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1、碳青霉烯暴露碳青霉烯暴露2023/1/8p没有远虑 必有近忧2023/1/8p通常碳青霉烯类抗生素限用于治疗各种严重感染，尤其是复杂性腹腔感染、重症肺炎、血流感染以及多重耐药菌引起的难治性感染p如果致病菌明确为产ESBL和(或)AmpC酶的肠杆菌科细菌，碳青霉烯类抗生素通常被推荐为首选的治疗药物1Am J Respir Crit Care Med，2005，171(4)：388-4162.Clin Infect Dis，2010，50(2)：133-1643.Clin Microbiol Rev，2005，18(4)：657-686p碳青霉烯类抗生素具有广谱、强效，是治疗危重感染或初始抗生素治
2、疗失败的复杂感染的常用抗菌药物之一p随着细菌耐药性的快速发展，耐碳青霉烯类抗生素细菌也逐渐开始在 全球蔓延1，给临床抗感染治疗提出了新的挑战1Antimicrob Agents Chemother，201 1，55(1 1)：4943-4960.主要内容p碳青霉烯暴露相关定义p碳青霉烯暴露的危害p如何减少或预防碳青霉烯暴露的危害p碳青霉烯暴露后的治疗对策碳青霉烯暴露Carbapenem Exposurep既往90天内使用过碳青霉烯类抗生素，使用时间定义不清晰、有研究认为使用5天足够对患者菌群造成明显影响亚胺培南美罗培南帕尼培南p医院生态、个体生态改变Infection Control and
3、Hospital Epidemiology.2011,vol.32,no.97主要内容p碳青霉烯暴露相关定义p碳青霉烯暴露的危害p如何减少或预防碳青霉烯暴露的危害p碳青霉烯暴露后的治疗对策8碳青霉烯暴露对患者个体生态影响影响患者与菌群的平衡p肠道菌群p口咽部菌群p皮肤菌群p阴道菌群Lancet Infectious Diseases 2001;1:101114碳青霉烯暴露对肠道菌群影响n引起显著肠道菌群改变：减少：肠杆菌、链球菌、金葡菌增加：肠球菌、白色念珠菌厌氧菌减少：梭状芽孢杆菌、革兰阴性球菌、拟杆菌属Alpe Adria Microbiol J 1993;3:13764.Eur J Cl
4、in Microbiol Infect Dis 1991;10:52427.JAC.1990,26:399-409.10碳青霉烯暴露是耐药菌感染危险因素碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药碳青霉烯类抗生素是该研究识别的导致耐药菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物菌增加危险因素的唯一一种抗菌药物多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加多因素分析发现四种因素导致耐药菌增加碳青霉烯类过度使用的后果碳青霉烯类过度使用的后果肺克，大肠肺克，大肠ESBL肠杆菌属肠杆菌属 AmpC亚胺培南的大量使用亚胺培南的大量使用对亚胺培南耐药的对亚胺培南耐药的不动杆菌、绿脓、不动杆菌、绿脓、嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌真
5、菌真菌YeastYeast在碳青霉烯类压力下在碳青霉烯类压力下 的肠杆菌发生耐药的肠杆菌发生耐药（KPC、NDM-1）2005-20102005-2010年年CHINETCHINET耐药监测耐药监测肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的耐药率肺杆肺杆株数株数20052136200628342007303720083435200945562010503213铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性14碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素DMID 66(2010)16.IRPA与与ISPA比较，比较，唯一有统计唯一有统计意义的危险意义的危险因素是亚胺因素是亚胺
6、培南的使用培南的使用IRPA定植的定植的危险因素包危险因素包括，住院时括，住院时间长、入住间长、入住ICU、碳青、碳青霉烯使用等霉烯使用等15碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素DMID 66(2010)16.碳青霉烯使用与入住碳青霉烯使用与入住ICU既是患者肠道铜绿定植的危险既是患者肠道铜绿定植的危险因子，也是碳青霉烯耐药铜绿定植的危险因子。因子，也是碳青霉烯耐药铜绿定植的危险因子。碳青霉烯是肠道CRPA定植危险因素DMID 66(2010)16.碳青霉烯使用时间越长肠道被碳青霉烯使用时间越长肠道被CRPACRPA定植可能性越大，使用超定植可能性越大，使用超过过3030天定植可能性大于天定植可
7、能性大于7070！17碳青霉烯是碳青霉烯是CRPACRPA内源性感染危险因素内源性感染危险因素CRPA感染患者菌株来源一半来自内源性移位一半来自外源性传播AAC,2007.19671971.18不动杆菌对亚胺培南的耐药性不动杆菌对亚胺培南的耐药性（CHINETCHINET数据）数据）CRAB分离前抗生素使用C.G.Prates,et al.Epidemiol.Infect.2011.72.8 CRAB感染患者分离前感染患者分离前30天内天内使用了碳青霉烯使用了碳青霉烯20碳青霉烯类的使用是IR-MDRAB出现的唯一独立的高危因子策略性使用碳青霉烯是减少耐药鲍曼及由此所致不良临床预后的关键Ye
8、JJ,et al.PLoS One.2010 Apr 1;5(4):e994721碳青霉烯类与MDR不动杆菌相关性p巴西的一项病例-对照研究，分析MDR不动杆菌的危险因素,结果发现:发生MDR不动杆菌感染的患者100%使用过碳青霉烯类,与非MDR不动杆菌感染患者具有显著性差异(P0.001)p另一项病例-对照研究发现:p结论:碳青霉烯类药物是导致MDR不动杆菌产生的危险因素Braz J Infect Dis.2005 Aug;9(4):301-9.Clin Microbiol Infect.2005 Jul;11(7):540-6.使用过的抗菌药物病例组(n=30)对照组(n=31)ORP值碳
9、青霉烯19316.120.001鲍曼不动杆菌具备碳青霉烯诱导耐药的条件天然携带ISAba1、OXA-51基因ISAba1提供强启动子介导OXA-51高表达导致碳青霉烯耐药染色体携带大量外排泵基因，能外排碳青霉烯Walther-Rasmussen et al.JAC 2006;57:373-83Brown S et al.JAC 2006;57:1-3存在碳青霉烯类抗生素压存在碳青霉烯类抗生素压力下的诱导耐药可能性力下的诱导耐药可能性主要内容p碳青霉烯暴露相关定义p碳青霉烯暴露的危害p如何减少或预防碳青霉烯暴露的危害p碳青霉烯暴露后的治疗对策碳青霉烯策略性使用碳青霉烯策略性使用的思考1.初始经验
10、性治疗：充分评估致病菌、耐药性，策略性使用碳青霉烯，选择药物强调个体化2.治疗无效后经验性替换：充分了解当地耐药监测结果，注意碳青霉烯耐药非发酵菌在临床的快速增加3.目标治疗有效的经验性策略轮换：强调对碳青霉烯的保护、减少碳青霉烯暴露带来的耐药菌筛选压力选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第一个问题p既往是否有碳青霉烯暴露史p既往是否有ICU入住史p既往是否有机械通气病史p既往是否有铜绿或鲍曼分离病史p是否留置各类植入导管或装置p住院时间是否超过1周，所在病房是否有铜绿、鲍曼流行CRPACRPA、CRABCRAB、CRKPCRKP感染风险感染风险根据当地监测结果，可以选择酶复合制剂单用或联合氨基
11、糖苷/喹诺酮20102010年年CHINETCHINET全年耐药监测全年耐药监测1414家医院家医院50805080株铜绿假单胞菌耐药率株铜绿假单胞菌耐药率20102010年年CHINETCHINET全年耐药监测全年耐药监测1414家医院家医院55235523株不动杆菌属细菌的耐药率株不动杆菌属细菌的耐药率除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%n对于产ESBLs菌株感染患者如何个体化治疗？选择碳青霉烯or酶复合制剂危重患者首选碳青霉烯通过PK/PD原理合理使用酶复合制剂提高疗效评估合并非发酵菌感染可能性考虑铜绿、鲍曼感染危险因素是否存在结
12、合当地细菌耐药监测数据选择碳青霉烯经验性初始治疗前考虑的第二个问题头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治疗ESBLs菌株感染符合PK/PD结果头孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h经验性初始治疗可以更好覆盖ESBLs、非发酵菌20102010年年CHINETCHINET全年耐药监测全年耐药监测1414家医院家医院92259225株大肠埃希菌耐药率株大肠埃希菌耐药率20102010年年CHINETCHINET全年耐药监测全年耐药监测1414家医院家医院55295529株克雷伯菌属耐药率株克雷伯菌属耐药率CHINET产ESBL大肠埃希菌耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感阿米卡星11.183.2
13、庆大霉素64.934哌拉西林99.10.4哌拉西林/他唑巴坦7.476.2头孢呋辛98.81.1头孢噻肟85.51.4头孢他啶22.667.7头孢吡肟30.650.9头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦4.24.275.375.3头孢西丁12.577亚胺培南0100美罗培南0.199.9环丙沙星71.524.9复方磺胺甲噁唑75.223.6CHINETCHINET产产ESBLESBL克雷伯菌属耐药率（克雷伯菌属耐药率（%）抗菌药物抗菌药物耐药耐药敏感敏感阿米卡星30.966.5庆大霉素57.741.7哌拉西林97.71.6哌拉西林/他唑巴坦27.644.3头孢呋辛96.22.3头孢噻肟81.92.7
14、头孢他啶48.640.9头孢吡肟36.145.4头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦14.614.658.958.9头孢西丁25.170.5亚胺培南0.998.5美罗培南0.398.7环丙沙星44.940复方磺胺甲噁唑66.430.3碳青霉烯经验性初始治疗的地位p肠杆菌科产ESBLs、AmpC菌株重症感染的首选，但对于产ESBLs肠杆菌科细菌感染强调个体化用药，头孢哌酮/舒巴坦亦为最佳选择之一p铜绿假单胞菌必须结合当地耐药监测结果谨慎选择p不动杆菌不能够作为经验性治疗的第一选择p难以判断肠杆菌科或非发酵菌感染时需要谨慎选择主要内容p碳青霉烯暴露相关定义p碳青霉烯暴露的危害p如何减少或预防碳青霉烯暴露
15、的危害p碳青霉烯暴露后的治疗对策2023/1/8CRAB治疗-含舒巴坦制剂p对不动杆菌具有固有的抗菌活性.p根据体外药敏实验结果选择用药.p降低感染死亡率.p国外报道对于严重感染者,舒巴坦的推荐剂量为6g/d,甚至在12g/d时仍有较好的安全性,但在治疗效果上与9g/d组并无统计学差异.Clin Microbiol Rev 2008:21:538-582.Lancet Infect Dis 2008:8:751-762.Scand J Infect Dis 2007:39:38-43.头孢哌酮舒巴坦应对不动杆菌p舒巴坦对不动杆菌的高亲和力p对ESBLs、VRE的抗生素选择性压力小p舒巴坦对染色
16、体天然携带AmpC酶没有诱导性CMI 2008 Jan;14 Suppl 1:185-8.嗜麦芽窄食单胞菌的药敏数据 抗菌药物抗菌药物嗜麦芽窄食单胞菌（嗜麦芽窄食单胞菌（16611661株）株）耐药耐药敏感敏感头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦13.8%65.2%左氧氟沙星左氧氟沙星10.7%86.1%复方磺胺甲噁唑复方磺胺甲噁唑11.2%86.7%米诺环素米诺环素3.4%82.1%2010年CHINET数据除对下表中所列药物进行监测外，其他药物如头孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶，以及碳青霉烯类药物均无数据。头孢哌酮/舒巴坦在目标治疗的地位p不动杆菌的首选p铜绿假单胞菌单药治疗或联合治疗的最
17、佳选择之一p产ESBLs肠杆菌科细菌的最佳选择之一p嗜麦芽窄食假单胞菌的最佳选择之一p重症患者混合感染的最佳选择铜绿假单胞菌经验性治疗1.使用抗假单胞菌内酰胺类抗生素作为治疗的核心2.不要使用最近一个月内应用过的内酰胺类抗生素3.不要使用最近一个月内耐药的内酰胺类抗生素4.内酰胺类抗生素与氨基糖苷类（阿米卡星）联合治疗Bhat SV Int J Antimicrob Agents 20072023/1/8碳青霉烯与肠杆菌幸运和不幸最后的防线幸运的是：大部分菌株仍保持对大部分菌株仍保持对碳青霉烯很高的敏感性碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯耐药紧随碳碳青霉烯耐药紧随碳青霉烯使用就像夜晚紧随白
18、天青霉烯使用就像夜晚紧随白天目前是夕阳西下?2023/1/8调整与恢复微生态生活环境是否可调整与恢复微生态生活环境是否可以减少抗菌素的使用？以减少抗菌素的使用？p微生态制剂对肠道菌群的调节益生菌可通过对肠道菌群的调节来发挥其对机体有益作用，由此益生菌可治疗与菌群失调有关的诸多疾病p降低炎症介质p抗菌作用p增强机体免疫功能p营养作用微生态制剂的作用机制补充益生菌使原籍菌重新成为优势菌群，使肠道微生态环境恢复正常，菌群间的平衡与交互抑制重新稳定，菌群失调纠正，肠黏膜屏障作用重现目前的研究提示微生态制剂降低了肝炎、肝硬化患者血浆内毒素和炎症介质中华消化杂志，2010.30（10）：769-780。中
19、国医药指南，2010,8（24）：98-100。乳酸菌可产生一些有抗菌作用的物质：如有机酸、游离脂肪酸、过氧化氢、氨和细菌素等国外的研究：在口腔护理中，植物乳杆菌 和氯已定清除潜在的病原菌效果没有差别微生态制剂可刺激宿主的免疫应答，增强体液免疫和细胞免疫研究显示，树突状细胞和细菌的相互作用是控制乳酸菌制剂胃肠道外免疫效应的关键微生态制剂中的有益细菌经过体内生化作用参与多种维生素代谢，产生人体所需的叶酸、生物素、烟酸、泛酸、维生素B 等多种物质Inflamm Bowel Dis，2009，15（2）：300-310 重庆医学，2014，43（6):740-7422023/1/8Thank you