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1、 中医临床中医临床创新科研思路与方法创新科研思路与方法 北京中医药大学东方医院北京中医药大学东方医院北京中医药大学东方医院北京中医药大学东方医院 张允岭张允岭张允岭张允岭基础研究基础研究 国家自然科学基金国家自然科学基金 国家重大基础研究项目（国家重大基础研究项目（973973）应用研究应用研究 863863计划计划 国家攻关计划（支撑计划）国家攻关计划（支撑计划）重大疑难疾病重大疑难疾病 常见病常见病 创新药物创新药物 传染病传染病国家中医药管理局国家中医药管理局 基础理论研究基础理论研究 临床研究临床研究 中药研究中药研究教育部教育部 博士点博士点 优秀青年教师优秀青年教师 重点项目重点项
2、目 新世纪优秀人才项目新世纪优秀人才项目 创新团队创新团队/长江学者长江学者北京市北京市 市局基金课题市局基金课题 首都科技发展基金首都科技发展基金 联合攻关、重点项目、自主创新联合攻关、重点项目、自主创新 5151051510 传统医学被接受的关键是肯定的临床疗效传统医学被接受的关键是肯定的临床疗效 经验证明了中医药学的安全性和有效性经验证明了中医药学的安全性和有效性 其中主要环节在于研究方法的科学和合理其中主要环节在于研究方法的科学和合理 仍然需要提供安全性和有效性的科学依据仍然需要提供安全性和有效性的科学依据 中医临床研究与西医临床研究中医临床研究与西医临床研究比较，有其特点和困难，也是
3、影响比较，有其特点和困难，也是影响中医临床研究质量和水平的主要因中医临床研究质量和水平的主要因素。素。分分析析中中医医药药研研究究的的特特点点，围围绕绕临临床床研研究究目目的的，借借鉴鉴和和利利用用现现代代医医学学临临床床科科研研设设计计的的基基本本原原则则和和方方法法，突突出出中中医医药药防防病病治治病病的的优优势势和和特特点点，是当前中医临床研究的重是当前中医临床研究的重要问题。要问题。临床科研设计临床科研设计 难点难点 建立假说的意识和水平有差距建立假说的意识和水平有差距任何科学研究必须要建立假说。任何科学研究必须要建立假说。“没有假说，实验无从谈起没有假说，实验无从谈起”。相当多的科研
4、设计中忽略假说的提炼，相当多的科研设计中忽略假说的提炼，或尚未掌握建立假说的方法。或尚未掌握建立假说的方法。所提出的假说难以指导研究。所提出的假说难以指导研究。临床研究对象选择标准的多重性临床研究对象选择标准的多重性 中医临床研究对象一般要求要有明确中医临床研究对象一般要求要有明确的现代医学的疾病诊断，还要有符合相的现代医学的疾病诊断，还要有符合相应中医证候类型的诊断标准，双重标准应中医证候类型的诊断标准，双重标准就缩小了研究对象选择的范围。就缩小了研究对象选择的范围。证候诊断标准尚不规范，辨证标准尚证候诊断标准尚不规范，辨证标准尚不统一不统一 证候诊断多为自我感觉的症状以及定证候诊断多为自我
5、感觉的症状以及定性指标，缺少量化及特异性强的指标。性指标，缺少量化及特异性强的指标。更多依赖经验会造成诊断分类偏倚。更多依赖经验会造成诊断分类偏倚。临床效果呈多靶效应但特异性不强临床效果呈多靶效应但特异性不强 中医药治疗疾病着眼于调整机体的中医药治疗疾病着眼于调整机体的失衡状态，注重调动人体自我修复机能，失衡状态，注重调动人体自我修复机能，其靶效应虽多，但往往缺少特异性。其靶效应虽多，但往往缺少特异性。临床疗效评价临床疗效评价 往往往往是是照照搬搬西西医医疾疾病病的的评评价价标标准准，淡淡化化了了中中医医药药特特色色和和优优势势，不不能能全全面、真实的反映中医药疗效。面、真实的反映中医药疗效。
6、尚尚未未建建立立中中医医临临床床疗疗效效系系统统评评价价方法和体系。方法和体系。临床科研设计临床科研设计 要点要点 标书格式及内容标书格式及内容立题依据立题依据 研究目标研究目标研究内容、研究方案与技术路线研究内容、研究方案与技术路线研究难点与创新点研究难点与创新点 前期研究基础前期研究基础 进度安排进度安排研究产出（成果）研究产出（成果）经费预算经费预算 中医临床研究如何设计中医临床研究如何设计做什么？做什么？为什么做？为什么做？如何做？怎样做？如何做？怎样做？能做吗？能做吗？能做出什么来？能做出什么来？立题依据立题依据本领域当今研究现状：提供研究条件、本领域当今研究现状：提供研究条件、发现
7、存在问题、寻找切入点发现存在问题、寻找切入点必要性和可行性的证据必要性和可行性的证据中医的优势中医的优势申请人已有的研究基础：相关而不重复申请人已有的研究基础：相关而不重复研究目标研究目标直接能达到的目标直接能达到的目标间接能达到的目标间接能达到的目标引申出的目标引申出的目标研究内容、研究方案与技术路线研究内容、研究方案与技术路线围绕选题要做哪几项工作围绕选题要做哪几项工作每项工作是一个方面，不重复每项工作是一个方面，不重复常规要求不能少常规要求不能少目标人群目标人群神经心理学量表纳入临床试验纳入临床试验随机分组治疗组（聪智颗粒治疗组（聪智颗粒+奥拉西坦安慰剂）奥拉西坦安慰剂）对照组（奥拉西坦
8、对照组（奥拉西坦+聪智颗粒安慰剂）聪智颗粒安慰剂）双盲双模拟治疗90天0天，30天，60天，90天时点观察疗效及安全性观察临床药物干预试验临床药物干预试验建立临床干预试验数据库建立临床干预试验数据库Epata3.0Redit分析、方差分析确立特异性指标确立特异性指标临床疗效评价体系临床疗效评价体系主成分分析等MRI检查中医临床研究设计方案资料目录中医临床研究设计方案资料目录（1）1 1、诊断标准（国际一国内一地方一自拟）（中、诊断标准（国际一国内一地方一自拟）（中、诊断标准（国际一国内一地方一自拟）（中、诊断标准（国际一国内一地方一自拟）（中、西医）、（出处）西医）、（出处）西医）、（出处）西
9、医）、（出处）2 2、纳入标准（注意签定、纳入标准（注意签定、纳入标准（注意签定、纳入标准（注意签定“知情同意知情同意知情同意知情同意”)3 3、排除标准、排除标准、排除标准、排除标准4 4、样本数估算（脱失率、样本数估算（脱失率、样本数估算（脱失率、样本数估算（脱失率 20%20%）5 5、随机、随机、随机、随机(附随机表附随机表附随机表附随机表)(SAS)(SAS，种子数或简单随机，种子数或简单随机，种子数或简单随机，种子数或简单随机)6 6、对照、对照、对照、对照(A(A公认、最好；公认、最好；公认、最好；公认、最好；B B可比性可比性可比性可比性)7 7、盲法、盲法、盲法、盲法(三分离
10、一实施者、记录者、评价者三分离一实施者、记录者、评价者三分离一实施者、记录者、评价者三分离一实施者、记录者、评价者)8 8、多中心、多中心、多中心、多中心(共共共共3 3家家家家)9 9、治疗措施详细描述、治疗措施详细描述、治疗措施详细描述、治疗措施详细描述(操作方法、步骤；采用器操作方法、步骤；采用器操作方法、步骤；采用器操作方法、步骤；采用器具特性等具特性等具特性等具特性等)1010、意外、意外情况处理方案、意外、意外情况处理方案、意外、意外情况处理方案、意外、意外情况处理方案 中医临床研究设计方案资料目录中医临床研究设计方案资料目录（2）1111、观察周期、病例来源、观察周期、病例来源、
11、观察周期、病例来源、观察周期、病例来源(门诊门诊门诊门诊/病房病房病房病房)、随访时间、随访时间、随访时间、随访时间1212、观察指标、观察指标、观察指标、观察指标 与目标及任务相符合与目标及任务相符合与目标及任务相符合与目标及任务相符合1313、疗效判定标准、疗效判定标准、疗效判定标准、疗效判定标准(国际一国内一地方一自拟国际一国内一地方一自拟国际一国内一地方一自拟国际一国内一地方一自拟)()(中、中、中、中、西医西医西医西医)、(出处出处出处出处)1414、安全性评价、安全性评价、安全性评价、安全性评价1515、卫生经济学分析、卫生经济学分析、卫生经济学分析、卫生经济学分析1616、受试者
12、权益保护说明、受试者权益保护说明、受试者权益保护说明、受试者权益保护说明1717、质量控制、保证、质量控制、保证、质量控制、保证、质量控制、保证(监督员监督员监督员监督员)1818、中止、撤出标准、中止、撤出标准、中止、撤出标准、中止、撤出标准1919、科学统计、科学统计、科学统计、科学统计2020、附表：随机表、附表：随机表、附表：随机表、附表：随机表、CRFCRF研究难点与创新点研究难点与创新点关键技术和关键思想关键技术和关键思想课题的核心课题的核心解决以上难点就是创新解决以上难点就是创新前期研究基础前期研究基础证明已有基础证明已有基础本项目与既往工作有联系又有创新本项目与既往工作有联系又
13、有创新论文和著作支撑论文和著作支撑获奖或已有课题支撑获奖或已有课题支撑但不是以往研究工作重复但不是以往研究工作重复进度安排进度安排 按课题要求，时间表为主线按课题要求，时间表为主线按课题要求，时间表为主线按课题要求，时间表为主线 20072007，6 620072007，10 10 检索查新、文献整理、方案确定检索查新、文献整理、方案确定检索查新、文献整理、方案确定检索查新、文献整理、方案确定 20072007，111120092009，11 11 临床观察临床观察临床观察临床观察（还可再分期）（还可再分期）（还可再分期）（还可再分期）20092009，121220102010，3 3 数据处
14、理，课题报告数据处理，课题报告数据处理，课题报告数据处理，课题报告（论文发表）（论文发表）（论文发表）（论文发表）20102010，4 420102010，6 6 鉴定，申报成果鉴定，申报成果鉴定，申报成果鉴定，申报成果（政府或学会）（政府或学会）（政府或学会）（政府或学会）研究产出（成果）研究产出（成果）解决了关键问题解决了关键问题相关成果相关成果间接成果含论文著作等间接成果含论文著作等经费预算经费预算总体合理、可行总体合理、可行分配合理分配合理与课题设计匹配与课题设计匹配经费预算举例经费预算举例支出科目金额(万元)计算根据及理由人员费人员费20 10人人0.4万万/年年5年年设备及研制费用
15、设备及研制费用25软件研发、数据分析等软件研发、数据分析等管理费管理费25500万万5国际合作与交流费国际合作与交流费201人次来华专家交流费人次来华专家交流费1/年年5年年1人次出访专家交流费人次出访专家交流费1/年年5年年材料费材料费210相关实验的试剂、材料相关实验的试剂、材料燃料及动力费燃料及动力费10水、电、气使用及管理费水、电、气使用及管理费国内会议、调研差旅费国内会议、调研差旅费2010人次人次/年年0.4万万5年年测试费测试费80生化指标测试生化指标测试临床观察费临床观察费604000人人3次次50元元/次次出版物出版物/文献文献/信息传播费信息传播费102万万/年年5年年专家
16、咨询费专家咨询费1020人次人次/年年0.1万万/人次人次5年年培训、培养费培训、培养费10研究生培养、人员培训研究生培养、人员培训总计总计500万经费预算举例经费预算举例1 1研究经费：研究经费：研究经费：研究经费：科研业务费主要用于临床和实验指标检测、数据处理科研业务费主要用于临床和实验指标检测、数据处理科研业务费主要用于临床和实验指标检测、数据处理科研业务费主要用于临床和实验指标检测、数据处理分析、文献检索查新、发表论文、订阅刊物、参加国分析、文献检索查新、发表论文、订阅刊物、参加国分析、文献检索查新、发表论文、订阅刊物、参加国分析、文献检索查新、发表论文、订阅刊物、参加国际国内会议以及
17、支付水电气费。际国内会议以及支付水电气费。际国内会议以及支付水电气费。际国内会议以及支付水电气费。实验材料费是主要费用，临床病历观察按实验材料费是主要费用，临床病历观察按实验材料费是主要费用，临床病历观察按实验材料费是主要费用，临床病历观察按0.01000.0100万元万元万元万元/人次人次人次人次22次检测次检测次检测次检测10001000人人人人/次次次次=20=20万元，万元，万元，万元，仪器设备费用于小型维修、配件、及专用消耗材料共仪器设备费用于小型维修、配件、及专用消耗材料共仪器设备费用于小型维修、配件、及专用消耗材料共仪器设备费用于小型维修、配件、及专用消耗材料共计计计计3 3万元
18、。万元。万元。万元。2 2国际合作与交流费：支付其国际旅行和在京工作生活国际合作与交流费：支付其国际旅行和在京工作生活国际合作与交流费：支付其国际旅行和在京工作生活国际合作与交流费：支付其国际旅行和在京工作生活部分费用，按每两年邀请一人。部分费用，按每两年邀请一人。部分费用，按每两年邀请一人。部分费用，按每两年邀请一人。3 3劳务费：按规定发放给项目研究人员的补贴。劳务费：按规定发放给项目研究人员的补贴。劳务费：按规定发放给项目研究人员的补贴。劳务费：按规定发放给项目研究人员的补贴。4 4管理费：项目组织管理，按管理费：项目组织管理，按管理费：项目组织管理，按管理费：项目组织管理，按5 5规定
19、扣除，共计规定扣除，共计规定扣除，共计规定扣除，共计5 5万元。万元。万元。万元。设计中遇到的设计中遇到的 具体难题具体难题 建立假说建立假说 试验对象的选择试验对象的选择 随机分组随机分组 盲法设计盲法设计 研究因素研究因素 试验效果评价试验效果评价建立假说建立假说 根根据据已已知知的的事事实实和和理理论论，对对准准备备研研究究的课题提出一种假定的解释。的课题提出一种假定的解释。中中医医研研究究的的假假说说，是是在在大大量量临临床床实实践践的的基基础础上上，摸摸索索总总结结出出的的带带有有规规律律性性的的认识，以及提炼归纳出的理论思维。认识，以及提炼归纳出的理论思维。建立科学假说多采用类似、
20、建立科学假说多采用类似、归纳、演译等推理方法。归纳、演译等推理方法。具体步骤有具体步骤有 根据经验、直觉产生的思想火花，形成初根据经验、直觉产生的思想火花，形成初始意念始意念;依据以往的理论和实践初步提出假说内容依据以往的理论和实践初步提出假说内容;反复思考，提炼、补充假说内容反复思考，提炼、补充假说内容;采用逻辑分析和实践检验方法检验假说，采用逻辑分析和实践检验方法检验假说，并分析检验结果，修定和完善假说。并分析检验结果，修定和完善假说。本项目以中医理论为指导，利用现代影像本项目以中医理论为指导，利用现代影像学技术和神经心理学量表检测方法，以学技术和神经心理学量表检测方法，以LA早早期认知障
21、碍患者为研究对象，系统观察其中期认知障碍患者为研究对象，系统观察其中医证候学表现，总结与分析证候发生、发展医证候学表现，总结与分析证候发生、发展及演变规律，归纳出及演变规律，归纳出LA早期认知障碍的相关早期认知障碍的相关“核心症状核心症状”和与辨证密切相关的和与辨证密切相关的“周边症周边症状状”，进一步探讨病因病机、辨证分型和治，进一步探讨病因病机、辨证分型和治疗原则，科学评价益肾活血化痰通治处方聪疗原则，科学评价益肾活血化痰通治处方聪智颗粒对智颗粒对LA早期认知障碍的疗效及安全性，早期认知障碍的疗效及安全性，为确立本病的中医药防治方案提供思路和依为确立本病的中医药防治方案提供思路和依据。据。
22、益肾活血化痰法治疗脑白质疏松早期认知障碍的临床研究益肾活血化痰法治疗脑白质疏松早期认知障碍的临床研究益肾活血化痰法治疗脑白质疏松早期认知障碍的临床研究益肾活血化痰法治疗脑白质疏松早期认知障碍的临床研究 方剂关键科学问题的基础研究 在饮片层次的配伍已部分证实的基在饮片层次的配伍已部分证实的基础上，探索以药性理论为基础，通过方础上，探索以药性理论为基础，通过方剂传统的君臣佐使、主辅反佐引使等配剂传统的君臣佐使、主辅反佐引使等配伍方法研究以寻求主组分、主靶点、主伍方法研究以寻求主组分、主靶点、主效应的相关性（创新）。在基本搞清方效应的相关性（创新）。在基本搞清方剂的主要药效物质基础及主要作用原理剂的
23、主要药效物质基础及主要作用原理的基础上，建立以组分配比研制现代复的基础上，建立以组分配比研制现代复方中药的新模式。方中药的新模式。试验对象的选择试验对象的选择首先要确立合格者的标准。首先要确立合格者的标准。西医和中医疾病诊断标准西医和中医疾病诊断标准 中医证候诊断或辨证标准中医证候诊断或辨证标准 纳入标准、排除标准。纳入标准、排除标准。诊诊断断标标准准应应遵遵循循现现行行、公公认认、权权威威的的原原则则。这这类类标标准准主主要要指指国国家家标标准准和和行行业标准。业标准。根据研究目的，根据研究目的，明确制定纳入标准和排明确制定纳入标准和排除标准，并严格执行，以保证结果的科除标准，并严格执行，以
24、保证结果的科学性。学性。纳入标准，应对性别、年龄、病程，纳入标准，应对性别、年龄、病程，合并其它疾病作出明确规定。合并其它疾病作出明确规定。排除标准是排除可能对试验结果产排除标准是排除可能对试验结果产生影响的受试对象。如考虑年龄过大、生影响的受试对象。如考虑年龄过大、过小，合并症过重，妇女特殊生理期、过小，合并症过重，妇女特殊生理期、症因、病期、病情程度、既往病史、过症因、病期、病情程度、既往病史、过敏史、治疗史等方面要求。敏史、治疗史等方面要求。19961996年年1 1月月1 1日日实实施施的的GB/T15657GB/T1565719951995中中医医病病证证分分类类与与代代码码1997
25、1997年年1010月月1 1日日实实施施的的GB/T16751GB/T167512 219971997中中医医临临床床诊诊疗疗术术语证候部分语证候部分国国家家中中医医药药管管理理局局医医政政司司公公布布的的中中医病证诊断疗效标准医病证诊断疗效标准还还有有世世界界卫卫生生组组织织、国国际际专专业业学学术术组组织织和和会会议议，国国内内专专业业学学术术组组织织和和会会议议及及高等院校统编教科书所制定的标准。高等院校统编教科书所制定的标准。中中中中风风风风病急性期病急性期病急性期病急性期综综综综合治合治合治合治疗疗疗疗方案的研究方案的研究方案的研究方案的研究 诊断标准诊断标准诊断标准诊断标准1 1
26、 1 1疾病诊断标准疾病诊断标准疾病诊断标准疾病诊断标准 西医：西医：西医：西医：1995199519951995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议各类脑血管疾病诊断要点各类脑血管疾病诊断要点各类脑血管疾病诊断要点各类脑血管疾病诊断要点 中医中医中医中医：1995199519951995年国家中医药管理局全国中医脑病急症科年国家中医药管理局全国中医脑病急症科年国家中医药管理局全国中医脑病急症科年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作组研协作组研协作组研协作组中风病诊断疗效评定
27、标准中风病诊断疗效评定标准中风病诊断疗效评定标准中风病诊断疗效评定标准2 2 2 2证候分类标准：证候分类标准：证候分类标准：证候分类标准：1995199519951995年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作组组组组中风病诊断疗效评定标准中风病诊断疗效评定标准中风病诊断疗效评定标准中风病诊断疗效评定标准3 3 3 3证候量化诊断标准：证候量化诊断标准：证候量化诊断标准：证候量化诊断标准：1994199419941994年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作年国
28、家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作年国家中医药管理局全国中医脑病急症科研协作组组组组中风病辨证标准中风病辨证标准中风病辨证标准中风病辨证标准中风病急性期综合治疗方案的研究中风病急性期综合治疗方案的研究中风病急性期综合治疗方案的研究中风病急性期综合治疗方案的研究纳入标准纳入标准纳入标准纳入标准（1 1 1 1）符合中医中风病诊断；）符合中医中风病诊断；）符合中医中风病诊断；）符合中医中风病诊断；（2 2 2 2）符合西医急性脑血管病诊断，包括脑梗死、脑出血；）符合西医急性脑血管病诊断，包括脑梗死、脑出血；）符合西医急性脑血管病诊断，包括脑梗死、脑出血
29、；）符合西医急性脑血管病诊断，包括脑梗死、脑出血；（3 3 3 3）脑梗死的类型）脑梗死的类型）脑梗死的类型）脑梗死的类型OCSPOCSPOCSPOCSP分型中的部分前循环梗塞分型中的部分前循环梗塞分型中的部分前循环梗塞分型中的部分前循环梗塞（PACIPACIPACIPACI）、后循环梗塞（）、后循环梗塞（）、后循环梗塞（）、后循环梗塞（POCIPOCIPOCIPOCI）（4 4 4 4）脑出血的类型）脑出血的类型）脑出血的类型）脑出血的类型壳核出血，血肿量壳核出血，血肿量壳核出血，血肿量壳核出血，血肿量30ml30ml30ml30ml，脑干，脑干，脑干，脑干池形态正常；丘脑出血，血肿量池形态
30、正常；丘脑出血，血肿量池形态正常；丘脑出血，血肿量池形态正常；丘脑出血，血肿量15ml15ml15ml15ml；脑叶出血，血肿；脑叶出血，血肿；脑叶出血，血肿；脑叶出血，血肿量量量量50 ml50 ml50 ml50 ml；（5 5 5 5）发病）发病）发病）发病72727272小时以内；小时以内；小时以内；小时以内；（6 6 6 6）年龄在）年龄在）年龄在）年龄在35353535岁以上，岁以上，岁以上，岁以上，75757575岁以下者。岁以下者。岁以下者。岁以下者。中风病急性期综合治疗方案的研究中风病急性期综合治疗方案的研究中风病急性期综合治疗方案的研究中风病急性期综合治疗方案的研究排除标准
31、排除标准排除标准排除标准（1 1 1 1）短暂性脑缺血发作）短暂性脑缺血发作）短暂性脑缺血发作）短暂性脑缺血发作(TIA)(TIA)(TIA)(TIA)；（2 2 2 2）OCSPOCSPOCSPOCSP分型中的全前循环梗塞（分型中的全前循环梗塞（分型中的全前循环梗塞（分型中的全前循环梗塞（TACITACITACITACI）、腔隙性梗塞）、腔隙性梗塞）、腔隙性梗塞）、腔隙性梗塞（LACILACILACILACI）；）；）；）；（3 3 3 3）重症或特殊类型脑出血）重症或特殊类型脑出血）重症或特殊类型脑出血）重症或特殊类型脑出血 壳核出血，血肿量壳核出血，血肿量壳核出血，血肿量壳核出血，血肿量
32、30ml 30ml 30ml 30ml；丘脑出血，血肿量；丘脑出血，血肿量；丘脑出血，血肿量；丘脑出血，血肿量15ml15ml15ml15ml；脑叶出血，血肿量；脑叶出血，血肿量；脑叶出血，血肿量；脑叶出血，血肿量50 ml50 ml50 ml50 ml；小；小；小；小脑出血；脑干出血；脑出血；脑干出血；脑出血；脑干出血；脑出血；脑干出血；（4 4 4 4）发病超过）发病超过）发病超过）发病超过72727272小时；小时；小时；小时；（5 5 5 5）经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中）经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中）经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中）
33、经检查证实由脑肿瘤、脑外伤、血液病等引起的卒中患者；患者；患者；患者；（6 6 6 6）因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引）因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引）因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引）因风湿性心脏病、冠心病及其他心脏病合并房颤，引起脑栓塞者；起脑栓塞者；起脑栓塞者；起脑栓塞者；（7 7 7 7）75757575岁以上，岁以上，岁以上，岁以上，35353535岁以下，妊娠期或哺乳期妇女，过敏体岁以下，妊娠期或哺乳期妇女，过敏体岁以下，妊娠期或哺乳期妇女，过敏体岁以下，妊娠期或哺乳期妇女，过敏体质者；质者；质者；质者；（8 8 8 8）合并有肝、肾、
34、造血系统、内分泌系统等严重疾病及）合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及）合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及）合并有肝、肾、造血系统、内分泌系统等严重疾病及骨关节病、精神病、重度痴呆者。骨关节病、精神病、重度痴呆者。骨关节病、精神病、重度痴呆者。骨关节病、精神病、重度痴呆者。（9 9 9 9）有卒中病史且遗留严重后遗症者。）有卒中病史且遗留严重后遗症者。）有卒中病史且遗留严重后遗症者。）有卒中病史且遗留严重后遗症者。剔除标准剔除标准剔除标准剔除标准 不符合诊断、纳入标准而被误纳入者。不符合诊断、纳入标准而被误纳入者。不符合诊断、纳入标准而被误纳入者。不符合诊断、纳入标准而被
35、误纳入者。纳入病例因各种原因未曾服用试验药物者。纳入病例因各种原因未曾服用试验药物者。纳入病例因各种原因未曾服用试验药物者。纳入病例因各种原因未曾服用试验药物者。观察中自然脱落而无任何可利用数据者。观察中自然脱落而无任何可利用数据者。观察中自然脱落而无任何可利用数据者。观察中自然脱落而无任何可利用数据者。中止标准中止标准中止标准中止标准 不能坚持治疗者；不能坚持治疗者；不能坚持治疗者；不能坚持治疗者；出现严重不良事件或严重不良反应者；出现严重不良事件或严重不良反应者；出现严重不良事件或严重不良反应者；出现严重不良事件或严重不良反应者；临床试验中过程中出现严重的其它并发疾病者；临床试验中过程中出
36、现严重的其它并发疾病者；临床试验中过程中出现严重的其它并发疾病者；临床试验中过程中出现严重的其它并发疾病者；病情恶化必须采取紧急处理措施者；病情恶化必须采取紧急处理措施者；病情恶化必须采取紧急处理措施者；病情恶化必须采取紧急处理措施者；临床医生认为有其他情况而应该中止者。临床医生认为有其他情况而应该中止者。临床医生认为有其他情况而应该中止者。临床医生认为有其他情况而应该中止者。随机分组随机分组 即每一个受试对象都有完全均等的机会即每一个受试对象都有完全均等的机会被分配到试验组或对照组，而不受研究者或被分配到试验组或对照组，而不受研究者或受试对象的主观意愿影响。受试对象的主观意愿影响。这样使两个
37、组间的各种影响因素分布趋这样使两个组间的各种影响因素分布趋于相似，两组的试验结果才有可比性，为以于相似，两组的试验结果才有可比性，为以后的疗效评价和安全性分析奠定了基础。后的疗效评价和安全性分析奠定了基础。简单随机分组简单随机分组:采用随机数字表、具有统计功能计算器、采用随机数字表、具有统计功能计算器、统计软件包在计算机上产生随机数字。使自统计软件包在计算机上产生随机数字。使自然序号和随机数字相对应。然序号和随机数字相对应。随机数字末位为单数者列入试验组，双随机数字末位为单数者列入试验组，双数者列入对照组，填写随机分配卡，卡片上数者列入对照组，填写随机分配卡，卡片上注明序号、分组、治疗方法及药
38、物等内容。注明序号、分组、治疗方法及药物等内容。将此卡装入信封密封，信封上编上号码，此将此卡装入信封密封，信封上编上号码，此号码与信封内随机卡序号相同。将此密封信号码与信封内随机卡序号相同。将此密封信按编号次序排好，专人保管备用。按编号次序排好，专人保管备用。当当合合格格受受试试者者进进入入研研究究时时，按按其其就就诊诊顺顺序序拆拆开开序序号号相相同同的的信信封封，根根据据卡卡片片上上规规定定的的分分组组和和医医嘱嘱给给予予治治疗疗，不不得得作作任何变动。任何变动。本方法适用于一般临床试验，简便本方法适用于一般临床试验，简便易行，只要认真严格操作。可使两组均易行，只要认真严格操作。可使两组均衡
39、可比。衡可比。分层随机分组分层随机分组:根据对疾病转归、预后可能影根据对疾病转归、预后可能影响的临床因素，如年龄、性别、响的临床因素，如年龄、性别、病情、病程、合并症等，将合格病情、病程、合并症等，将合格的受试者分为若干层次，然后在的受试者分为若干层次，然后在层内再将受试者随机分配到不同层内再将受试者随机分配到不同组别。组别。试验对象例数样本数估算试验对象例数样本数估算 为使试验结论可靠，受试验对象必须为使试验结论可靠，受试验对象必须要有足够例数，即重复原则。要有足够例数，即重复原则。就是要在保证研究结果可靠性前提就是要在保证研究结果可靠性前提下，所需要的最少例数。下，所需要的最少例数。影响例
40、数多少的主要因素有影响例数多少的主要因素有 首先是试验对象个体间差异，个体间差首先是试验对象个体间差异，个体间差异越大，所需样本数越多，具体表现在观察异越大，所需样本数越多，具体表现在观察指标离异程度大，标准差和标准误大。指标离异程度大，标准差和标准误大。其次是研究因素和对照因素的临床效应其次是研究因素和对照因素的临床效应差异，差异越小，所需样本数越多，具体表差异，差异越小，所需样本数越多，具体表现在两种药物显效率的差异上。现在两种药物显效率的差异上。第三是临床疗效指标性质是计数还是计第三是临床疗效指标性质是计数还是计量指标，一般计数指标需要样本量大，量指标，一般计数指标需要样本量大，计量指标
41、需要样本量小。计量指标需要样本量小。第四是试验结果要求的统计学差异水平，第四是试验结果要求的统计学差异水平，显著性检验水平和所需样本数成反比。显著性检验水平和所需样本数成反比。样本数的估算样本数的估算 计数资料样本估算方法。计数资料样本估算方法。首先要掌握首先要掌握对照药的显效率对照药的显效率P1，拟定出所要研究药，拟定出所要研究药物拟达到的显效率物拟达到的显效率P2，求出两者差值，求出两者差值P1-P2。根据临床设计要求，确定假阳性概。根据临床设计要求，确定假阳性概率率()、假阴性概率、假阴性概率()及检验效能及检验效能(power)等。计算出以上结果，查找统计等。计算出以上结果，查找统计学
42、中学中两样本率比较时所需样本含量表两样本率比较时所需样本含量表，则可得到每组所需样本数。，则可得到每组所需样本数。计量资料样本估算方法。计量资料样本估算方法。首先要掌握主要疗效首先要掌握主要疗效指标的标准差指标的标准差(S)，拟定出所要研究的药物拟，拟定出所要研究的药物拟达到期望值达到期望值()，求出期望值和标准差比值，求出期望值和标准差比值(/S)。根据临床设计要求，确定根据临床设计要求，确定、power值。查找统计学中值。查找统计学中两样本均数比较所两样本均数比较所需样本含量表需样本含量表，则可得到每组所需样本数。，则可得到每组所需样本数。盲法设计盲法设计 盲盲法法设设计计是是为为了了克克
43、服服来来自自研研究究者者和和受受试试者者心心理理因因素素对对实实验验结结果果导导致致的的偏偏倚倚，对对施施加加的的研研究究因因素素、试试验验过过程程的的观观察察、数数据据收收集集和和整整理理，试试验验结结果果的的分分析析和和判判断断，均均在在不不知知道道受受试试者者的的分组前提下进行。分组前提下进行。盲法又分为单盲和双盲两种方法。盲法又分为单盲和双盲两种方法。单单盲盲是是指指研研究究者者了了解解受受试试者者分分组组情情况况，受受试试者者却却不不清清楚楚的的一一种种设设计计。多多用用于于临临床床急急重重病病症症研研究究中中，医医生生需需要要及及时时根根据据病病情情调调整整用用药药并并采采取取其其
44、它它治治疗疗措措施。因此，医生需要了解受试者用药情况。施。因此，医生需要了解受试者用药情况。双双盲盲是是研研究究者者和和受受试试者者都都不不知知道道分分组组情情况况。适适用于慢性非危重病症。用于慢性非危重病症。双盲方法的要求双盲方法的要求 双盲要求两组受试者接受的药物，双盲要求两组受试者接受的药物，在外观、形状、颜色、给药途径及次数在外观、形状、颜色、给药途径及次数均应保持一致。均应保持一致。若两种药物剂型不一致时可采取试若两种药物剂型不一致时可采取试验药验药+对照药安慰剂，对照药对照药安慰剂，对照药+试验药安试验药安慰剂的双盲双模拟的方法。慰剂的双盲双模拟的方法。双盲方法的管理双盲方法的管理
45、 第第三三者者管管理理监监督督，仅仅参参加加设设计计、编编码码、药药物物分分装装和和发发放放，资资料料保保管管和和分分析析，不不直直接接参参加加临床观察和数据收集、整理。临床观察和数据收集、整理。揭揭盲盲是是在在发发生生严严重重不不良良反反应应等等紧紧急急情情况况下下，此此例例受受试试者者则则以以脱脱落落处处理理，不不计计入入疗疗效效分分析析，但计入安全性分析报告。但计入安全性分析报告。破盲是在临床试验观察和数据整理分析后，破盲是在临床试验观察和数据整理分析后，由设盲者公布盲底。有时根据需要可采取两次由设盲者公布盲底。有时根据需要可采取两次破盲步骤。破盲步骤。研究因素研究因素施加因素施加因素
46、是是主主要要研研究究内内容容，指指拟拟作作用用于于受受试试对对象象而而产产生生效效应应的的因因素素，如如药药物物、针针灸灸、推推拿拿及及手手术术等等治治疗方法和手段。疗方法和手段。不不同同药药物物、不不同同剂剂量量、不不同同给给药药途途径径、不不同同疗疗程程都都可可做做为为研研究究因因素素，它它们们均均可可能能对对受受试试对对象象产产生生不不同效应。同效应。临临床床研研究究过过程程中中，研研究究因因素素应应必必须须固定，应保持其标准化和稳定性。固定，应保持其标准化和稳定性。包包括括组组成成、制制备备、技技术术标标准准、实实施施条件、必须有一定标准和规范。条件、必须有一定标准和规范。如如处处方方
47、中中药药材材饮饮片片的的种种属属、产产地地、炮炮制制、质质控控标标准准、药药物物剂剂型型、服服药药方方法法、剂量、疗程及合并用药须有明确规定。剂量、疗程及合并用药须有明确规定。研研究究因因素素的的稳稳定定性性是是指指在在临临床床研研究究过程中，研究因素应保持恒定一致。过程中，研究因素应保持恒定一致。如如使使用用同同一一批批药药材材，同同一一条条生生产产线线生生产产，同同一一台台仪仪器器检检测测，同同一一组组人人操操作作等等。可可能能影影响响试试验验结结果果的的非非研研究究因因素素也也必须处于均衡状态。必须处于均衡状态。试验效果评价试验效果评价 临床试验效果评价应遵循以下原则临床试验效果评价应遵
48、循以下原则:1 1 现行公认并具有权威性的评价标准；现行公认并具有权威性的评价标准；2 2 必须是真实的、全部试验结果的总结；必须是真实的、全部试验结果的总结；3 3 临床试验结论不能扩展，引申和推导；临床试验结论不能扩展，引申和推导；临临床床试试验验效效果果往往往往是是通通过过患患者者主主观观感感觉觉、客客观观体体征征、实实验验指指标标和和数数据据反反映映出出来来。全全面面分分析析以以上上结结果果，得得出出客客观观准准确确的的结结论论和和全全面面系系统统的综合效果评价。的综合效果评价。实验指标是临床疗效评价的客观实验指标是临床疗效评价的客观依据，但指标的选择要注意与研究目依据，但指标的选择要
49、注意与研究目的密切相关，也即指标的有效性，先的密切相关，也即指标的有效性，先进的不一定有效。同时还要求指标要进的不一定有效。同时还要求指标要精确、灵敏和具有较高的特异性。精确、灵敏和具有较高的特异性。在中医临床研究结果评价中，要避在中医临床研究结果评价中，要避免照搬西医的评价标准，以及单纯依赖免照搬西医的评价标准，以及单纯依赖实验室理化指标的倾向，要建立能够反实验室理化指标的倾向，要建立能够反映中医药优势与特点的评价方法，如证映中医药优势与特点的评价方法，如证候疗效，多靶点整合调节效应、远后效候疗效，多靶点整合调节效应、远后效应等综合效应评价。应等综合效应评价。如中医药治疗冠心病，扩冠止痛作如
50、中医药治疗冠心病，扩冠止痛作用比不过硝酸酯类制剂，其速效、强效用比不过硝酸酯类制剂，其速效、强效作用略逊，但中药没有硝酸酯类的头痛作用略逊，但中药没有硝酸酯类的头痛及颜面潮红等副作用及耐药作用。同时及颜面潮红等副作用及耐药作用。同时中药还有改善患者体质状态，改善心功中药还有改善患者体质状态，改善心功能，提高缺血予适应能力，远后效应明能，提高缺血予适应能力，远后效应明显等优势。这些应客观、全面的反映出显等优势。这些应客观、全面的反映出来，以凸现中医药的优势和特点。来，以凸现中医药的优势和特点。当前，随着疾病谱的变化，医学当前，随着疾病谱的变化，医学模式、诊疗思维、治疗方法及评价标模式、诊疗思维、