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1、癌症发生及其主要分子癌症发生及其主要分子机制机制癌症发生及其主要分子机制癌症发生及其主要分子机制l 原癌基因突变为癌基因原癌基因突变为癌基因l 抑癌基因的失活抑癌基因的失活l DNA损伤与癌症发生损伤与癌症发生癌细胞的主要特征癌细胞的主要特征不依赖生长因子不依赖生长因子抑制细胞生长的信号失活抑制细胞生长的信号失活逃避凋亡机制逃避凋亡机制无限增殖潜能无限增殖潜能刺激血管生成刺激血管生成肿瘤相关炎症反应肿瘤相关炎症反应侵袭和转移其他组织侵袭和转移其他组织癌症是遗传物质发生变异的结果癌症是遗传物质发生变异的结果大多数致癌突变发生在体细胞中大多数致癌突变发生在体细胞中,少数发生在少数发生在生殖细胞中，
2、可遗传。生殖细胞中，可遗传。癌症的发生是一个多基因改变的多步骤的复杂癌症的发生是一个多基因改变的多步骤的复杂过程。过程。癌症发生不仅与遗传因素相关，与环境因素也癌症发生不仅与遗传因素相关，与环境因素也有关系。有关系。体外培养的细胞可以被转化成癌体外培养的细胞可以被转化成癌细胞细胞从癌细胞中分离的从癌细胞中分离的DNA导入小鼠成纤维细胞导入小鼠成纤维细胞转化的小鼠成纤维细胞与正常细转化的小鼠成纤维细胞与正常细胞的差异胞的差异培养一段时间培养一段时间转化的小鼠成纤维细胞扩增转化的小鼠成纤维细胞扩增A 正常正常的小鼠成纤维细胞的小鼠成纤维细胞 B 转化转化的小鼠成纤维细胞的小鼠成纤维细胞体外培养的正
3、常细胞与转化细体外培养的正常细胞与转化细胞差异胞差异正常哺乳动物细胞：正常哺乳动物细胞：1.扁平、有序扁平、有序2.不互相接触不互相接触3.生长依赖血清（生长因子）生长依赖血清（生长因子）4.贴壁贴壁5.无致癌能力无致癌能力转化细胞转化细胞/癌细胞：癌细胞：1.叠加、无序叠加、无序2.相互接触相互接触3.不依不依赖生生长因子因子4.无需无需贴壁壁5.使裸鼠使裸鼠产生生肿瘤瘤癌症发生及其主要分子机制癌症发生及其主要分子机制l 原癌基因突变为癌基因原癌基因突变为癌基因l 抑癌基因的失活抑癌基因的失活l DNA损伤与癌症发生损伤与癌症发生原癌基因突变为癌基因原癌基因突变为癌基因原癌基因（原癌基因（p
4、roto-oncogene）：）：细胞中具有正常生物学功能的基因，能够促进细细胞中具有正常生物学功能的基因，能够促进细胞正常生长，但基因变异后，会导致细胞过度增胞正常生长，但基因变异后，会导致细胞过度增生或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。生或使细胞免于死亡，最后导致细胞癌变。原癌基因活化的主要方式原癌基因活化的主要方式基因突变基因突变基因扩增基因扩增染色体易位染色体易位基因密码子基因密码子基因密码子基因密码子1.基因突变的基因突变的3种主要方式种主要方式1.点突变：点突变：碱基发生改变碱基发生改变2.插入突变：插入突变：碱基插入，使读码框改变碱基插入，使读码框改变3.缺失突变：缺失突变：碱基
5、缺失，读码框改变碱基缺失，读码框改变终止密码子终止密码子基因突变基因突变Her2基因基因点突变。点突变。EGFR基因缺失突变。基因缺失突变。基因突变基因突变缺失缺失不依赖于信号分子即可持续激活不依赖于信号分子即可持续激活无活性无活性受体受体组成性活组成性活性受体性受体点突变点突变ValGln2.基因扩增基因扩增原癌基因所在的原癌基因所在的DNA片断片断发生扩增，导致原癌基因发生扩增，导致原癌基因拷贝数增加，表达量增加。拷贝数增加，表达量增加。扩增区域扩增区域神经母细胞瘤神经母细胞瘤N-myc基因在神经母细胞瘤中扩增基因在神经母细胞瘤中扩增正常细胞正常细胞神经母细胞瘤神经母细胞瘤 双微染色体双微
6、染色体正常染色体正常染色体均均匀匀着着色色区区红色探针：红色探针：chr.4绿色探针绿色探针:N-myc基因基因绿色探针绿色探针/蓝色探针蓝色探针:正常染色体正常染色体红色探针红色探针:双微染色体双微染色体N-myc基因在神经母细胞瘤中扩增基因在神经母细胞瘤中扩增3.染色体易位染色体易位染色体易位是指染色体之间发生的重组互换染色体易位是指染色体之间发生的重组互换（translocation），通常伴有基因位置的改变或），通常伴有基因位置的改变或者产生新的融合基因。者产生新的融合基因。Burkitt淋巴瘤中的淋巴瘤中的染色体易位染色体易位在在Burkitt淋巴瘤中，淋巴瘤中，位于位于8号染色体上
7、的号染色体上的c-myc基因转移至基因转移至14号染色体上的免疫球号染色体上的免疫球蛋白重链基因位点，蛋白重链基因位点，致使致使c-myc过度表达。过度表达。Burkitt 淋巴瘤患者淋巴瘤患者Chromosome 8Chromosome 14CML中涉及中涉及abl和和bcr基因的染色体易位基因的染色体易位abl 基因基因bcr 基因基因染色体易位染色体易位bcr-abl 融合基因融合基因bcr-abl 融合基因融合基因BCR-ABL 融合蛋白融合蛋白BCR-ABL融合融合蛋白具有持续性蛋白具有持续性的激酶活性，可的激酶活性，可引起细胞过度增引起细胞过度增殖殖。CML：慢性髓系细胞白血病：慢
8、性髓系细胞白血病癌症发生及其主要分子机制癌症发生及其主要分子机制l原癌基因突变为癌基因原癌基因突变为癌基因l 抑癌基因的失活抑癌基因的失活lDNA损伤与癌症发生损伤与癌症发生抑癌基因的失活抑癌基因的失活l抑癌基因（抑癌基因（tumor suppressor）:指一类可抑制细胞生长并有潜在抑癌作用的基因，当指一类可抑制细胞生长并有潜在抑癌作用的基因，当其受失活时可导致细胞恶性转化。其受失活时可导致细胞恶性转化。抑癌基因的几种类型抑癌基因的几种类型1.抑制细胞周期运行的基因抑制细胞周期运行的基因2.抑制细胞增殖的信号分子抑制细胞增殖的信号分子3.凋亡（凋亡（apoptosis）相关蛋白）相关蛋白1
9、.抑制细胞周期运行抑制细胞周期运行的基因的基因p53p53基因是人类最早发现的抑基因是人类最早发现的抑癌基因之一，癌基因之一，也是与人类肿也是与人类肿瘤相关性最高的基因。瘤相关性最高的基因。基因编码产物是一种转录因子，基因编码产物是一种转录因子，控制着细胞周期的运行。控制着细胞周期的运行。60%的癌症患者都伴有的癌症患者都伴有p53的的缺陷，缺陷，p53基因突变的遗传，基因突变的遗传，将明显提高癌症发病率。将明显提高癌症发病率。DNA损伤损伤p53激活激活细胞周期受阻细胞周期受阻细胞凋亡细胞凋亡损伤细胞被修损伤细胞被修复后，细胞继复后，细胞继续周期运行续周期运行损伤细胞被清除损伤细胞被清除2.
10、抑制细胞增殖抑制细胞增殖的信号分子的信号分子TGFTGF：转化生长因子：转化生长因子，TGF-Smad信号信号通路控制着细胞的生长通路控制着细胞的生长速度、分化方向、细胞速度、分化方向、细胞外基质形成等多个方面外基质形成等多个方面的细胞活动。的细胞活动。p15表达减少导表达减少导致细胞过度增殖致细胞过度增殖PAI-1表达减少表达减少促使细胞外基质促使细胞外基质降解，导致肿瘤降解，导致肿瘤转移转移抑制细胞抑制细胞周期周期抑制胞外基质降解抑制胞外基质降解Smad突突变失活变失活TGF突突变失活变失活细胞质细胞质细胞核细胞核3.凋亡相关蛋白凋亡相关蛋白多细胞生物体的细胞总多细胞生物体的细胞总数，在细
11、胞增生和细胞数，在细胞增生和细胞凋亡之间保持平衡，一凋亡之间保持平衡，一旦失衡，可能导致肿瘤旦失衡，可能导致肿瘤产生。产生。正常细胞正常细胞肿瘤细胞肿瘤细胞细胞分裂细胞分裂细胞凋亡细胞凋亡细胞分裂细胞分裂3.凋亡相关蛋白凋亡相关蛋白细胞凋亡的途径主要有细胞凋亡的途径主要有两条，一条是通过胞外两条，一条是通过胞外信号激活细胞内的信号激活细胞内的半胱半胱氨酸蛋白酶氨酸蛋白酶、另一条是、另一条是通过线粒体释放凋亡酶通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活激活因子激活半胱氨酸半胱氨酸蛋白酶蛋白酶。活化的。活化的半胱氨半胱氨酸蛋白酶酸蛋白酶可将细胞内的可将细胞内的重要蛋白降解，引起细重要蛋白降解，引起细胞凋亡。
12、胞凋亡。死亡配体死亡配体死亡受体死亡受体凋亡刺激物凋亡刺激物下游下游Caspase 蛋白质降解蛋白质降解细胞凋亡细胞凋亡BID剪切剪切Caspase：半胱氨酸蛋白酶半胱氨酸蛋白酶凋亡体凋亡体抑癌基因失活方式抑癌基因失活方式基因突变基因突变染色体易位染色体易位基因甲基化失活：抑癌基因基因甲基化失活：抑癌基因p16基因序列在某些肺癌基因序列在某些肺癌病人中未改变，但由于甲基化修饰作用，病人中未改变，但由于甲基化修饰作用，p16基因表基因表达减少，导致癌症。达减少，导致癌症。癌症发生及其主要分子机制癌症发生及其主要分子机制l原癌基因突变为癌基因原癌基因突变为癌基因l 抑癌基因的失活抑癌基因的失活lD
13、NA损伤与癌症发生损伤与癌症发生DNA损伤与癌症发生损伤与癌症发生DNA损伤会导致细胞内基因突变的产生和积累，突变损伤会导致细胞内基因突变的产生和积累，突变的基因失去正常功能，最终可能会导致癌变。的基因失去正常功能，最终可能会导致癌变。DNA损伤可能产生于损伤可能产生于DNA复制过程，或者细胞内外环复制过程，或者细胞内外环境中的物理和化学致癌因素。境中的物理和化学致癌因素。黄曲霉毒素黄曲霉毒素鸟嘌呤（鸟嘌呤（G）黄曲霉毒素在体内可与黄曲霉毒素在体内可与G发生反应，使发生反应，使DNA复复制过程中，制过程中，A（腺嘌呤）（腺嘌呤）取代取代C（胞嘧啶）与修（胞嘧啶）与修饰后的饰后的G配对。配对。造
14、成造成p53基因突变。基因突变。黄曲霉毒素使黄曲霉毒素使p53基因突变基因突变 DNA损伤损伤-PhIP PhIP引发的基因突变在乳腺癌、结肠癌、和前列腺癌引发的基因突变在乳腺癌、结肠癌、和前列腺癌中可见。中可见。高温烹饪猪、牛、高温烹饪猪、牛、羊肉时产生羊肉时产生PhIP鸟嘌呤（鸟嘌呤（G）修饰的鸟嘌呤修饰的鸟嘌呤2-氨基氨基-N-甲基甲基-5-苯苯基咪唑并吡啶基咪唑并吡啶考题考题1.下面哪一项是癌细胞的特征：下面哪一项是癌细胞的特征：A 依赖生长因子依赖生长因子B 贴臂生长贴臂生长C 相互接触相互接触D 扁平、有序扁平、有序2.下面哪一项不属于癌基因活化的方式：下面哪一项不属于癌基因活化的
15、方式：A 点突变点突变B 基因甲基化基因甲基化C 染色体重排染色体重排D 基因扩增基因扩增3.下列哪种变异会导致原癌基因产物的过量表达：下列哪种变异会导致原癌基因产物的过量表达：AA 基因突变基因突变B 基因甲基化基因甲基化C 基因缺失基因缺失D 染色体缺失染色体缺失4.关于原癌基因的叙述正确的是：关于原癌基因的叙述正确的是：A 存在于病毒基因组中存在于病毒基因组中B 存在于逆转录病毒基因组中存在于逆转录病毒基因组中C 存在于正常细胞中存在于正常细胞中D 功能多为凋亡相关基因功能多为凋亡相关基因5.神经母细胞瘤中常见哪个基因的扩增：神经母细胞瘤中常见哪个基因的扩增：DA p53B rasC p
16、16D n-myc6.TGF是：是：CA 抑制细胞死亡的基因抑制细胞死亡的基因B 原癌基因原癌基因C 抑癌基因抑癌基因D 促进细胞生长的基因促进细胞生长的基因7.关于抑癌基因的描述错误的是：关于抑癌基因的描述错误的是：AA 具有促进细胞分化作用具有促进细胞分化作用B 可诱发细胞凋亡可诱发细胞凋亡C 肿瘤细胞中往往发生突变肿瘤细胞中往往发生突变D p53是最早发现的成员之一是最早发现的成员之一8.具有抑制肿瘤发生活性的是：具有抑制肿瘤发生活性的是：BA Her2B p16C EGFRD myc考题考题9.下列哪一种不是原癌基因产物：下列哪一种不是原癌基因产物：DA 生长因子生长因子B 生长因子受体生长因子受体C 蛋白激酶蛋白激酶D 化学致癌物化学致癌物10.下列哪一种不属于抑癌基因的类型：下列哪一种不属于抑癌基因的类型：BA DNA损伤修复蛋白损伤修复蛋白B 促进细胞生长的蛋白促进细胞生长的蛋白C 抑制细胞周期蛋白抑制细胞周期蛋白D 凋亡相关蛋白凋亡相关蛋白考题考题