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1、乳腺癌内分泌治疗原则在乳腺癌的治疗中，内分泌治疗是大家关注的热点之一，肿瘤科医生的任务是进行包括内分泌治疗在内的规范化的治疗，使更多的乳腺癌患者治愈，并使某些复发的患者改善生活质量，长期带瘤生存。一、乳腺癌与激素及受体的关系1.乳腺属于性器官，受多种内分泌激素的作用，如雌激素、孕激素、催乳素、生长激素、皮质激素等。激素作用于相应的受体调节乳腺的生长、发育、泌乳等功能。激素在乳腺癌的发生过程中有十分重要的作用。雌酮及雌二醇对乳腺癌的发病有直接的关系，雌三醇及孕酮被认为有保护作用，催乳素在乳癌发展过程中有促进作用。2.雌激素受体（ER）雌激素通过相应的受体介导对靶细胞进行作用，某些乳腺癌细胞的生长
2、仍受雌激素的调节，这些细胞称激素依赖细胞。内分泌治疗可以抑制内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞激素依赖细胞，使肿瘤消，使肿瘤消退，这就是乳腺癌内分泌退，这就是乳腺癌内分泌治疗的理论根据。治疗的理论根据。1974年美国Bethede国际会议报告1）事先未测受体内分泌治疗有效率30%2）ER阳性内分泌治疗有效率55-60%3）ER阴性内分泌治疗有效率5-8%说明内分泌治疗疗效与ER密切相关。3、孕激素受体PRPR是雌激素及其受体结合生成的产物，PR阳性说明ER有活力。5、HER-2（旧称CerbB-）这是一种原癌基因，是表皮生长因子家族中的一个成员。HER-2阳性（过度表达，指免疫组化法测定的“+”中
3、的半数及“+”的全部），提示乳腺癌细胞易于增殖，对于TAM，MTX耐药，而对ADM、PTX敏感。6、P53基因：正常的P53基因称野生型基因，是一种抑癌基因，半寿期6-20分，较难检测到。能检测到的是变异型基因，具致癌作用，半寿期1-7小时。乳腺癌标本的P53阳性说明P53已发生质变，是不利因素。7、PS2基因蛋白：与ER、PR存在密切正相关，PS2阳性显示肿瘤存在雌激素调节系统，有利于内分泌治疗。8、nm23基因为癌转移抑制基因，nm23阳性是有利因素。9、CD44V6为 变 异 型 细 胞 粘 合 分 子，CD44V6阳性是不利因素。10、PCNA为增殖细胞核抗原，PCNA可能是不良因素。
4、总之ER、PR、PS2、nm23阳性是有利因素。HER-2，P53、CD44V6阳性是不利因素。二、乳腺癌的综合治疗原则、期乳腺癌一般先行手术治疗，术后根据病人的月经状况肿瘤大小淋巴结转移数目受体情况HER-2情况等。决定是否作辅助治疗。期乳腺癌及炎性乳腺癌先作术前化疗，以后做根治性手术或乳腺单纯切除加腋结清扫术、术后化疗、放疗以及根据受体情况作内分泌治疗。期乳腺癌以化疗和内分泌治疗为主，必要时行姑息性手术或放疗。内分泌治疗的适应征：内分泌治疗的适应征：美国国立癌症研究所和Gallen乳癌国际会议（2001）均建议对ER和（或）PR阳性的乳腺癌患者，不论其年龄、月经状况、肿瘤大小和区域淋巴结是
5、否转移，术后都应该接受辅助性内分泌治疗。但对于年龄小于35岁，肿瘤直径小于1cm且分化好，腋结阴性的乳腺癌患者可以不用辅助内分泌治疗。癌内分泌治疗与化疗比较癌内分泌治疗与化疗比较治疗方法治疗方法治疗方法治疗方法内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗内分泌治疗化疗化疗化疗化疗作用机制作用机制作用机制作用机制阻阻阻阻断断断断雌雌雌雌激激激激素素素素对对对对肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞的刺激作用的刺激作用的刺激作用的刺激作用,抑制其生长抑制其生长抑制其生长抑制其生长阻阻阻阻断断断断肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤复复复复制制制制，杀杀杀杀死肿瘤细胞死肿瘤细胞死肿瘤细胞死肿瘤细胞对正常细胞的影响对正常细胞的影响对正常细胞
6、的影响对正常细胞的影响及副作用及副作用及副作用及副作用影响小影响小影响小影响小,因而副作用小因而副作用小因而副作用小因而副作用小影响大影响大影响大影响大,因而副作用大因而副作用大因而副作用大因而副作用大起效时间起效时间起效时间起效时间2-82-82-82-8周起效周起效周起效周起效1-21-21-21-2周起效周起效周起效周起效缓解期缓解期缓解期缓解期缓解期长缓解期长缓解期长缓解期长缓解期短缓解期短缓解期短缓解期短支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗不不不不需需需需要要要要止止止止吐吐吐吐、升升升升白白白白等等等等支持治疗支持治疗支持治疗支持治疗常常常常需需需需要要要要止止止止吐吐吐吐、升升升升白
7、白白白等支持治疗等支持治疗等支持治疗等支持治疗治疗费用治疗费用治疗费用治疗费用较低较低较低较低一般较高一般较高一般较高一般较高疗效疗效疗效疗效病例选择得当，疗效病例选择得当，疗效病例选择得当，疗效病例选择得当，疗效良好良好良好良好病例选择得当，疗病例选择得当，疗病例选择得当，疗病例选择得当，疗效良好效良好效良好效良好一切关于内分泌的治疗都是从判断月经状态开始。无论是从2008年直到2016年的NCCN乳腺指南,还是中国版的乳腺癌诊治指南和规范,关于绝经的定义和判断标准始终如一:1、双侧卵巢切除术后；2、年龄60岁以上；3、年龄60岁，没有接受化疗和三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗，停经1年
8、以上，同时血FSH（卵泡刺激素）及E2水平符合绝经后的范围；4、年龄60岁，正在服用三苯氧胺、托瑞米芬的停经患者，血FSH（卵泡刺激素）及E2水平符合绝经后的范围；另外，还需要注意：1、正在接受LH-RH（促黄体生成素释放激素）激动剂或拮抗剂治疗的妇女无法判断是否绝经。2、辅助化疗前没有绝经的妇女，停经不能作为判断绝经的依据，因为患者在化疗后虽然会停止排卵或无月经，但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。3、因子宫疾病切除了子宫的患者，虽无月经表现，但卵巢功能可以是正常的，是否真正绝经务必进行卵巢功能检测后才能判断。4、对于化疗引起停经的妇女，如果考虑采用芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗，则需要考虑有效
9、地卵巢抑制（双侧卵巢完整切除或药物抑制），或者连续多次监测FSH/或雌二醇水平已确认患者处于绝经后状态。三、抗雌激素药此类药物包括三苯氧胺（Tamoxifen，TAM他莫昔芬）；托瑞米芬（Toremifen，Tor，法乐通）；屈洛昔芬；瑞洛昔芬等。目前认为后面几种新药均不优于三苯氧胺。他莫昔芬作用机理：与患者体内的雌二醇竞争乳腺癌细胞的雌激素受体，起到“第三者插足”的作用，TAM-ER复合物可进入细胞核内，抑制肿瘤细胞生长。TAM是抗雌激素药，但是也具有一些雌激素样作用。因而可以产生两方面的副作用：主要类似更年期的症状，也可发生雌激素样表现如白带增多，子宫内膜增厚，甚至子宫内膜癌等。所以每半年
10、至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。TAM剂量为10mg/次，2次/日，口服。剂量增加并不提高OS（总生存期）及DFS（无病生存期），相反增加毒性。TAM最佳治疗期为5年。ATLAS及ATTOM研究对比了TAM给药5年和给药10年的结果，发现长期的治疗将在治疗10年后显示出生存的改善，乳腺癌特异死亡风险降低了25%，总死亡风险降低了16%，TAM的不良反应并无明显增加。因此，新的乳腺癌指南认为，特定人群，TAM可以延长到10年。EBCTCG（早期乳腺癌协作研究组）1998年发表了55组共37000例随机试验分析结果：(1)ER阳性乳腺癌术后口服TAM5年，5年复发率减少47%，死亡
11、率减少26%。(2）辅助化疗后应用5年TAM与单化疗或单TAM相比可进一步降低复发率与死亡率。其中50岁以下组化疗TAM组与单化疗相比复发和死亡危险分别减少40%和39%，与单TAM相比复发与死亡危险分别减少25%和21%。其中50岁以上组化疗后加TAM与单化疗相比复发和死亡危险分别减少54%和49%。与单TAM相比复发与死亡危险分别减少19%和11%。（3）对腋结阴性，受体阳性患者TAM治疗5年可使10年生存率提高5.6%，10年复发率降低14.9%。（4）对腋结阳性、受体阳性的患者TAM治疗5年，可使10年生存率提高10.9%，10年复发率降低15.2%。另一研究发现TAM可使对侧乳腺癌发
12、生危险降低47%。五、雌激素受体毁灭剂氟维司群作用机理：为竞争性的雌激素受体拮抗剂,其亲和力与雌二醇相似,可以阻断雌激素的营养作用,而本身没有任何部分机动作用,其作用机制与下调雌激素受体蛋白有关。适应症：可用于在抗雌激素辅助治疗后或治疗过程中复发的，或是在抗雌激素治疗中进展的绝经后（包括自然绝经和人工绝经）雌激素受体阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。使用方法：推荐剂量为每月给药一次，一次250毫克，臀部缓慢肌注。六、孕激素类孕激素类主要拮抗雌激素对乳腺的作用，抑制垂体前叶分泌泌乳素，阻止ER在细胞核内积蓄，从而发挥抗乳腺癌作用。其作用虽与是否绝经及激素受体有关，但明显比其他内分泌药物所受影响小。孕
13、激素有以下特点：（1）主要用于复发及转移性乳腺癌的解救治疗，对TAM失败时改用孕激素仍有效。对软组织和骨转移效果较好。受体阳性时OR（客观缓解率）为50%，受体阴性时OR为20-30%（即受体阴性者也可试用）。（2）与化疗合用可提高疗效，减轻不良反应。（3）可增进食欲，改善全身情况，改善恶病质。（4）副作用：肥胖（20-50%），血压升高（20-50%）。阴道流血，水钠潴留，柯兴氏证，血栓性疾病、心衰等。七、芳香化酶抑制剂（1）作用机理：绝经前的雌激素主要来自卵巢，绝经后卵巢产生的雌激素逐渐减少进而停止，由肾上腺、脂肪、肌肉、肝脏、乳腺及乳腺癌中的雄烯二酮及雄激素芳香化而产生雌激素。芳香化酶抑
14、制剂分为三代：第一代氨鲁米特（AG）第二代法曲唑（非甾体类）福美坦（甾体类）又名兰他隆，已不用第三代来曲唑Letrozole（非甾体类）弗隆芙瑞阿那曲唑Anostraxole（非甾体类）瑞宁德瑞婷依西美坦Exemestane（甾体类）尤尼坦可怡来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用，来曲唑的活性比第一代（AG）强150-250倍，选择性较高，不影响糖皮质激素、盐皮质激素和甲状腺功能。临床使用对肾上腺皮质类固醇物质分泌无抑制作用。具有耐受性好，药理作用强的特点。来曲唑的用法：每次2.5mg、口服、每日一次。第三代芳香化酶抑制剂可以向第三代芳香化酶抑制剂可以向
15、所有绝经后的所有绝经后的ERER和（或）和（或）PRPR阿阳性阿阳性患者推荐患者推荐。（3）芳香化酶抑制剂与孕激素的比较：多中心随机临床试验表明芳香化酶抑制剂对MBC疗效优于甲地孕酮。治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案 例数例数例数例数 CR+PR CR+PR CR+PR CR+PR 中位生存期中位生存期中位生存期中位生存期依西美坦依西美坦依西美坦依西美坦/甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮 360/403 15.0/12.4 NR/28.4 360/403 15.0/12.4 NR/28.4 360/403 15.0/12.4 NR/28.4 360/403 15.0/12.4 NR/28.4
16、阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑阿那曲唑/甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮 263/253 12.4/12.2 26.7/22.5263/253 12.4/12.2 26.7/22.5263/253 12.4/12.2 26.7/22.5263/253 12.4/12.2 26.7/22.5来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑/甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮甲地孕酮 174/189 23.6/12.4 25.3/21.5174/189 23.6/12.4 25.3/21.5174/189 23.6/12.4 25.3/21.5174/189 23.6/12.4 25.3/21.5(4)来曲唑与来曲唑与TAM的比较：的比
17、较：P025多中心临床试验，比较来曲唑与多中心临床试验，比较来曲唑与TAM作为作为一线药物治疗绝经后乳腺癌，结果来曲唑明显优于一线药物治疗绝经后乳腺癌，结果来曲唑明显优于TAM。治疗方案治疗方案治疗方案治疗方案 例数例数例数例数 CR+PR TTP CBRCR+PR TTP CBRCR+PR TTP CBRCR+PR TTP CBR来曲唑来曲唑来曲唑来曲唑 453 30%9.4453 30%9.4453 30%9.4453 30%9.4月月月月 49%49%49%49%TAM 454 20%6.0TAM 454 20%6.0TAM 454 20%6.0TAM 454 20%6.0月月月月 38
18、%38%38%38%此外，就1年及2年生存率,来曲唑优于TAM（P0.02），5年的资料显示：一直服用来曲唑患者,生存且肿瘤未进展人数几乎是服用TAM的两倍（P0.011）。服用来曲唑更容易保持治疗前的功能状况。（KPS20）的中位时间为4.6年，服用TAM则为3.5年。总结：来曲唑不仅作为二线治疗要优于甲地孕酮与氨鲁米特，而且作为一线治疗和术前给药也优于三苯氧胺。（5）阿那曲唑与TAM的比较：ATAC试验比较单用阿那曲唑，单用TAM与同两药合用三种方案在乳腺癌术后辅助治疗的结果。共9366例绝经后受体阳性或不明患者入组，33个月随访结果显示阿那曲唑较TAM在预防复发转移中有明显的优势（P=0
19、.0129）。同时对侧乳腺癌的发生率也明显降低（P0.0068）。（6）来曲唑与阿那曲唑的比较：Carston比较来曲唑与阿那曲唑治疗TAM失败的绝经妇女MBC，713例患者入组。来曲唑的CR+PR（OR客观缓解）、CBR（疾病缓解率）均高于阿那曲唑，但TTF、TTP和总生存率并无差异。应该注意：芳香化酶抑制剂不适用于绝经前病人（如要用于绝经前病人也有办法，下述），因为绝经前病人的卵巢会分泌雌激素，芳香化酶抑制剂只能阻断卵巢外肾上腺等分泌的雄激素合成雌激素，而对雌激素本身并无作用。对绝经前激素受体阳性的病人用TAM、LHRH类似物是合适的。八、药物去势卵巢切除（称去势）对绝经期前，激素受体阳性
20、的高危及复发病例能提高生存率，但手术对患者心理和生理有较明显的影响，而选择药物去势影响较小，且是可逆的。常用的药物有戈舍瑞林（Goserelin诺雷德：Zoladex）3.6mgHq4w及亮丙瑞林（抑那通Enatone）3.75mgHq4w。1、作用机理：下丘脑分泌促黄体生成激素释放激素（LHRH）调控垂体分泌促黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），两者合称促性腺激素。LH能促使男性睾丸合成和分泌雄性素；LH和FSH的双重作用可促进女性卵巢合成和分泌雌激素。戈舍瑞林及亮丙瑞林是人工合成的促黄体生成素释放素，故称LHRH类似物（LHRHa）。它们对垂体具有双相作用，开始时促进分泌，从而血浆中
21、LH、FSH和性激素升高。久之，可导致垂体中LHRH受体减少，相当于阻止垂体的LH分泌，从而在男性阻断雄激素的合成和分泌，达到与睾丸切除相当的效果；在女性则阻断雌激素的合成与分泌，从而达到相当卵巢切除的效果，因此，称为药物去势。2、药物去势与化疗的比较：欧州ZEBRA（早期乳癌诺雷德研究组）报告来自15个国家1640例患者的前瞻性研究，病例均为手术后绝经前腋结转移患者。诺雷德组817人，化疗（CMF）组823人。随访6年后，两组DFS（无病生存期）与OS（总生存期）在受体阳性病例（约占74%）无差别，受体阴性病例化疗组优于诺雷德组。十、宋、江新思路宋三泰、江泽飞（2001）提出LHRHa+芳香
22、化酶抑制剂治疗绝经期前妇女乳腺癌的新思路，其理由是：1、我国绝经前妇女乳腺癌较多。2、LHRHa等于卵巢切除术。3、LHRHa+TAM优于单用TAM。4、芳香化酶抑制剂优于TAM。5、宋、江的研究证明对绝经前ER阳性患者卵巢切除+TAM的效果优于CMF化疗。推论LHRHa+芳香化酶抑制剂可能会有更好的疗效，但需要循证医学的证明而基于一些新的循证医学数据（如TEXT和SOFT研究）在NEJM上的发表，卵巢功能抑制（OSF）已经写入2016版中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识。这样，针对乳腺癌术后辅助的内分泌治疗可以参考以下进行(参考中国抗癌协会:乳腺癌诊治指南规范)绝经前患者的三种选择:
23、(1)TAM5至10年(2)TAM+OFS5年(3)OFS+AI5年注意：绝经前患者内分泌治疗过程中，因月经状态改变可能引起治疗调整。如应用TAM5年后处于绝经后状态，可继续服用芳香化酶抑制剂5年或停止用药。u 绝经后患者方案的选择:第三代芳香化酶抑制剂可以从一开始就应用5年，一般作为首选；也可以在TAM治疗2-3年后再转用芳香化酶抑制剂满5年，或直接改用芳香化酶抑制剂满5年；也可以在TAM用满5年之后再继续应用5年芳香化酶抑制剂，还可以在芳香化酶抑制剂应用2-3年后改用TAM用满5年。十一、复发和转移性乳腺癌的治疗在辅助内分泌治疗期间或距离末次内分泌治疗结束12个月内出现复发/转移的患者被认
24、为是对某种内分泌治疗药物耐药，这时的治疗需考虑其他替代治疗。尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物。1、激素受体阳性的绝经后晚期/转移性乳腺癌内分泌治疗选择（1）第三代芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）被推荐为一线治疗，而三苯氧胺也是一线治疗选择的药物；（2）三苯氧胺治疗失败的患者，推荐第三代芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦），或选择性雌激素受体下调剂（氟维司群）作为二线治疗。（3）第三代非甾体类芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑）治疗失败的患者，可以选择甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）或氟维司群、孕激素等；若未证实有TAM抵抗，也可选用TAM。（4）不同的内分泌治疗药物
25、不良反应不同，因根据患者的具体反应实行个体化治疗。2.对激素受体阳性的绝经前晚期/转移性乳腺癌内分泌治疗，可以选择三苯氧胺、卵巢抑制或者两者联合治疗、外科手术去势、孕激素、雄激素或大剂量雌激素治疗。3.对激素受体阴性的复发/转移性乳腺癌内分泌治疗，对原发灶和软组织、骨的转移灶可能有一定的作用，因为ER/PR的假阴性、原发部位与转移灶中ER/PR的差异性表达均可能是这部分患者获益的原因。因此对HR-、内分泌治疗耐药、转移病灶只局限在骨和软组织、或无症状的内脏转移、不管HER-2/neu的表达情况，可试行内分泌治疗。内分泌治疗与其他治疗的次序u内分泌治疗与化疗不要同时进行：（1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果，不利于进一步治疗；（2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期，降低化疗的敏感性。u但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。