(精品)药物化学4.ppt

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1、绪论n药品的质量首先取决于：n 药物自身的疗效和毒副作用，即有效性和安全性。n药物副作用产生的原因（来源）：n1、药物对体内其他受体、酶、器官等作用n2、药物中存在的杂质或药物的代谢产物 P322药物的杂质n在生产及贮存过程中引进或产生的药物以外的其它化学物质，包括由于分子手性的存在而产生的非治疗活性的光学异构体。P322药物的名称n通用名（不受专利和行政保护）n化学名n商品名（可得到注册保护，不能暗示疗效）P323第一章第一章 药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系n影响药物产生药效的主要因素的两个方面：n 一、药物到达作用部位的浓度药物到达作用部位的浓度 n 二、药物与受体的

2、作用药物与受体的作用 1。依赖于药物特定的化学结构，以及该结构。依赖于药物特定的化学结构，以及该结构与受体的空间互补性与受体的空间互补性 2。取决于药物与受体的结合方式（。取决于药物与受体的结合方式（共价键、共价键、离子键离子键、范德华力范德华力（最弱）（最弱）、氢键、疏水键、离子、氢键、疏水键、离子偶极偶极 P324结构非特异性药物：理化性质（全麻药）结构非特异性药物：理化性质（全麻药）结构特异性药物：化学结构与受体作用结构特异性药物：化学结构与受体作用药效团：能被受体所识别和结合的三维结药效团：能被受体所识别和结合的三维结构要素的组合构要素的组合P324第一节药物理化性质和药效的关系n影响

3、药效的理化性质主要有：n药物的药物的溶解度溶解度n药物的（脂水）脂水）分配系数分配系数(lgP)n药物的解离度解离度（pKa）（巴比妥类药物）P32404（脂水）脂水）分配系数分配系数(lgP):n是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。n常用其对数lgP表示n全麻药最适lgP在2左右P32504分子结构改变对药物脂水分配系数的影响n具有形成氢键能力和离子化程度较大的官能团会增加水溶性n引入羟基水溶性增加n引入卤素原子脂溶性增加n引入硫、烃基脂溶性增加n把羟基换成烷氧基脂溶性增加P32504药物的解离度解离度对药效的影响对药效的影

4、响n药物的解离常数解离常数可以决定药物在胃和肠道中的可以决定药物在胃和肠道中的吸收。吸收。n弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。n弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）地西泮和麻黄碱）n碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。易吸收。n强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。磺酸类药物消化道吸收差。P

5、32505三、药物结构的官能团对药物理化性质的影响n烃基（中时效的环己巴比妥N上引入甲基成为超短时效的海索比妥）n卤素（卤素是强吸电子基，影响电荷分布和脂溶性及药物作用时间，氟奋乃静的安定作用比奋乃静强）P326第二节电子云密度电子云密度与立体结构和药效的关系n普鲁卡因对位的氨基上的电子云通过共轭诱导效应，增加了酯羰基的极性，使药物与受体结合更牢，作用时间延长。而改为吸电子基团（NO2)时则相反。P327药物立体结构立体结构和药效的关系n立体结构对药效的影响有：n 药物结构中几何异构与官能团间的距离（几何异构体，如反式己烯雌酚结构与雌二醇近似）n 药物结构中取代基的空间排列（构象异构体，药效构

6、象不一定是最低能量构象）n 药物的手性中心（对映异构体）P327手性药物的对映体之间药物活性的差异n具有等同的药理活性和强度具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）n产生相同的药理活性，但强度不同产生相同的药理活性，但强度不同（氯苯那敏）n一个有活性，一个没有活性一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）n产生相反活性产生相反活性（依托唑啉）n产生不同类型的药理活性产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）P32703第三节键合特性和药效的关系n键合形式：n共价键共价键：不可逆结合（烷化剂类抗肿瘤药物）n非共价键非共价键：可逆结合n 范德华力范德华力（最弱）（最弱）、氢键、疏水键、静

7、、氢键、疏水键、静电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力电引力、电荷转移复合物、偶极相互作用力等 P32999、00/06键合作用n氢键：磺酰胺类利尿药与碳酸酐酶结合n电荷转移复合物：抗疟药氯喹n普鲁卡因键合方式有：范德华力、疏水键、静电引力、偶极相互作用力 P32999、00第二章药物化学结构与体内生物转化的关系n分为两相：n第相生物转化生物转化（官能团化反应）酶对药物进行：氧化、还原、水解、羟氧化、还原、水解、羟基化基化等反应。n第相生物结合生物结合 将第相中产生的极性基团与葡萄糖葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等共价结合。P332第一节 药物的官能团化反应n

8、一、含芳环药物的代谢：以氧化代谢生成酚氧化代谢生成酚为主，如保泰松代谢为活性羟布宗；苯妥英代谢为羟基苯妥英失活。n二、含烯键和炔键药物的代谢 先生成环氧物再转化为二羟基化合物环氧物再转化为二羟基化合物，如卡马西平代谢为活性的环氧卡马西平，再进一步生成二羟基卡马西平。n三、药物分子中饱和碳原子的代谢 主要为羟基化羟基化再进行氧化及1氧化，如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N脱甲基为奥沙西泮。降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸P334药物的官能团化反应n四、含卤素药物的代谢 常为氧化脱卤素氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢，氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。n五、胺类药

9、物的代谢 N脱烷基化和脱胺反应，脱烷基化和脱胺反应，N氧化反氧化反应应，如利多卡因进入血脑屏障后脱乙基产生中枢毒性P334药物的官能团化反应n六、含氧药物的代谢 1.醚类：氧化O脱烷基化生脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸，如甲芬那酸代谢为羧酸。3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体，如镇痛药S（）美沙酮代谢为3S，6S（）美沙醇。P335药物的官能团化反应n七、含硫药物的代谢 1.硫醚的S脱烷基脱烷基：如6甲基巯嘌呤脱甲基得6巯基嘌呤。2.硫醚的S氧化反应氧化反应：氧化为亚砜和砜氧化为亚砜和砜，

10、如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。4.亚砜类药物亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。P33705药物的官能团化反应n八、含硝基药物的代谢 主要为还原代谢还原代谢生成芳香胺基，如含有硝基苯的药物会引起正铁血红蛋白症，是因为还原为苯基羟胺所致。氯霉素中的对硝基苯基还原为对氨基苯化合物n九、酯和酰胺类药物的代谢 代谢生成酸及醇或胺代谢生成酸及醇或胺，如普鲁卡因酯键水解失活。苯胺类药物都会引起正铁血红蛋白症的毒副作用，是因其转化为N氧化物（苯

11、基羟胺），如丙胺卡因和非那西丁。P338第二节 药物的结合反应n药物分子中或第相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第相生物结合。P33804、06结合反应的形式n一、与葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸的结合反应（最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型，特例：新生儿使用氯霉素会引起“灰婴综合症”与其不能结合有关）n二、形成硫酸酯硫酸酯的结合反应（沙丁胺醇）n三、与氨基酸氨基酸的结合反应n四、与谷胱甘肽谷胱甘肽的结合反应（清除由于代谢产生的有害的亲

12、电性物质，如和白消安的结合，与酰卤反应是体内解毒的反应）P33904结合反应的形式n前面四种结合反应均是增加亲水性，极性增加，便于排泄；n五、乙酰化乙酰化结合反应（水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应。抗结核药对氨基水杨酸）n六、甲基化甲基化结合反应（除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素）P34004/05/06第三节 药物的生物转化和药学研究n一、药物的生物转化对临床合理用药的指导n1。药物口服生物利用度n 前系统首过代谢：n 对乙酰氨基酚、去氧肾上腺素、特布他林、沙丁胺醇、异丙肾上腺素P3412.合

13、并用药n西米替丁不能与华法林、苯妥英钠、氨茶碱、苯巴比妥、地西泮、普萘洛尔合用，而雷尼替丁、法莫替丁可以n苯巴比妥对下列药物代谢有加速作用：洋地黄毒苷、氯丙嗪、苯妥英钠、地塞米松、保泰松P341n3.给药途径 美普他酚将口服给药改为直肠给药可以避免前系统首过代谢n4.解释药物产生毒副作用的原因 丙戊酸出现肝毒性和致畸作用是其代谢时生成2丙基4戊烯酸，再进一步转化时产生一个短暂的中间体而引起毒性P342二、药物的生物转化在药物研究中的应用n1.前药原理n2.硬药和软药原理P342前药原理 n前药前药是指一些在体外无药理活性在体外无药理活性的化合物，在生物体内生物体内可经过代谢的生物转化或化学的途

14、径，被转化为有活性转化为有活性或活性较大的药物。n前药修饰通常是以有活性的药物作为修有活性的药物作为修饰对象饰对象，通过结构改变使其变为无活性化合物，再在体内转化为活性药物。n前药修饰是药物潜伏化药物潜伏化方法的一种。P34299、03/06前药修饰的方法n1形成酯基形成酯基的前药修饰 含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物n2形成酰胺形成酰胺的前药修饰 胺类药物n3形成亚胺形成亚胺或其它活性基团的活性 结构中含有氨基或羰基的药物P342前药的用途（作用）n1增加药物的溶解度增加药物的溶解度n2.改善药物的吸收和分布改善药物的吸收和分布n3.增加药物的化学稳定性增加药物的化学稳定性n4.减低毒性或

15、不良反应减低毒性或不良反应n5.延长药物的作用时间延长药物的作用时间n6.消消除除药药物物不不适适宜宜的的性性质质（如如苦苦味味），使使病人容易接受病人容易接受P34399/05 硬药n硬药是指具有硬药是指具有发挥药物作用发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，但该化合物不发生代不发生代谢或化学转化谢或化学转化，可避免产生不必要的毒性代谢产物可以增加药物的活性。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生很难从生物体内消除（如米索前列醇）物体内消除（如米索前列醇）。P34302、03软药n软药是本身具有治疗作用的药物本身具有治疗作用的药物，在体内作用后，经预料的和可控制的代谢作经预料的和可控制的代谢作

16、用用，转变成无活性和无毒性的化合物转变成无活性和无毒性的化合物。软药的设计可以减少药物的毒性代谢产减少药物的毒性代谢产物，物，提高治疗指数提高治疗指数；可以避免体内产生活性的代谢产物；减少药物的相互作用；可以使药代动力学问题得到简化。P34402、03/06第三章 药物的化学结构修饰n了解药物结构修饰的作用和方法P345第一节 药物化学结构修饰的对药效的影响n一、改善药物的吸收性能改善药物的吸收性能（噻吗洛尔羟基酯化后得到丁酰噻吗洛尔；氨苄西林羧基酯化得到匹氨西林）n二、延长药物作用时间延长药物作用时间（氟奋乃静酯化得氟奋乃静庚酸酯、睾酮17位羟基丙酸酯化得丙酸睾酮等）n三、增加药物对特定部位

17、作用的选择性增加药物对特定部位作用的选择性（可尔特罗羟基酯化得比托特罗；氟尿嘧啶制成去氧氟尿苷;氮芥结构中引入苯丙氨酸得到美法仑）n四、降低药物的毒副作用降低药物的毒副作用（阿司匹林和扑热息痛形成前药贝诺酯）P34597、00、02、05/06药物化学结构修饰的作用n五、提高药物的稳定性提高药物的稳定性（前列腺素E2的酮基改造为缩酮结构）n六、改善药物的溶解性能改善药物的溶解性能（双氢青蒿素制成青蒿琥酯，再做成钠盐）n七、消除不适宜的制剂性质消除不适宜的制剂性质（克林霉素做成棕榈酸酯消除苦味可以口服、做成磷酸酯可以解决注射时的疼痛问题）P34797、00、01、02第二节 药物结构修饰的常用方

18、法n一、酯化和酰胺化修饰酯化和酰胺化修饰 1、具有羧基药物的修饰（酯化和酰胺化，如阿司匹林酯化得贝诺酯；头孢呋辛酯化为头孢呋辛酯）2、具有羟基药物的修饰（酯化：1、增加稳定性，如VA、VE酯化；2、改变溶解性，如波尼松龙酯化）3、具有氨基药物的修饰（酰胺化如美法仑经甲酰化得到氮甲，降低毒性）P347药物结构修饰的基本方法n二、成盐修饰 作用作用：可产生较理想的药理作用；有适当的产生较理想的药理作用；有适当的pH值，值，可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。可降低对机体的刺激性；有良好的溶解性。1、酸性药物（结构中有羧酸、磺酸、磺酰胺、磺酸性药物（结构中有羧酸、磺酸、磺酰胺、磺酰亚胺、酰亚胺、酰

19、尿、酚类、烯醇类等）酰亚胺、酰亚胺、酰尿、酚类、烯醇类等）的成的成盐修饰（多数与碱金属离子成盐）盐修饰（多数与碱金属离子成盐）2、碱性药物（多数结构中含氮原子如脂肪胺类、碱性药物（多数结构中含氮原子如脂肪胺类、芳杂环类等）芳杂环类等）的成盐修饰（多数与无机酸如盐酸的成盐修饰（多数与无机酸如盐酸成盐）成盐）P34903三、成环和开环修饰 地西泮的开环产物与赖氨酸连接得到Ro-7355 VB1形成开环二硫衍生物的修饰药物结构修饰的基本方法P34903n（1）干扰细菌细胞壁的合成干扰细菌细胞壁的合成。-内酰胺抗生素（青霉素类或头孢菌素类）。n（2）干扰蛋白质的合成干扰蛋白质的合成。四环素类、氨基糖苷

20、类、大环内酯类、氯霉素。v（3）与细胞膜相互作用与细胞膜相互作用 多粘菌素和短杆菌素v（4）抑制核酸的转录和复制抑制核酸的转录和复制 利福霉素类P35198抗生素的四种主要的作用机制第四章 抗生素 青霉素类母青霉素类母核：核：6 6氨基青霉氨基青霉烷酸烷酸6-APA,6-APA,2S，5R，6R头孢菌素头孢菌素类母核：类母核：7 7氨基头孢氨基头孢烷酸烷酸7-ACA7-ACA6R,7R6R,7RP352噻唑环噻嗪环 青霉素钠青霉素钠 典典 基基 青霉素G钠盐。是从青霉菌培养液中分离得到的第一个用于临床的-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素，主要用于革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌(G+)。与丙磺舒丙磺舒合用

21、降低排泄速度而增效。P35396、99、01、03-内酰胺环骈氢化噻唑环内酰胺环骈氢化噻唑环 青霉素钠的性质青霉素钠的性质n游离的青霉素是一个有机酸有机酸，不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯)。n临床上常用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定易分解不稳定易分解。因此用其粉针剂现配现用粉针剂现配现用。n易受到亲核性或亲电性亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂内酰胺环破裂，导致青霉素失效或产生药效。P35396、99、01、03 青霉素钠的性质青霉素钠的性质n在酸性、碱性或某些酶酸性、碱性或某些酶的条件下的条件下，均可使-内酰胺环破坏内酰胺环破坏:n在强酸条件下：青霉醛酸和青

22、霉酸（进在强酸条件下：青霉醛酸和青霉酸（进一步释放青霉醛和青霉胺）一步释放青霉醛和青霉胺）n在稀酸溶液中（在稀酸溶液中（pH4.0pH4.0）：青霉二酸）：青霉二酸n碱性或某些酶碱性或某些酶的作用下：青霉酸的作用下：青霉酸P35396、99、01、03P35496、99、01、03-内酰胺抗生素的过敏原n-内酰胺抗生素的过敏原有外源性外源性和和内源性内源性之分：n外源性过敏原主外源性过敏原主要来自-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质蛋白多肽类杂质；n内源性过敏原内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成的高高分子聚合物分子聚合物。如青霉素的青霉噻

23、唑高聚物青霉噻唑高聚物等n过敏原的主要抗原决定簇是抗原决定簇是青霉噻唑基青霉噻唑基 青霉素钠的缺点青霉素钠的缺点n对酸不稳定酸不稳定，只能注射给药，不能口服；n抗菌谱比较狭窄抗菌谱比较狭窄，主要用于革兰氏阳性菌。n易产生耐药性易产生耐药性（细菌能产生内酰胺酶）n有严重的严重的过敏性过敏性反应。n化学性质不稳定化学性质不稳定等 P35496、99、01、03半合成青霉素衍生物半合成青霉素衍生物n耐酸耐酸的半合成青霉素的半合成青霉素（侧链有吸电子吸电子基团）n耐青霉素酶耐青霉素酶的半合成青霉素（侧链引入体积较大体积较大基团，苯唑青霉素类（含异恶唑基）衍生物既耐酸又耐酶）n广谱广谱的半合成青霉素（侧

24、链引入极性极性基团）P35496、99、01、03 氨苄西林氨苄西林 典典 基基 P35596、97、99、00、03/04/06-内酰胺环骈氢化噻唑环内酰胺环骈氢化噻唑环化学名为6-D-（-）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-青霉烷酸的三水合物，第一个用于临床的内酰胺类内酰胺类广谱广谱青霉素青霉素。共有四个手性碳，有旋光。临床用粉针剂。氨苄西林的性质氨苄西林的性质n側链为苯苯甘甘氨氨酸酸，有一个手性碳原子，为R构型，具有-氨氨基基酸酸性性质质，与茚茚三三酮酮试试液液作用显紫色，加热后显红色；还具有肽肽键键结构，可发生双双缩缩脲脲反反应应开环，使碱性酒石酸铜还原显紫色。n有耐耐酸酸作作用用，水水溶溶

25、液液或或碱碱性性不不太太稳稳定定，除会发生青霉素的各种分解反应外，还使-内酰胺开环内酰胺开环发生聚合反应聚合反应。P35596、97、99、00、03、04/06 阿莫西林阿莫西林 典典 基基 化学性质与氨苄西林一样：1.发生青霉素的降降解反应解反应和氨苄西林的聚合反应聚合反应；2.具有-氨氨基酸性质基酸性质，有显色反应；3.还具有肽键肽键结构，可发生双缩脲双缩脲反应；4.水溶液中有磷酸盐等时发生分子内成环分子内成环反应，生成2，5吡嗪二酮P35596、97、98、99、02、03、04/06-内酰胺环骈氢化噻唑环内酰胺环骈氢化噻唑环侧链为R型，右旋体 哌拉西林哌拉西林 典典 基基-内酰胺环骈

26、氢化噻唑环内酰胺环骈氢化噻唑环在氨苄西林的a-氨基上引入极性较大的基团后具有抗抗假假单单孢孢菌菌活活性性。对对绿绿脓脓杆杆菌菌作用强。P35603氧哌嗪环O 替莫西林替莫西林 为-内酰胺环的内酰胺环的6位有甲氧基取代位有甲氧基取代的青霉素类抗生素，增加-内酰胺环的立体位阻内酰胺环的立体位阻，具有较好的耐酶耐酶活性。侧链引入-COOH，扩大抗菌谱，用于敏感革兰氏阴性菌引起的尿路和软组织感染。P35604噻吩羧基甲氧基7ACA主要的结构改造部位7酰氨基部酰氨基部分分7氢原氢原子子环中的硫原环中的硫原子子3位取代基位取代基P35705 头孢噻吩钠头孢噻吩钠 典典 P35797、98、99、01、04

27、第一个半合成头胞类头胞类抗生素抗生素，用于耐青霉素细菌引起的各种感染，口服吸收差，故须注射给药注射给药。干燥固态下稳定，水溶液在pH37稳定，pH8以上分解，即先水解生成脱乙酰基头孢噻吩，再环合生成内酯环。代谢主要在3位位，以甲基、卤素、杂环取代改善药代动力学以甲基、卤素、杂环取代改善药代动力学-内酰胺环骈氢化噻嗪环内酰胺环骈氢化噻嗪环乙酰氧甲基O 头孢美唑头孢美唑 基基 1甲基四唑基甲基四唑基为头霉素类头霉素类半合成抗生素，7位为甲氧基，耐酶性强耐酶性强，对头胞菌素耐药的病原菌也有效。P35704-内酰胺环骈氢化噻嗪环内酰胺环骈氢化噻嗪环硫乙氰基硫乙氰基甲氧基甲氧基 头孢羟氨苄头孢羟氨苄 典

28、典 P35801、04-内酰胺环骈氢化噻嗪环内酰胺环骈氢化噻嗪环3甲基、7对羟基氨基苯乙酰胺基，有特异性臭特异性臭味，味，在固态比较稳定，其水溶液在pH8.5以下较为稳定，但在pH9以上则迅速破坏。可以口服。与阿莫西林的侧链相同与阿莫西林的侧链相同 头孢克洛头孢克洛 典典 基基-内酰胺环骈氢化噻嗪环内酰胺环骈氢化噻嗪环3位为位为氯原子氯原子取代的头胞菌素，活性、化学稳定性提高，可以口服，改善药代动力学性质改善药代动力学性质，避免交叉过敏。P35802、03、04侧链与氨苄西林相同 头孢哌酮钠头孢哌酮钠 典典 基基 P35901、03、041甲基四唑基甲基四唑基（氯沙坦）（氯沙坦）为3位甲基上以

29、硫代杂环硫代杂环取代乙酰氧基的头胞菌素，并显示较好的药代动力学性质。对绿脓杆菌作用强。注射给药。与哌拉西林侧链相似（多OH）氧哌嗪硫甲基 头孢噻肟钠头孢噻肟钠 典典 基基 化学名为：(6R,7R)-3-（乙酰氧基乙酰氧基）甲基-7-（2-氨基氨基-4-噻唑基噻唑基）-（甲氧亚氨基甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐，甲氧肟基甲氧肟基通常是顺式构型顺式构型。P35901、04-内酰胺环骈氢化噻嗪环内酰胺环骈氢化噻嗪环顺式甲氧顺式甲氧肟基肟基2-氨氨基噻基噻唑基唑基 头孢噻肟钠的性质头孢噻肟钠的性质n水中易溶，有旋光（青霉素、头孢菌素都有）n在其

30、7位的侧链上，位是顺式的甲氧肟基顺式的甲氧肟基，对-内酰内酰胺酶有高度的稳定作用胺酶有高度的稳定作用，而在其位是2-氨基噻唑氨基噻唑的的基团基团，可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱耐酶和广谱的特点。n除广谱抗菌外，也可用于免疫功能低下免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下防御功能低下的感染性疾病的治疗。n在光照光照的情况下，顺式异构体转化为反式异构体顺式异构体转化为反式异构体，使活性减弱，应避光保存。P35901头孢克肟头孢克肟对对-内酰胺酶特别稳定内酰胺酶特别稳定P360头孢曲松头孢曲松第三代头孢菌素，单剂可以治疗单纯性淋病P360

31、克拉维酸钾克拉维酸钾 典典 基基 为氧青霉烷类的氧青霉烷类的内酰胺酶的不可逆抑制剂内酰胺酶的不可逆抑制剂，和内酰胺类抗生素联合使用，可起协同作用，为其抗菌抗菌增效剂增效剂。与阿莫西林组成复方制剂奥格门汀奥格门汀。与替卡西林配伍为注射剂。乙烯基醚的结构和6位无酰胺侧链存在，环张力大，易接受内酰胺酶结构中亲核基内酰胺酶结构中亲核基团的进攻。团的进攻。P36096、97、98、99、02、04/06-内酰胺环骈氢化内酰胺环骈氢化恶唑环恶唑环乙烯基醚 舒巴坦钠舒巴坦钠 典典 基基 P36096、99、02、04为青霉烷砜类的广谱不可逆竞争性青霉烷砜类的广谱不可逆竞争性内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂，本身

32、对革兰氏阴性和阳性菌都有作用，将氨苄西林和舒巴坦氨苄西林和舒巴坦以1：1的比例以次甲基相连形成双酯结构的前体药物舒他西林舒他西林。砜砜 亚胺培南亚胺培南 基基 为碳青霉烯类非经典的碳青霉烯类非经典的内酰胺抗生素内酰胺抗生素，很稳定，其抗菌活性和抗菌活性和抑酶抑酶活性强活性强。缺点是在体内易受肾肾肽酶代谢分解失活肽酶代谢分解失活。常与肾肽酶抑制剂西司他丁西司他丁合用，以减少亚胺培南排泄，并减轻药物的肾毒性。-内酰胺环骈二氢吡咯环内酰胺环骈二氢吡咯环P36204、05/061羟乙基羟乙基亚胺亚胺硫醚硫醚乙胺基乙胺基O 氨曲南氨曲南是第一个全合成的单单环环内酰胺类内酰胺类抗生素。对酶稳定，耐受酶稳定

33、，耐受性好，副反应少，不性好，副反应少，不发生过敏反应发生过敏反应，与青霉素类或头孢菌素类无交叉过敏无交叉过敏。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱 内酰胺类抗生素的一个新方向。P36200、02磺酸基磺酸基内内酰胺酰胺单单环环2氨氨基噻唑基噻唑肟肟异丁酸异丁酸 红霉素红霉素 典典 基基 红霉内酯环的甙元去氧氨基糖克拉定糖P36397、03为大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素，是一种碱性苷，环内无双键，偶数偶数C原子上共有六个甲基原子上共有六个甲基，C9上有羰基，C（3、5、6、11、12）共有五个羟基，水溶性小，仅能口服仅能口服，但酸中不稳定，易被胃酸破坏。酸性下分子内脱水环合成半缩酮脱水环合成半

34、缩酮，半缩酮的羟基脱水形成脱水物，再与C12的羟基加成得螺旋酮。琥乙红霉素琥乙红霉素 典典 基基 P36303为在红霉素5位的氨基糖氨基糖2 氧原子与琥珀氧原子与琥珀酸乙酯酸乙酯所成的酯，是一种前药。在胃酸中胃酸中稳定，且无味稳定，且无味，可以口服可以口服。克拉霉素克拉霉素 典典 基基 P36403/06对红霉素C6位羟基位羟基甲基甲基化化后的产物，可增强酸中的稳定性。耐酸、耐酸、血药浓度高而持久。罗红霉素罗红霉素 典典 基基 是红霉素C9肟肟的衍生物。C9位羰基改变为肟或腙后，稳定性增加。口服生物利用度好，在在肺肺组织组织中浓度比较中浓度比较高高。作用时间长。P36402、03、05 阿齐霉

35、素阿齐霉素 典典 基基 为环内含N的15元的大环内酯类大环内酯类抗生素抗生素，在组织组织中浓度较高中浓度较高，体内半衰期比较长，药代动力学较好，药代动力学较好，对对性传染疾病性传染疾病，如淋球菌等感染有效。P36403P365第三节 氨基糖苷类抗生素n氨基糖苷类抗生素是由氨基糖氨基糖（单糖或双糖）与氨基醇氨基醇形成的苷。n副作用:肾毒性和耳毒性（第八对脑神经）肾毒性和耳毒性（第八对脑神经）n易产生耐药性耐药性：因细菌产生钝化酶钝化酶（磷磷酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶酸转移酶，核苷转移酶，乙酰转移酶）n链霉素由链霉胍、链霉糖与链霉胍、链霉糖与N-甲基葡萄甲基葡萄糖胺糖胺三部分组成。用于治疗各

36、种结核病结核病。阿米卡星阿米卡星 典典 基基 糖糖甙元为半合成氨基糖苷类抗生素半合成氨基糖苷类抗生素，卡那霉素A的链霉胺部分引入L（）型的氨基羟丁酰基氨基羟丁酰基侧链而得。对各种转各种转移酶都稳定移酶都稳定，适用于耐药的革兰氏阴性菌感染，以及败血症等。P36597、98、99、02、04/06氨基羟丁酰基氨基羟丁酰基天然的四环素nR5=H,R7=Cl 金霉素nR5=OH,R7=H,土霉素n R5=R7=H 四环素具有共同的母核氢化骈四苯氢化骈四苯，四环素类抗生素为广谱抗生素广谱抗生素，细菌对这类抗生素耐药耐药现象比较严重 P36696、97四环素类抗生素的性质n为两性两性化合物化合物，能溶于碱

37、性或酸性溶液中。n在酸性中C6上的醇羟基和C5a的氢发生反反式式消消去反应去反应，生成无活性的橙黄色脱水物橙黄色脱水物；n在酸酸性性pH26条件下C4上的二甲胺基易发生差向异构化差向异构化。金霉素金霉素四环素四环素土霉素土霉素n在碱碱性性条件下，导致C环环破破裂裂，生成具有内内酯酯结构的异构体，而丧失活性。P36796、97n分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，能与多种金金属属离离子子（钙、铝、铁或镁离子）形成不溶性螯螯合合物物。可能发生牙齿变色（四环素牙）、骨骼生长抑制。因此对小儿和孕妇应慎用或禁用。（喹喹诺诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇酮类、异烟肼、乙胺丁醇也如此）四环素类抗生素的性质P3679

38、6、97 盐酸多西环素盐酸多西环素 典典 基基 P36702为土霉素土霉素除去除去6位位OH得到，广谱抗生素广谱抗生素，用于斑疹伤寒、霍乱斑疹伤寒、霍乱、预防恶性疟疾恶性疟疾和钩端螺钩端螺旋体感染旋体感染。O 盐酸美他环素盐酸美他环素 典典 又名盐酸甲烯甲烯土霉素土霉素,6位脱水生成=CH2，为广谱抗生素广谱抗生素。用于立克次体病、衣原体病等。P36802第五章 合成抗菌药第一节 喹诺酮类抗菌药作用靶位：DNA回旋酶P369P369喹诺酮类药物的构效关系8位以F、甲氧基取代或与1位以氧烷基成环活性增加N1位脂肪烃基以C2H5、氟乙基或环丙基取代时抗菌活性最强6位引入F，活性增加7位引入五元或六

39、元杂环，活性上升，以哌嗪基最好。P370P3700606喹诺酮类药物的理化性质n药物结构中3、4位为位为羧基和酮羰基羧基和酮羰基，极易与金金属离子形成属离子形成螯合物螯合物。n室温下稳定，光照下可分解，酸性下回流脱羧。n7位的含氮杂环在酸性下，水溶液光照分解P371P3710303、0404代谢与毒性n3位羧基与葡萄糖醛酸结合物；哌嗪环氧化物n药物结构中3、4位为位为羧基和酮羰基羧基和酮羰基，极易与金属离子形成金属离子形成螯合物螯合物，所以不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用，同时妇女、老人和儿童也不宜多用否则会使体内金属离子流失，引起缺钙、贫血、缺锌n8位有F原子存在有光毒性P371P3

40、710303、0404 诺氟沙星诺氟沙星 典典基基 P371P3719898、9999、0101、03/0603/06又名氟哌酸为第三代喹啉羧酸类喹诺酮类喹啉羧酸类喹诺酮类药物药物，抗菌谱广，对G+，G-，绿脓杆菌绿脓杆菌都有较强的抑制作用，用于泌尿道感染、胃肠道感染胃肠道感染（特效药）等的治疗。诺氟沙星的理化性质诺氟沙星的理化性质n室温下稳定，空气中吸收水分，遇光变色分解n为两性化合物，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶n酸性下回流脱羧P371P3719898、9999、0101、03/0603/06 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 典典基基 P371P3719898、0101、04/05/04/0

41、5/0606化学名为1-环丙基环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌哌嗪嗪基基）-3-喹啉羧酸喹啉羧酸盐酸盐一水合物，又名环丙氟哌酸。为第三代喹啉羧酸类喹诺酮类药喹啉羧酸类喹诺酮类药物物，用于绿农杆菌、淋球菌淋球菌等多种细菌感染。左氧氟沙星氧氟沙星 典典基基 P372P3720101为第三代喹喹啉啉羧羧酸酸类类喹喹诺诺酮酮类类药药物物，为左旋体，主要用于革兰氏阴性菌所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、生殖系统的感染等，亦可用于免疫损伤病人的的预防感染免疫损伤病人的的预防感染。左氧氟沙星的性质氧氟沙星的性质n结构中含用手手性性碳碳原原子子，混旋体称氧氟氟沙沙星星（1.抗菌活性是氧氟

42、沙星的2倍；2.水溶性好，易做注射剂；3.毒副作用小，是本类上市药物中毒性最小者)。P372P3720101磺胺类药物的构效关系n（1）对对氨氨基基苯苯磺磺酰酰胺胺基是必需的基本结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处于对对位位，而邻位或间位异构体无抑菌活性。n（2）芳芳氨氨基基上的取代基对抑菌活性有较大的影响，多数磺胺药没有取代基，如有取代基者，必须在体内易被酶分解或还原为游 离 的 氨 基 才 有 效，如 RCONH，RN=N，NO2等，否则无效。P373P3739999磺胺类药物的构效关系n（3）磺酰胺基N-单单取取代代物物可使抑菌作用增强，而以杂杂环环取取代代时抑菌作用较优，而双取代化合物

43、一般活性丧失。n（4）苯环被其它芳环取代或在苯环上引入其它基团，抑菌活性降低或丧失。n酸酸性性解解离离常常数数pKa与抑菌作用的强度相关，pKa为为6.5-7.0时活性最强。P373P3739999抗菌增效剂n磺胺类药物磺胺类药物抑制二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶，阻断二氢叶酸的合成，而甲氧苄啶甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原二氢叶酸还原酶酶n-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂，如克拉维酸克拉维酸与-内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素如青霉素类、头孢菌素类合用n抗痛风药丙磺舒抗痛风药丙磺舒与有机酸的药物如青霉素青霉素合合用用时可以降低青霉素的排泄速度排泄速度，提高其在血液中的浓度，从而增强青霉素的抗菌作用。P37

44、4P374 磺胺甲噁唑磺胺甲噁唑 典典基基 又名磺胺甲基异恶唑，新诺明（SMZ），为磺胺类磺胺类抗菌药抗菌药，抑制二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶，与抗菌增效剂甲氧苄啶甲氧苄啶合用称“复方复方新诺明新诺明”，用于泌尿路、呼吸道感染及伤寒等。P375P3759898、0000对氨基苯磺酰胺5甲基异恶唑 甲氧苄啶甲氧苄啶 典典 P375P3759696、9898、9999、0303又名甲氧苄氨嘧啶（TMP），可逆性抑制二可逆性抑制二氢叶酸还原酶（与抗疟药乙胺嘧啶相同）氢叶酸还原酶（与抗疟药乙胺嘧啶相同），与磺胺类药物合用作用可增强数倍至数十倍，甚至有杀菌作用，还可增强多种抗生素（如四环素、庆大霉素）的

45、抗菌作用。P376P376第一节 抗生素类结核病药链霉素和利福霉素类第六章 抗结核药 利福平利福平 典典基基 又名甲哌利福霉素，为抗生素类抗结核病药，结构中含有1，4萘二酚结构，甲基哌嗪环、内酰胺环、醛缩氨基P376P3760101、0404 利福平的性质利福平的性质n为鲜红或暗红色鲜红或暗红色结晶性粉末，无臭，无味n在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中不溶水中不溶n遇光易变质遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。P376P3760101、0404 利福平的性质利福平的性质n含有1,4-萘二酚萘二酚结构，在碱性条件易氧化成醌型化合物，在强酸中其醛缩氨基哌嗪易在C=N处分解，生成醛和氨基哌嗪n作用机理

46、是抑制分支杆菌依赖依赖DNA的的RNA聚合酶聚合酶（DDRP），导致RNA合成受到阻断。n代谢物代谢物具有显色基团，因此尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色桔红色。P376P3760101、0404 利福喷丁利福喷丁 基基 P376P3769797为抗生素类抗生素类抗结核病药抗结核病药，治疗结核病CH3换成环戊烷 对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠 典典基基 为合成类抗结核病药合成类抗结核病药，对结核杆菌的对氨基苯甲酸合成有选择性抑制作用抑制作用，但只对结核杆菌有抑制作用，无杀菌作用无杀菌作用，易产生耐药性，很少单独使用很少单独使用，多与链霉素、异烟肼等合合用用，可增加疗效，减少耐药性。丙磺

47、舒合用增效。P377P3779999吡嗪酰胺为烟酰胺的抗代谢物，干扰NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）的合成，为一线抗结核药物。P377P3779999 异烟肼异烟肼 典典基基 化学名为4-吡啶吡啶甲酰肼。常用于抗结核病抗结核病，疗效好，用量小。可与链霉素、卡那霉素和对氨基水杨酸钠合用合用，减少耐药性的产生。应空腹使用应空腹使用。P378P3789696、9898、9999、0404 异烟肼的性质异烟肼的性质n味微甜微甜后苦n遇光渐变质光渐变质n在水中易溶水中易溶。n含有肼基肼基，与香草醛缩合，生成异烟腙n肼基具肼基具还原性还原性，可被多种弱氧化剂氧化氧化剂氧化。P378P3789696、9898

48、、9999、0404 异烟肼的性质异烟肼的性质n与铜离子或其它重金属离子络络合合，形成有色的螯螯合合物物。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯合物，显红色，在pH 7.5时形成双分子螯合物。n含酰酰肼肼结结构构，酸或碱存在下水解，毒性加大，不能再用，光、重金属、pH等加速n主要代谢物为N乙酰异烟肼，乙酰异烟肼，进一步水解产生进一步水解产生乙酰肼，乙酰肼，这是使用异烟肼时这是使用异烟肼时产生肝毒性的原因产生肝毒性的原因P378P3789696、9898、9999、0404 盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇 典典基基 本品主要用于治疗对异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌所引起的各型肺肺结结核核及肺外结核，可可

49、单单用用，但多与异烟肼、链霉素合用。体内两个羟基先代谢为醛，再氧化为酸P378P3789696、0101、0202、05/0605/06 盐酸乙胺丁醇盐酸乙胺丁醇n略有引湿性有引湿性，极易溶于水。n含有两两个个构构型型相相同同的的手手性性碳碳原原子子，由于对称性因素，仅仅有有三三个个旋旋光光异异构构体体(左左、右右、内内消消旋旋体体），右旋体的活性最强，是左旋体的200-500倍，是内消旋体的12倍，药用其R，R构型的构型的右旋右旋体体。n本品的氢氢氧氧化化钠钠溶溶液液与与硫硫酸酸铜铜试液反应，生成深蓝色的络合物，此反应可用于鉴别。与Mg2螯合干扰细菌RNA的合成可能是其抗菌机制。P379P3

50、799696、0101、0202、05/0605/06第一节 唑类抗真菌药P 380第七章 抗真菌药构效关系n=0,1X=N,CHu分子中的氮分子中的氮唑环唑环（咪（咪唑唑或三氮或三氮唑唑）是必）是必须须的的u氮氮唑唑上的取代基必上的取代基必须须与氮与氮唑环唑环1位氮原子相位氮原子相连连uAr为为取代苯取代苯环时环时，其，其4位上取代基有一定的体位上取代基有一定的体积积和和电负电负性性以及以及2位有位有电负电负性取代基，均性取代基，均对对抗真菌活性有利抗真菌活性有利。uR1,R2为为取代二氧戊取代二氧戊环结环结构（肝毒性大，首构（肝毒性大，首选选外用外用药药）；）；R1为为醇醇羟羟基基时时（治