）关节病伴有慢性肠道疾病符合以上至少1个标准，并满足排除标准即可确诊SAPHO综合征/CRMO/CNO的常规治疗包括NSAIDs、DMARDs、 糖皮质激素、双瞬酸盐和抗生素。常用TNF抑制剂治疗NSAIDs和 DMARDs难治的患者,如甲氨蝶岭治疗失败后，通常可使用依那西 普、阿达木单抗、英夫利西单抗等治疗。IL抑制剂如托珠单抗、阿那 白滞素、Canakinumab.司库奇尤单抗似乎对SAPHO综合征 /CRMO/CNO患者治疗有效。止匕外，儿童关节炎和风湿病研究联盟（CARA ）的CNO/CRMO亚组为CNO/CRM
10、O制定标准化治疗方 案，为NSAIDs难治的儿童患者制定了 3项治疗共识，治疗方案分 别为柳氮磺毗咤或甲氨蝶吟、TNF抑制剂联合/不联合甲氨蝶吟和双 瞬酸盐。白塞病BD是一种多系统、病因不明的自身炎症性疾病，主要表现为反复发 作的口腔溃疡、生殖器溃疡、葡萄膜炎和皮肤损害，亦可累及关节、 神经系统、胃肠道等器官，还可影响大小血管引起特发性全身性血管 炎。由于临床表现缺乏特异性，BD的诊断极具挑战。目前临床广泛 应用2014年来自27个国家的学者组成的白塞病国际研究小组修订 的标准（ICBD ），总评分24分可诊断BD5 （表4 ）。表4白塞病评分系统评分（分）病症/体征眼部病变（前前的膜炎.后前
11、荷膜炎,视网膜血管炎）生殖器阿弗他溃疡口腔阿弗他溃疡2皮肤病变（结生性红斑、假性毛囊炎）1神经系统表现1血管受累（动静脉血栓.静脉炎或浅静脉炎）1针刺试验阳性，1注:针刺试验是可选项,主要评分系统不包括针刺试验,如果进行r针刺试验.且结果为阳性,那么额外加I分,谭分分提示BSNSAIDs、DMARDs,糖皮质激素为白塞病的常规治疗药物。较高 剂量的糖皮质激素可有效治疗伴有血管受累、神经白塞病（NBD ） 和难治性或严重胃肠道受累的BD急性加重患者。口腔和生殖器溃疡 应使用局部糖皮质激素治疗。在日本，阿普米司特已获批用于治疗复 发性口腔溃疡。另外，有研究说明秋水仙碱可有效预防急性关节炎、 复发性
12、黏膜皮肤病变和关节炎发作。新的证据说明在难治性、严重的BD患者中使用抗TNF-c（治疗有效， 尤其是眼部、中枢神经系统和胃肠道受累的患者，如英夫利西单抗和 阿达木单抗可用于治疗肠道受累。阿那白滞素和canakinumab已被 证明能有效治疗白塞病相关的葡萄膜炎，并显著减少眼部炎症发作。 利妥昔单抗、alemtuzumab和乌司奴单抗已在多项研究中进行评估, 证实对BD有效。N0D2相关自身炎症性疾病YAOS以前被称为核苗酸结合寡聚化结构域蛋白2 ( NOD2 )相关的 自身炎症性疾病，其临床特征与NOD2序列的特定变体相关。患者 可表现为反复发热，并持续数天至数周，以及红斑或斑块，还可反复 出
13、现轻度至中度腹痛、腹胀、痉挛和腹泻等胃肠道病症。该病可导致 慢性疼痛综合征和残疾，但很少影响内脏器官。其诊断主要取决于临 床表型和基因型特征(表5)。表5 NOD2相关自身炎症性疾病的诊断标准管新标准主要条件：次要条件：分子标准：排除惨断：L周期性发作N2次 1.少关节或多关节痛/炎性关节炎，NOD2IVS8+划高滴度抗核抗体，炎症性肠病、2.反复发热或皮钻或远端肿胀或R702皿两者均苞Bia像合征、成人结节盾、原或两者均有2.腹痈成眼泻，或两者均有或其他罕赃体发性干燥蛛合征和单基因自身4.心包炎或胸腹炎，或两者均有YAOS的一线治疗包括糖皮质激素和/或柳氮磺毗咤。已证实糖皮质 激素可降低疾病
14、严重程度和发作的持续时间，柳氮磺毗咤治疗也可显 著改善患者病症。一项回顾性研究显示，托珠单抗可改善YAOS成 人患者的病症和身体功能。Canakinumab也显示治疗有效，且耐受 性良好。PFAPA综合征PFAPA综合征是儿童最常见的自身炎症性疾病，也是儿童周期性发 热的最常见原因，可在成年期延迟发作。其临床特征主要是反复发热, 可持续约3-6天，每3-8周发生一次。其他特征还包括咽炎、口炎、 宫颈炎和白细胞增多。成人PFAPA综合征表现类似，其中,反复发 热伴红斑性咽炎与诊断最为相关。PFAPA综合征的诊断主要基于以 下临床标准，以及排除性诊断6 （表6 ）。表6 PFAPA综合征的诊断标准
15、基于Marshall等人的珍断标淮酶律性反复发热，检年龄较早（5岁）无上呼吸闻8染的全身病症伴至少以下病症之一：阿弗他口炎、颈部淋畸炎、咽炎酶除周期性中 3细胞减少症发作同期完全没有任何病症（*5天内自行缓解）长发育正常基于Rideh等人的谬断希准1 .周期性发姆每月发烧（任何年龄段）2 海出性扁桃体炎喉部培养阴性3 .颈部淋巴结炎4 .可能存在阿弗他炎5 .发作忖期完全没有任何病症6 .对单剂量精皮质激素（60m豳拒松）快速应答基于Cantaiini等人的成人PFAPA珍断标淮1 .年龄=16岁，除标准:2 .反复城伴红斑性咽炎和健颈部淋巴结炎1.感染,自身免疫性和蒯&性疾病，以及单基因自身
16、炎症性3 .发作期间炎症标志物增加疾病和发热性多基因自身炎症性疾病4 .发作间期完全没有任何病症2.也期间进行的咽拭子检查必须为阴性，抗生素治疗无效PFAPA综合征可使用秋水仙碱预防发作。扁桃体切除术对PFAPA综 合征患儿有效，但对成人患者疗效不佳。泼尼松可有效缓解儿童和成 人患者的发热。疾病发作时常使用糖皮质激素。另外，还有研究说明， 患者使用IL-1抑制剂阿那白滞素和canakinumab后快速出现临床 应答。结论Schnitzler 综合征、AOSD、SAPHO 综合征/CRMO/CNO、BD、YAOS和PFAPA综合征是一组罕见的多基因自身炎症性疾病，可呈现不同 的临床特征，诊断极具挑战，仍需进一步研究以了解这些疾病的发病 机制。治疗方面，尽管临床广泛应用常规治疗药物，但靶向炎症细胞 因子（包括IL-1、IL-6、TNF-a. IL-17A和IL-18 ）的生物制剂已被 证明可以改善多基因自身炎症性疾病患者的病症和体征，生物制剂已 显示良好的疗效。