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1、难治性癫痫的诊断与治疗难治性癫痫的诊断与治疗 主要内容癫痫的一般发病情况癫痫的一般发病情况难治性癫痫的诊断标准难治性癫痫的诊断标准儿童难治性癫痫的常见类型与危险因素儿童难治性癫痫的常见类型与危险因素难治性癫痫的治疗进展难治性癫痫的治疗进展一一.癫痫的发病情况癫痫的发病情况WHO统计癫痫患病率统计癫痫患病率 发达国家：发达国家：5.0 经济转型国家：经济转型国家：6.1 发展中国家：发展中国家：7.2 不发达国家：不发达国家：11.2 我国目前约有我国目前约有800万癫痫患者！万癫痫患者！每年增加每年增加40万新发病例！万新发病例！儿童癫痫发病情况09岁患者占癫痫病例39%，1029岁占近40%
2、1986年年22省市调查（省市调查（2次以上发作）次以上发作）发病率：发病率：366/10万，男万，男=女，女，起病年龄：起病年龄：20岁以内占岁以内占60.9%，10岁以内占岁以内占35.3%1987年全国小儿神经系统疾病普查年全国小儿神经系统疾病普查 儿童患病率：儿童患病率：5 癫痫的总体疗效 单一药物治疗单一药物治疗 控制控制60%不能控制不能控制40%二种药物治疗二种药物治疗 控制控制10%不能控制不能控制30%多药治疗多药治疗 控制控制5%不能控制不能控制25%实验性药物治疗实验性药物治疗 外科治疗外科治疗15%难治性癫痫的发病情况真正难治性癫痫（真正难治性癫痫（refractory
3、epilepsy,RE)成人约成人约2025%，儿童稍低，儿童稍低医源性难治医源性难治病人源性难治病人源性难治病人源性难治性癫痫癫痫发病后未及时治疗癫痫发病后未及时治疗轻信广告，乱投医用药（轻信广告，乱投医用药（“中药中药”）医从性差医从性差 过分担心药物不良反应，自行减、停药过分担心药物不良反应，自行减、停药；发作暂时控制后不规律服药。发作暂时控制后不规律服药。医源性难治性癫痫诊断错误，将其他发作误认为癫痫诊断错误，将其他发作误认为癫痫 （未细致了解病史与发作特征，不会分析EEG)选用抗癫痫药不合理选用抗癫痫药不合理 （癫痫发作分型不当，对EEG特征不了解）选择抗癫痫药物剂量不合理选择抗癫痫
4、药物剂量不合理 未能结合患儿年龄及发作严重程度特点，剂量过小或过大Schmidt癫痫药物难治评价标准 0级 应用AED未考虑剂量，非首选药1级 应用AED低于推荐剂量，疗效不佳2级 已用推荐剂量的AED，但疗效不佳3级 已用该型发作的首选药并达到治疗血浓度4级 已用最大耐受剂量AED5级 已用一种以上AED，并达到最大耐受剂量二二.难治性癫痫的诊断标准难治性癫痫的诊断标准我国成人RE诊断标准：癫痫发作至少癫痫发作至少每月每月4次次以上，已应用适当的以上，已应用适当的一一线抗癫药正规治疗线抗癫药正规治疗，且血药浓度在有效范围内，且血药浓度在有效范围内，至少观察至少观察两年两年仍不能控制发作，影响
5、日常生活，仍不能控制发作，影响日常生活，无进行性无进行性CNS疾病或占位性病变者。疾病或占位性病变者。中华神经科杂志 2002.难治性癫痫的诊断标准我国儿童RE诊断标准 应用正规抗癫痫药两种以上，合理治疗6个月1年，发作仍未能减少50%以上者。难治性癫痫的发生机制难治性癫痫的发生机制尚未明确致痫灶的多药耐药基因异常过度表达 反复惊厥可诱导MDR强表达 抗癫痫药物亦可诱导MDR强表达 三.难治性癫痫常见类型容易发生容易发生RE的癫痫综合征的癫痫综合征大田原综合征West综合征Lennox-Gastaut综合征早期肌阵挛性脑病Rasmussen综合征Doose综合征其他症状性局灶性癫痫 大田原综合
6、征大田原综合征发病年龄最早的年龄依赖性癫痫性脑病发病年龄最早的年龄依赖性癫痫性脑病 （新生儿及小婴儿）（新生儿及小婴儿）强直痉挛发作频繁、难以控制强直痉挛发作频繁、难以控制EEG：周期性暴发：周期性暴发-抑制，抑制，以后转变为高峰失律以后转变为高峰失律CT/MRI多有异常多有异常严重的精神运动障碍严重的精神运动障碍 West综合征综合征婴儿期最常见的年龄依赖性脑病成簇发作的强直痉挛，多数难以控制EEG：高度节律失调精神运动发育迟滞 Lennox-Gastaut综合征综合征幼儿及儿童最常见的癫痫性脑病发作形式多样，并存或转变EEG：阵发性弥漫性2-2.5次棘慢波智力缺陷 早期肌阵挛性脑病早期肌阵
7、挛性脑病新生儿及3月前婴儿期病肌阵挛发作为主，可呈持续状态EEG：暴发-抑制，睡眠明显，持续存在常有家族史或先天性代谢异常的生化检查多数2岁前死亡 Doose综合征（肌阵挛综合征（肌阵挛-站立不能综合征）站立不能综合征）遗传因素较显著（多种类型癫痫发作史）肌阵挛、失张力、肌阵挛-站立不能发作约1/3患儿出现非惊厥性癫痫持续状态EEG：顶区4-7Hz的慢波节律、弥漫性棘慢波 Rasmussen 综合征综合征病理特征：局灶性慢性非特异性炎症临床特征：难治性部分性发作、进行性偏瘫、智力倒退CT/MRI：逐渐进展性一侧半球萎缩 其他症状性局灶性癫痫其他症状性局灶性癫痫 如颞叶、额叶、枕叶癫痫病因：皮层
8、发育不良、神经元移行异常、蛛网膜囊肿、肿瘤、血管畸形、海马硬化、外伤等容易发生RE的危险因素起病年龄小及特殊发作类型起病年龄小及特殊发作类型药物难控制药物难控制精神运动发育迟滞或智力倒退精神运动发育迟滞或智力倒退影象学有结构性异常影象学有结构性异常实验室有生化异常实验室有生化异常难治性癫痫的治疗 联合应用传统抗痫药联合应用传统抗痫药应用新型抗痫药应用新型抗痫药其他药物辅助治疗其他药物辅助治疗其他辅助治疗其他辅助治疗外科手术治疗外科手术治疗新型抗痫药特点药代动力学过程相对简单药代动力学过程相对简单与传统抗癫药之间相互作用较少与传统抗癫药之间相互作用较少不良反应较少不良反应较少价格较昂贵价格较昂贵
9、几种新型抗痫药妥泰妥泰（托吡酯托吡酯）1995年美国上市；1999年利必通（拉莫三嗪利必通（拉莫三嗪）1991年欧洲；2004年奥卡西平奥卡西平 2001年美国；2004年加巴喷丁加巴喷丁 1993年上市；2004年喜保宁（氨已烯酸）喜保宁（氨已烯酸）1989年英国几种抗痫药的主要作用机制 药物药物作作 用机制用机制PHT BND PB ESM VPA LTG TMP VGB CBZ 抑制电压依赖性钠通道抑制电压依赖性钠通道 抑制电压依赖性钙通道抑制电压依赖性钙通道？增强增强GABA介导的氯内流介导的氯内流 通过非通过非NMDA受体抑制钠内流受体抑制钠内流 制制GABA转氨酶转氨酶 作用机制未
10、明作用机制未明 联合应用抗痫药原则不同作用机制药物相配伍；不同作用机制药物相配伍；药物间的相互作用少或无；药物间的相互作用少或无；不良反应少或无重叠；不良反应少或无重叠；监测血药浓度；监测血药浓度；临床疗效最好、患者耐受性最好临床疗效最好、患者耐受性最好根据根据AED作用机制配伍作用机制配伍最佳组合：CBZ/PHT+TMP LTG GBP 不合理组合：CBZ+PHT 根据根据AED相互作用配伍相互作用配伍合理组合：VPA+LTG GBP+任何药物不合理组合：CBZ+PHT PB+CBZ(PHT VPA)VPA+PHT 根据根据AED副作用配伍副作用配伍较为合理：VPA+TPM 不合理：VPA+
11、CBZ 受孕妇女致畸作用 儿童体重增加非抗痫药辅助治疗钙离子通道阻滞剂钙离子通道阻滞剂 尼莫地平尼莫地平 西比灵西比灵碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 已酰唑胺已酰唑胺大剂量大剂量B6 任何类型发作任何类型发作大剂量丙球静注大剂量丙球静注 婴幼儿癫痫性脑病婴幼儿癫痫性脑病迷走神经刺激治疗适应征适应征 难治性癫痫，部分性发作效较好难治性癫痫，部分性发作效较好方方 法法 皮下植入脉冲发生器，电极连至迷走皮下植入脉冲发生器，电极连至迷走 神经周围，直流电刺激强度：神经周围，直流电刺激强度：20v，频率：频率：2030Hz，间隔，间隔1h刺激刺激1min机机 理理 尚不明，可能改变脑干网状中枢的活动尚不明
12、，可能改变脑干网状中枢的活动和发作易感性；改变突触环路；刺激释放和发作易感性；改变突触环路；刺激释放GABA、甘氨酸。、甘氨酸。生酮饮食适应症适应症：对对AED无效的发作无效的发作 不能耐受不能耐受AED毒副作用的发作毒副作用的发作 肌阵挛效好，次为强直肌阵挛效好，次为强直-阵挛型阵挛型、颞叶癫痫颞叶癫痫，失神发作效差失神发作效差 年幼儿效果较好，产生及利用酮体的速度快，年幼儿效果较好，产生及利用酮体的速度快，饮食容易严格控制饮食容易严格控制 机理机理：尚不明（酮中毒：尚不明（酮中毒-脑代谢变化脑代谢变化-惊厥阈提高）惊厥阈提高）生酮饮食 经典酮食经典酮食 MCT饮食饮食长链饱和脂肪长链饱和脂
13、肪 87%11%中链甘油三脂中链甘油三脂 60%蛋白质蛋白质 7%10%碳水化合物碳水化合物 6%19%优优 点点 脂肪高，耐受性差脂肪高，耐受性差 耐受性较好耐受性较好 均无明显心血管副作用均无明显心血管副作用 注注 意意 服服 VPA者者不可用此方法不可用此方法 在医生指导下进行，防止低血糖昏迷在医生指导下进行，防止低血糖昏迷外科手术治疗适应症适应症 难治性癫痫，有可去除的致痫灶难治性癫痫，有可去除的致痫灶方方 法法 脑叶切除、半球切除、胼胝体离断、脑叶切除、半球切除、胼胝体离断、立体定向病灶切除或损毁术等。立体定向病灶切除或损毁术等。疗疗 效效 25%发作停止，发作停止，50%有效；有效；25%无效。无效。儿儿 童童 提倡早期发现病灶，早做手术，提倡早期发现病灶，早做手术，保存及提高智力。保存及提高智力。如何确定癫痫病灶？致痫病损区定位癫痫责任区定位 采用综合手段定位如何确定癫痫病灶？CT/MRI 脑结构影象学脑结构影象学PET/SPECT 脑功能影象学脑功能影象学EEG 头皮、蝶骨、皮层、深部电极头皮、蝶骨、皮层、深部电极MEG 记录神经磁场活动，不受传记录神经磁场活动，不受传 导介质的影响，发现棘尖波导介质的影响，发现棘尖波fMRI 术前应进行功能评价！术前应进行功能评价！