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1、病例 患者李某，女，患者李某，女，4141岁，岁，20152015年年4 4月月6 6日因日因“右胁部疼右胁部疼痛伴乏力、纳差痛伴乏力、纳差2 2天天”收治我科。患者入院前收治我科。患者入院前2 2天无明天无明显诱因出现右胁部疼痛，伴乏力、纳差，小便黄至我显诱因出现右胁部疼痛，伴乏力、纳差，小便黄至我院门诊查肝功能：院门诊查肝功能：ALT/AST ALT/AST 2137/9752137/975U/L,TB U/L,TB 19.8mmol/L,19.8mmol/L,为求进一步诊治收治我科。为求进一步诊治收治我科。既往史：既往史：20152015年年2 2月因月因“感冒感冒”口服口服2 2片片“
2、对乙对乙酰氨基酚酰氨基酚”，否认，否认“肝炎、结核、伤寒肝炎、结核、伤寒”病病史，无饮酒、吸烟史。否认外伤、手术及输史，无饮酒、吸烟史。否认外伤、手术及输血史。否认食物及药物过敏史。血史。否认食物及药物过敏史。家族史：父亲因家族史：父亲因“食道癌食道癌”去世，母亲因去世，母亲因“直直肠癌肠癌”去世，无其他家族遗传病史。去世，无其他家族遗传病史。查体未见明显阳性体征。查体未见明显阳性体征。入院诊断：肝损伤原因待查入院诊断：肝损伤原因待查 药物性肝炎？病毒药物性肝炎？病毒性肝炎？自身免疫性肝炎？性肝炎？自身免疫性肝炎？入院后查传染八项：入院后查传染八项：HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb
3、HBsAb(+),TPAb(-),HCVAb(-),HIV(-),HIV(-)(-)。HAVAb(-),HEV-IgMHAVAb(-),HEV-IgM(-)(-)。自身免。自身免疫性肝病谱（疫性肝病谱（-）。）。ANAANA定量定量52.81U/ml52.81U/ml。肿瘤。肿瘤指标阴性。肝胆胰脾彩超：胆囊壁毛糙，肝指标阴性。肝胆胰脾彩超：胆囊壁毛糙，肝脾未见明显异常。脾未见明显异常。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB4.7189160214415933.59.646.128.94.1170012215718317.84.042.825.14.191194011914518.95.3
4、44.126.14.26442610110718.33.344.826.1住院期间肝功能变化住院期间肝功能变化20152015年年9 9月行月行“宫颈息肉手术宫颈息肉手术”，术后口服术后口服“阿莫西林阿莫西林”近近1 1周。周。20162016年年2 2月口服月口服“庆大霉素庆大霉素”治疗治疗腹泻（具体不详）。腹泻（具体不详）。出院后复查出院后复查2 2次肝功能均正常。次肝功能均正常。20162016年年3 3月月2323日再次因肝日再次因肝功能异常入院。入院功能异常入院。入院1010天前因天前因“感冒感冒”使用使用“布洛芬布洛芬”。ALTASTALPGGTTBDBALBGLB3.16479.
5、3155176.4195.520.3345.43.243749812115222.54.343.732.43.317329939015.13.840.425.94.72324816814.72.74229.5诊断：肝损伤诊断：肝损伤 药物性？自身免疫性？药物性？自身免疫性？为明确病因，为明确病因，20162016年年4 4月月1111日至解放军日至解放军302302医院进一步诊治。医院进一步诊治。入院后查入院后查HBSAb(+)HBSAb(+)575.90575.90IU/LIU/L。甲功（。甲功（-），），甲状腺球蛋白抗体甲状腺球蛋白抗体195.40195.40IU/mlIU/ml，余阴性。
6、，余阴性。贫血三项阴性。免疫球蛋白：贫血三项阴性。免疫球蛋白：IgAIgA0.640.64g/L,IgG14.36g/Lg/L,IgG14.36g/L，余阴性。，余阴性。蛋白电泳：蛋白电泳：2-2-球蛋白球蛋白2.72.7%，余阴性。，余阴性。铜蓝蛋白阴性。补体阴性。抗核抗体谱：铜蓝蛋白阴性。补体阴性。抗核抗体谱：抗核抗体：抗核抗体：核颗粒性（核颗粒性（1:1001:100），余阴性。，余阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。自身免疫性抗中性粒细胞胞浆抗体阴性。自身免疫性肝病谱阴性。肝病谱阴性。肝活检肝活检光镜所见：肝细胞区域性水样光镜所见：肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死，凋亡小体易见；变性，
7、散在点灶状坏死，凋亡小体易见；肝窦内可见混合性炎细胞浸润及吞噬色肝窦内可见混合性炎细胞浸润及吞噬色素颗粒的素颗粒的KupfferKupffer细胞；汇管区扩大，细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，嗜酸纤维组织增生，少量炎细胞浸润，嗜酸性粒细胞及浆细胞可见，个别界板肝细性粒细胞及浆细胞可见，个别界板肝细胞坏死。胞坏死。病理诊断：结合临床考虑慢性药物性肝损病理诊断：结合临床考虑慢性药物性肝损伤，并有发展为自身免疫性肝炎之趋势，伤，并有发展为自身免疫性肝炎之趋势，病变程度相当于病变程度相当于G1-2S1G1-2S1。免疫组化：。免疫组化：HBsAgHBsAg(-),HBcAg(-),He
8、pa(+),CD34(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管血管+)+)，mum-1(mum-1(少数少数+)+)，CD3(CD3(灶灶+)+)，CD10(CD10(散散+)+)，CD20(CD20(少数少数+)+)，CD68(CD68(散散+)+)，CK7/CK19CK7/CK19：胆管未见明显异常。：胆管未见明显异常。特殊染色：铜染色特殊染色：铜染色(-),PAS(-),PAS(未见异常糖原未见异常糖原沉积沉积)，铁染色，铁染色(-)(-)。20172017年年8 8月月2121日、日、20172017年年1111月月1 1日因日因“感冒感冒”使用使用“解热镇痛药（吲哚美辛
9、栓）解热镇痛药（吲哚美辛栓）”后转氨酶升高。后转氨酶升高。肝损害原因？肝损害原因？20172017年年1111月月7 7日再次至解放军日再次至解放军302302医院就诊。医院就诊。实验室检查：实验室检查：IgG14.36g/LIgG14.36g/L;CMV-DNA;CMV-DNA、EBV-DNAEBV-DNA阴性。阴性。ANAANA定量阴性定量阴性，余自，余自身免疫性指标均阴性。身免疫性指标均阴性。肝活检肝活检光镜所见：肝细胞区域性光镜所见：肝细胞区域性水样变性，散在点灶状坏死；肝窦水样变性，散在点灶状坏死；肝窦内以中性粒细胞浸润为主，易见吞内以中性粒细胞浸润为主，易见吞噬色素颗粒的噬色素颗粒
10、的KupfferKupffer细胞；汇管区细胞；汇管区扩大，纤维组织增生，少量炎细胞扩大，纤维组织增生，少量炎细胞浸润，个别界板肝细胞坏死。浸润，个别界板肝细胞坏死。病理诊断：考虑药物性慢性肝损伤，病变病理诊断：考虑药物性慢性肝损伤，病变程度相当于程度相当于G1-2S1G1-2S1。免疫组化：。免疫组化：HBsAgHBsAg(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(-),HBcAg(-),Hepa(+),CD34(血管血管+)+)，mum-1(mum-1(少数少数+)+)，CD3(CD3(少数少数+)+)，CD10(+)CD10(+)，CD20(CD20(个别个别+)+)，CD68(
11、CD68(散散+)+)，CK7/CK19CK7/CK19：胆管阳性。：胆管阳性。特殊染色：铜染色特殊染色：铜染色(-),PAS(-),PAS(未见异常糖原未见异常糖原沉积沉积)，铁染色，铁染色(-)(-)。药物性肝损伤？药物性肝损伤？血清血清ALTALT、ALPALP及及TbilTbil等指标升高等指标升高和和/或或腹水、静脉曲张等门静脉高压表现腹水、静脉曲张等门静脉高压表现性别、年龄性别、年龄用药史：种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应用药史：种类、剂量、疗程、起止日期、以往肝毒性信息、再用药反应既往病史、饮酒史、疫区旅游史既往病史、饮酒史、疫区旅游史症状特点、体检所见症状
12、特点、体检所见实验室检查：实验室检查：B B超、超、CTCT及及MRIMRI等辅助检查结果等辅助检查结果病毒性肝病：病毒性肝病：HAV、HEV、HBV、HCV、CMV、EBV感染等酒精性肝病：酒精性肝病：饮酒量、频率、年数、AST/ALT比值、GGT等非酒精性脂肪性肝病：非酒精性脂肪性肝病：BMI、腹部B超、血脂测定等自身免疫性肝病：自身免疫性肝病：ANA、AMA、SMA、-球蛋白、IgG4等胆汁淤积性疾病：胆汁淤积性疾病：腹部超声、CT、MRI、MRCP、ERCP等遗传代谢性肝病：遗传代谢性肝病：血浆铜蓝蛋白、1-抗胰蛋白酶等感染、肝脏局部感染、全身性感染（脓毒症）等感染、肝脏局部感染、全身
13、性感染（脓毒症）等血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克血流动力学异常：心功能不全、低血压、休克血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或血管闭塞性疾病：各种非药物性因素引起的血栓或静脉炎，肿瘤等静脉外病变的压迫或侵袭等侵袭等药物性肝损伤药物性肝损伤？RUCAMRUCAM评分评分（必要时肝活检）（必要时肝活检）详细采集详细采集鉴别诊断鉴别诊断药药物物性性肝肝损损伤伤的的诊诊断断流流程程药物性肝损伤药物性肝损伤计算计算R R值值肝血管损伤型肝血管损伤型SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?SOS/VOD?PH?BCS?IPH?NRH?BCSBCS：巴德
14、：巴德-基亚里综合征；基亚里综合征；IPHIPH：特发性门静脉高压症；：特发性门静脉高压症；NRHNRH：结节性再生性增生；：结节性再生性增生；PH:PH:紫癜性肝病；紫癜性肝病；SOS/VOD:SOS/VOD:肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。肝小静脉闭塞病。R=R=（ALTALT实测值实测值/ULN/ULN）/（ALPALP实测值实测值/ULN/ULN）项目目肝肝损伤类型型评分分肝肝细胞型胞型淤胆型淤胆型/混合型混合型不良事件不良事件发生生时间首次暴露首次暴露第二第二次暴次暴露露首次暴首次暴露露第二次暴第二次暴露露从用从用药到反到反应发生生时间5-905-90天天1-151-1
15、5天天5-905-90天天1-901-90天天2 259090天天1515天天 59090天天9090天天1 1从停从停药到反到反应发生生时间1515天天1515天天 3030天天 3030天天1 1危危险因素因素饮酒酒饮酒或妊娠酒或妊娠1 1年年龄5555岁年年龄5555岁1 1RUCAMRUCAM因果关系评估量表（一）因果关系评估量表（一）治治疗反反应过程程8 8天改善天改善50%50%33030天改善天改善50%50%180180天改善天改善50%50%2180180天改善天改善50%50%1缺少缺少资料或无改善料或无改善缺少缺少资料或无改善料或无改善0恶化或化或3030天改善天改善50
16、%50%1合并用合并用药与反与反应发生生时间不符不符 0与反与反应发生生时间相符但不了解相符但不了解该合并用合并用药的反的反应类型型1与反与反应发生生时间相符且了解相符且了解该合并用合并用药的反的反应类型型2合并用合并用药在本例中的作用已在本例中的作用已经证实3无合并用无合并用药或不能或不能获得有关得有关资料料 0排除非排除非药物原因物原因排除排除2可能是非可能是非药物原因物原因2未做排除未做排除0RUCAM因果关系评估量表因果关系评估量表（二）RUCAM因果关系评估量表因果关系评估量表（三）该药既往肝毒性的既往肝毒性的资料料不知道其不良反不知道其不良反应 0有不良反有不良反应发表，但表，但药
17、品品说明未注明明未注明1药品品说明注明有明注明有该不良反不良反应2再次再次给药的反的反应完全一致的阳性反完全一致的阳性反应(positive)(positive)3相符合相符合(compatible)(compatible)1阴性反阴性反应(negative)(negative)2无无资料或料或结果不可解果不可解释 0药物血物血浆浓度度为中毒中毒剂量量3有高特异性、灵敏度和有高特异性、灵敏度和预测值的确的确认实验室室检测阳性阳性3阴性阴性3未做或未做或结果无法解果无法解释 0结果判定果判定：0 0或或088分：高度可能分：高度可能(high probable)(high probable)RU
18、CAMRUCAM因果关系评估量表总分因果关系评估量表总分8 8分分AIHAIH综合诊断积分系统（综合诊断积分系统（19991999年）年）AIHAIH综合诊断积分（综合诊断积分（19991999年）年）1010分分IAIHGIAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准自身免疫性肝炎简化诊断标准IAIHGIAIHG自身免疫性肝炎简化诊断标准积分自身免疫性肝炎简化诊断标准积分6 6分分药物性肝损伤药物性肝损伤药物诱导的自身免疫性肝炎药物诱导的自身免疫性肝炎(DIAIH)(DIAIH)是由药物触是由药物触发自身免疫系统导致的肝损伤，约占药物性肝发自身免疫系统导致的肝损伤，约占药物性肝损伤的损伤的 6%6%2
19、2%22%。目前，药物诱导的自身免疫。目前，药物诱导的自身免疫性肝炎的发病机制尚未完全阐明，亦无特异性性肝炎的发病机制尚未完全阐明，亦无特异性的诊断标准。的诊断标准。药物诱导的自身免疫性肝炎药物诱导的自身免疫性肝炎DIAIHDIAIH危险因素危险因素1.1.性别因素性别因素2.2.年龄因素年龄因素3.3.药物剂量药物剂量4.4.遗传多态性遗传多态性5.5.药物药物6.6.其他危险因素：如吸烟、乙醇摄入、营养状况、肝其他危险因素：如吸烟、乙醇摄入、营养状况、肝脏基础疾病脏基础疾病(乙型肝炎或丙型肝炎乙型肝炎或丙型肝炎)、既往、既往DILIDILI病史等。病史等。DIAIH DIAIH 的发病机制
20、目前尚不十分明确，主要有三种假说的发病机制目前尚不十分明确，主要有三种假说1.1.半抗原学说半抗原学说 首先药物或其代谢产物作为半抗原与内首先药物或其代谢产物作为半抗原与内源性蛋白质共价结合形成药物源性蛋白质共价结合形成药物 -蛋白质复合体，在某些蛋白质复合体，在某些具有遗传倾向的人群中，由于具有遗传倾向的人群中，由于“免疫耐受免疫耐受”机制相对缺机制相对缺乏或消失，这些药物乏或消失，这些药物 -蛋白复合体在免疫系统中作为新蛋白复合体在免疫系统中作为新的抗原，经抗原提呈细胞（的抗原，经抗原提呈细胞（APCAPC）吞噬、分解后生成新的）吞噬、分解后生成新的肽段并通过主要组织相溶性复合体（肽段并通
21、过主要组织相溶性复合体（MHC-MHC-）表达于）表达于 APC APC 表面。此时被表面。此时被 CD4+T CD4+T 细胞识别，并刺激其产生细胞细胞识别，并刺激其产生细胞因子如因子如 TNF-TNF-、IL-6IL-6等介导局部作用，进而激活效应细等介导局部作用，进而激活效应细胞的胞的CD8+T CD8+T 细胞，产生细胞毒性反应，通过细胞，产生细胞毒性反应，通过FasFas或穿孔素或穿孔素介导肝细胞凋亡介导肝细胞凋亡 。2.2.危险示意学说危险示意学说药物药物-蛋白复合物被蛋白复合物被APCAPC呈递给呈递给T T 细胞（信号细胞（信号 1 1）；这一）；这一结合可同时上调结合可同时上
22、调T T 细胞和细胞和 APC APC 上的一些共刺激分子，上的一些共刺激分子，如如 T T 细胞上细胞上 CD28 CD28 与与APCAPC细胞上细胞上 B7 B7 的表达（信号的表达（信号2 2）。）。只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释只有在细胞受损，如在药物代谢过程中肝细胞受损后释放危险或示警信号（信号放危险或示警信号（信号 3 3）时，）时，APC APC 受到刺激并上调受到刺激并上调共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生共刺激分子的表达，方可触发免疫反应的发生 。此假。此假说可认为是半抗原假说的完善与补充。说可认为是半抗原假说的完善与补充。3.3.药理相互作用的学说
23、药理相互作用的学说部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白部分患者发病过程中并没有发现药物代谢产物和体内蛋白的共价结合，却出现了免疫反应。药物直接与的共价结合，却出现了免疫反应。药物直接与 MHCMHC分子连分子连接形成药物接形成药物-MHC-MHC复合物，再与复合物，再与(T(T细胞抗原受体细胞抗原受体)TCR)TCR可逆结可逆结合，合，TCRTCR与与MHCMHC之间的药理学作用刺激之间的药理学作用刺激TCRTCR的激活并发生免的激活并发生免疫反应。由于这种反应方式与药理学其他受体的活化类似，疫反应。由于这种反应方式与药理学其他受体的活化类似，因而称药理相互作用学说。因而称药理相
24、互作用学说。此外，机体的遗传易感性、此外，机体的遗传易感性、CYP450 CYP450 酶基因的遗传多态性酶基因的遗传多态性最终会反映在药物代谢的多态性上。这在一定程度上阐明最终会反映在药物代谢的多态性上。这在一定程度上阐明了为何在服用常规剂量药物时，只有部分人群出现肝毒性，了为何在服用常规剂量药物时，只有部分人群出现肝毒性，且这些人群中肝损害的程度也不同且这些人群中肝损害的程度也不同 。临床表现及病理特征临床表现及病理特征DIAIHDIAIH临床特征与临床特征与AIHAIH相似。相似。DIAIHDIAIH发病率低，发病率低，808090%90%为女性，平均潜伏期为女性，平均潜伏期 3 34
25、4 个月，有乏力、纳差、个月，有乏力、纳差、皮肤瘙痒、腹部不适及肝脾大等非特异性肝病表现。皮肤瘙痒、腹部不适及肝脾大等非特异性肝病表现。血生化检查多提示血生化检查多提示 ALTALT、ASTAST升高，肝损伤类型通常升高，肝损伤类型通常为肝细胞型。也可见血清为肝细胞型。也可见血清IgGIgG升高。当总球蛋白升高。当总球蛋白3.0g/dl3.0g/dl，血清，血清IgGIgG1.8g/dl1.8g/dl时对时对DIAIH DIAIH 诊断比较敏诊断比较敏感。几乎所有感。几乎所有DIAIHDIAIH患者均表现为自身抗体阳性，其患者均表现为自身抗体阳性，其中抗核抗体中抗核抗体(ANA)(ANA)阳性
26、最常见。阳性最常见。DIAIHDIAIH病理表现与经典的病理表现与经典的AIHAIH基本一致基本一致,表现为表现为界面性界面性肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、肝炎、淋巴浆细胞浸润、肝细胞玫瑰花环样改变、淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等淋巴细胞穿入现象和小叶中央坏死等。严重病例的严重病例的病理改变可表现为重度桥状坏死病理改变可表现为重度桥状坏死,明显胆汁瘀积明显胆汁瘀积,淋巴细胞浸润。淋巴细胞浸润。药物性的肝损伤电镜下改变药物性的肝损伤电镜下改变:肝细胞常出现不同程度肝细胞常出现不同程度的胆汁淤积、毛细胆管扩张、胆栓形成的胆汁淤积、毛细胆管扩张、胆栓形成,同时有巨大同时有巨大畸形的线
27、粒体畸形的线粒体,含结晶包涵体及基质颗粒增多含结晶包涵体及基质颗粒增多,部分部分细胞内还可见到糖原小体形成和脂性溶酶体等。此外细胞内还可见到糖原小体形成和脂性溶酶体等。此外常见血窦内常见血窦内Kupffer细胞、淋巴细胞和中性粒细胞、嗜细胞、淋巴细胞和中性粒细胞、嗜酸粒细胞聚集等。这种表现的组合可能有利于酸粒细胞聚集等。这种表现的组合可能有利于DIAIHDIAIH的诊断。的诊断。1.1.早期识别，快速停用可疑药物，小剂量激素治疗早期识别，快速停用可疑药物，小剂量激素治疗和停用激素后密切随访是成功治疗和停用激素后密切随访是成功治疗DIAIHDIAIH的基础。的基础。2.2.将组织学缓解作为治疗终点，可减少病情复发。将组织学缓解作为治疗终点，可减少病情复发。3.DIAIH3.DIAIH对激素治疗反应与对激素治疗反应与AIHAIH相似，但停用免疫抑相似，但停用免疫抑制剂治疗后制剂治疗后DIAIHDIAIH复发率低，经典复发率低，经典AIHAIH有有65%65%复发，复发，DIAIHDIAIH预后良好，不需要长期免疫抑制治疗。预后良好，不需要长期免疫抑制治疗。治疗及预后治疗及预后米诺环素和呋喃妥因是最常见引起米诺环素和呋喃妥因是最常见引起DIAIHDIAIH的药物！的药物！