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1、药物制剂新剂型介绍药物制剂新剂型介绍SHFDA-GHJ 1 1a a发展药物新剂型对临床治疗的意义发展药物新剂型对临床治疗的意义 1 1、减少毒副作用、减少毒副作用、减少毒副作用、减少毒副作用 2 2、提高用药顺应性、提高用药顺应性、提高用药顺应性、提高用药顺应性,特别适合慢性疾病长期用药特别适合慢性疾病长期用药特别适合慢性疾病长期用药特别适合慢性疾病长期用药 3 3、提高治疗效果、提高治疗效果、提高治疗效果、提高治疗效果 4 4、减少医护费用、减少医护费用、减少医护费用、减少医护费用2 2a a优质剂型四大要求优质剂型四大要求在同等剂量下达到四最：在同等剂量下达到四最：最大疗效：高效、速效最
2、大疗效：高效、速效最大疗效：高效、速效最大疗效：高效、速效最低不良反应：副反应轻、毒性低最低不良反应：副反应轻、毒性低最低不良反应：副反应轻、毒性低最低不良反应：副反应轻、毒性低最长作用时间：长效最长作用时间：长效最长作用时间：长效最长作用时间：长效最高依从性：保证治疗顺利进行最高依从性：保证治疗顺利进行最高依从性：保证治疗顺利进行最高依从性：保证治疗顺利进行3 3a a20002005年全球年全球DDS市场销售额市场销售额（亿美元）（亿美元）4 4a a药物剂型药物剂型剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点：剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点：剂型是药物应用基本单位，并具有以下特点：剂型
3、是药物应用基本单位，并具有以下特点：定量化定量化定量化定量化特定的形式特定的形式特定的形式特定的形式固定给药途径固定给药途径固定给药途径固定给药途径易于使用易于使用易于使用易于使用特定吸收速度与吸收程度特定吸收速度与吸收程度特定吸收速度与吸收程度特定吸收速度与吸收程度5 5a a剂型与效应关系剂型与效应关系剂量剂量生物效应生物效应剂量剂量+剂型剂型=生物效应生物效应6 6a a影响口服药剂疗效的基本因素影响口服药剂疗效的基本因素生物利用度生物利用度肠胃道内稳定性肠胃道内稳定性目标释放曲线目标释放曲线7 7a a影响口服药剂疗效的因素（影响口服药剂疗效的因素（一）一）生物利用度生物利用度吸收机制
4、吸收机制 主动转运主动转运主动转运主动转运 被动转运被动转运被动转运被动转运 药物形态药物形态 给药方法给药方法给药方法给药方法 制剂形式制剂形式制剂形式制剂形式药物特性药物特性,无法改变无法改变可以选择可以选择!8 8a a影响口服药剂疗效的因素（影响口服药剂疗效的因素（一）一）生物利用度生物利用度 制剂形式制剂形式 液体、片剂、胶囊液体、片剂、胶囊 制剂特征制剂特征 传统、微丸传统、微丸 速释、缓释速释、缓释 胃转运时间胃转运时间 饱腹、空腹饱腹、空腹 胃肠道稳定性胃肠道稳定性 pHpH、酶、酶 吸收部位吸收部位 首过效应首过效应 吸收点给药吸收点给药 理想的生物利用度需要同时综合理想的生
5、物利用度需要同时综合理想的生物利用度需要同时综合理想的生物利用度需要同时综合考虑这五个因素才能达到。考虑这五个因素才能达到。考虑这五个因素才能达到。考虑这五个因素才能达到。有效的方法有效的方法有效的方法有效的方法9 9a a影响口服药剂疗效的因素（影响口服药剂疗效的因素（二）二）胃肠道稳定性胃肠道稳定性胃肠道内 pH pH 酶酶 胃液或其他治疗方式的影响1010a a影响口服药剂疗效的因素（影响口服药剂疗效的因素（三）三）目标释放曲线目标释放曲线1111a a口服制剂发展方向口服制剂发展方向提高生物利用度，包括提高吸收度及调控吸收速率增强药物在消化道全过程稳定性。(前体药物例外)定位释放，控制
6、吸收。改善病员依从性。降低不良反应发生率。生产工艺简便、成本低廉。减少非活性成份使用量，且活性成份应具有较高安全性。减少服药次数便于使用，降低食物与肠胃运动对药物吸收影响。具有优良外感和口感。1212a a口服药物制剂发展历程口服药物制剂发展历程第一代：常规制剂第一代：常规制剂第二代：一般长效制剂或肠溶制剂第二代：一般长效制剂或肠溶制剂第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送第三代：控释或缓释制剂或其它药物传送 系统系统第四代：靶向药物制剂第四代：靶向药物制剂1313a a缓释及控释的概念缓释及控释的概念中国药典中国药典中国药典中国药典20002000年版的定义：年版的定义：年版的定义：年版的定义
7、：缓缓缓缓释释释释制制制制剂剂剂剂：指指指指口口口口服服服服药药药药物物物物在在在在规规规规定定定定释释释释放放放放介介介介质质质质中中中中，按按按按要要要要求求求求缓缓缓缓慢慢慢慢地地地地非非非非恒恒恒恒速速速速释释释释放放放放，且且且且每每每每2424小小小小时时时时用用用用药药药药次次次次数数数数与与与与相相相相应应应应的的的的普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂比比比比较较较较从从从从3-3-4 4次减少至次减少至次减少至次减少至1-21-2次的制剂。次的制剂。次的制剂。次的制剂。控控控控释释释释制制制制剂剂剂剂：指指指指口口口口服服服服药药药药物物物物在在在在规规规规定定定定释释释释放放
8、放放介介介介质质质质中中中中，按按按按要要要要求求求求缓缓缓缓慢慢慢慢地地地地恒恒恒恒速速速速或或或或接接接接近近近近恒恒恒恒速速速速释释释释放放放放，且且且且每每每每2424小小小小时时时时用用用用药药药药次次次次数数数数与与与与相相相相应应应应的的的的普普普普通通通通制制制制剂剂剂剂比较从比较从比较从比较从3-43-4次减少到次减少到次减少到次减少到1-21-2次的制剂。次的制剂。次的制剂。次的制剂。1414a aUSP24版对缓释制剂及控释制剂的定义版对缓释制剂及控释制剂的定义：缓释缓释缓释缓释(sustained release)(sustained release)、控释、控释、控释
9、、控释(controlled release)(controlled release)、长效、长效、长效、长效（prolonged releaseprolonged release）等视同延释）等视同延释）等视同延释）等视同延释(extended release)(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少比普通速释制剂的给药次数至少减少比普通速释制剂的给药次数至少减少比普通速释制剂的给药次数至少减少1/21/2或者显著提高病人或者显著提高病人或者显著提高病人或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。服药顺应性或治疗效果的制剂。服药顺应性或治疗效果的制剂。服药顺应性
10、或治疗效果的制剂。调释调释调释调释(modified release)(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适制剂是药物释放时间或释放部位适制剂是药物释放时间或释放部位适制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（剂包括延释制剂或迟释制剂（剂包括延释制剂或迟释制剂（剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed releasedelayed release）
11、，后者即），后者即），后者即），后者即通常意义上的肠溶制剂。通常意义上的肠溶制剂。通常意义上的肠溶制剂。通常意义上的肠溶制剂。1515a a释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度血药浓度时间曲线行为不一定相同，因此时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。控释制剂有相同的释放速度。1616a a缓释或控释制剂的临
12、床优势缓释或控释制剂的临床优势 多次重复给药的问题多次重复给药的问题 短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度短半衰期药物需频繁给药以维持稳定血药浓度 血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用血药浓度在某些时间不在治疗浓度范围内副作用或毒性？疗效？或毒性？疗效？或毒性？疗效？或毒性？疗效？长期每日频繁给药长期每日频繁给药长期每日频繁给药长期每日频繁给药,顺应性差，对慢性病疗效有不顺应性差，对慢性病疗效有不顺应性差，对慢性病疗效有不
13、顺应性差，对慢性病疗效有不良影响良影响良影响良影响1717a a理想的缓释和控释制剂理想的缓释和控释制剂药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度药物迅速在作用部位（受体）达到理想有效浓度并维持此浓度适当时间并维持此浓度适当时间并维持此浓度适当时间并维持此浓度适当时间在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围范围范围范围一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如一但治疗目的
14、达到，药物立即从作用部位消除，如一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如一但治疗目的达到，药物立即从作用部位消除，如下图所见下图所见下图所见下图所见1818a a理想缓释和控释制剂的理想缓释和控释制剂的治疗效果治疗效果-时间曲线示意图时间曲线示意图药药药药物物物物浓浓浓浓度度度度理想治疗浓度理想治疗浓度理想治疗浓度理想治疗浓度开始呈效开始呈效开始呈效开始呈效时间时间时间时间治愈治愈治愈治愈1919a a缓释及控释制剂释药量缓释及控释制剂释药量时间曲线理论图时间曲线理论图时间时间时间时间控释控释控释控释缓释缓释缓释缓释控释：控释：0级释放（等量释放）级释放（等量释放）缓释：缓释：1级释放（等
15、比释放）级释放（等比释放）释药量释药量释药量释药量（LogLog）2020a a缓控释制剂应用最成功的领域缓控释制剂应用最成功的领域心血管治疗药物糖尿病治疗药物2121a a已经上市的新剂型新制剂已经上市的新剂型新制剂硝苯地平硝苯地平非洛地平非洛地平硫氮唑酮硫氮唑酮维拉帕米维拉帕米烟酸烟酸洛伐他汀洛伐他汀非诺贝特非诺贝特二甲双胍二甲双胍格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪复方制剂复方制剂2222a a口服糖尿病治疗药口服糖尿病治疗药2323a a口服糖尿病治疗药口服糖尿病治疗药2424a a2005IDF指南中推荐使用一日一次的降糖药物指南中推荐使用一日一次的降糖药物OAOA4 4加用格列酮类药物
16、：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加加用格列酮类药物：可在二甲双胍基础上，磺脲类药物基础上，或在二甲双胍联合磺脲类药物治疗的基础上加用。用。用。用。(注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。注意：格列酮类药物在心衰方面的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。注意：格列酮类药物在心衰方面
17、的禁忌，及患者可能发生的水肿情况。)OAOA5 5加用加用加用加用 葡萄糖苷酶抑制剂。葡萄糖苷酶抑制剂。葡萄糖苷酶抑制剂。葡萄糖苷酶抑制剂。OAOA6 6要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。要逐步增加药物剂量及逐步增加其它的口服降糖药，直到血糖达到控制目标。当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败当饮食运动等方式干预失败HbA1c 6.5%正常体重的正常体重的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者肥胖的肥
18、胖的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者无肾功能损伤危险无肾功能损伤危险开始磺脲类药物及开始磺脲类药物及/或二甲双胍治疗或二甲双胍治疗开始二甲双胍治疗开始二甲双胍治疗采用采用一天一次磺脲类药物一天一次磺脲类药物以改善依从性或采用格列奈类以改善依从性或采用格列奈类以适应生活方式的灵活性以适应生活方式的灵活性当有肾损伤危险或当有肾损伤危险或二甲双胍不能耐受时二甲双胍不能耐受时用用磺脲类药物磺脲类药物治疗治疗仍控制不佳仍控制不佳HbAHbA1c1c 6.5%6.5%OA1OA2OA32525a a抗糖尿病口服药物新剂型研制方向抗糖尿病口服药物新剂型研制方向将具优良临床价值将具优良临床价值药物进行剂型改造药
19、物进行剂型改造目的目的实现一实现一次服药次服药达到达到24小时血小时血糖控制糖控制提高病员提高病员依从性增依从性增强治疗效强治疗效应避免漏应避免漏服或多服服或多服保证血药浓保证血药浓度在有效安度在有效安全范围内全范围内,避避免与减少不免与减少不良反应发生良反应发生达到更佳长达到更佳长期强化血糖期强化血糖控制控制,减少或减少或延缓糖尿病延缓糖尿病慢性并发症慢性并发症危险危险2626a a缓控释制剂的类型凝胶骨架片凝胶骨架片主要辅料：HPMC丙烯酸树脂乙基纤维素蜡类脂肪酸类2727a a膜包衣片或包衣微丸膜包衣片或包衣微丸膜包衣片或包衣微丸膜包衣片或包衣微丸主要辅料：主要辅料：主要辅料：主要辅料：
20、丙烯酸树脂丙烯酸树脂丙烯酸树脂丙烯酸树脂乙基纤维素乙基纤维素乙基纤维素乙基纤维素2828a a渗透泵型控释制剂渗透泵型控释制剂代表性药物：格列吡嗪控释片（瑞易宁）代表性药物：格列吡嗪控释片（瑞易宁）双室型双室型双室型双室型 先进的先进的先进的先进的胃肠道治疗系统（胃肠道治疗系统（胃肠道治疗系统（胃肠道治疗系统（GITSGITSGITSGITS）控释技术控释技术控释技术控释技术2929a a渗透泵工作原理渗透泵工作原理释放前释放前释放前释放前半透膜半透膜活性药物层活性药物层活性药物释放活性药物释放聚合物推动层聚合物推动层吸水膨胀的推动层吸水膨胀的推动层释放时释放时释放时释放时3030a a渗透泵
21、制剂的特点渗透泵制剂的特点 服用服用服用服用2-42-4小时后活化小时后活化小时后活化小时后活化 8 8小时（小时（小时（小时（4-124-12小时）内相对稳定释放小时）内相对稳定释放小时）内相对稳定释放小时）内相对稳定释放 服药服药服药服药1616小时后完成释放小时后完成释放小时后完成释放小时后完成释放 服药后血药浓度平稳，近似服药后血药浓度平稳，近似服药后血药浓度平稳，近似服药后血药浓度平稳，近似“0“0级级级级”药动学特征药动学特征药动学特征药动学特征 药动学参数可预测药动学参数可预测药动学参数可预测药动学参数可预测 释药过程不受胃肠释药过程不受胃肠释药过程不受胃肠释药过程不受胃肠pHp
22、H值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响值、胃肠蠕动、食物及胃内环境因素影响3131a a与普通片药时曲线图比较，更加稳定与普通片药时曲线图比较，更加稳定 男性男性男性男性2 2型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或型糖尿病患者服用格列吡嗪速释片或每天一次瑞易宁每天一次瑞易宁每天一次瑞易宁每天一次瑞易宁5 5天后在天后在天后在天后在2424小时内的平均（小时内的平均（小时内的平均（小时内的平均（标准误）血浆格列吡嗪浓度标准误）血浆格列吡嗪浓度标准误）血浆格列吡嗪浓度标
23、准误）血浆格列吡嗪浓度时间（小时）时间（小时）Journal of Clinical Pharmacology 2002:42:651-6573232a a择时释药系统择时释药系统系根据时辰动力学择时释药系统系根据时辰动力学（chronopharmacokinetics)chronopharmacokinetics)原理原理,定时、定量释定时、定量释出有效治疗剂量的药物。出有效治疗剂量的药物。临床需求：许多常见病发病呈昼夜变动的特点临床需求：许多常见病发病呈昼夜变动的特点,心心肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。肌梗死等威胁生命的疾病发作亦呈可预测的波动。高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚
24、胺浓度增大高血压患者清晨醒来时体内儿茶酚胺浓度增大,在在最初几小时内患者最可能出问题。最初几小时内患者最可能出问题。3333a a维拉帕米择时释药系统渗透泵片制备新技术制成渗透泵片制备新技术制成盐酸地尔硫卓择时释药控释片Cardizem XL加拿大释药公司拜维尔公司采用加拿大释药公司拜维尔公司采用TIMERxTIMERx双层压双层压片技术，一日片技术，一日1 1次次盐酸普萘洛尔择时控释胶囊（InnoPran XL)3434a a胰岛素肺吸入剂胰岛素肺吸入剂1、肺吸入制剂的特点2、胰岛素肺干粉吸入剂3535a a1、肺吸入剂的特点、肺吸入剂的特点（1）肺组织的生理结构与功能）肺组织的生理结构与功
25、能 呼呼呼呼吸吸吸吸器器器器官官官官由由由由气气气气管管管管、支支支支气气气气管管管管、末末末末端端端端支支支支气气气气管管管管、呼呼呼呼吸吸吸吸性性性性支支支支气气气气管管管管、肺肺肺肺泡泡泡泡小小小小管管管管、肺肺肺肺泡泡泡泡小小小小管管管管、肺肺肺肺泡泡泡泡囊囊囊囊和和和和肺肺肺肺泡泡泡泡组组组组成成成成，人人人人体体体体的的的的肺肺肺肺部部部部约约约约有有有有3-53-5亿亿亿亿个个个个肺肺肺肺泡泡泡泡，肺肺肺肺泡泡泡泡直直直直径径径径约约约约250um,250um,总总总总面面面面积积积积达达达达到到到到75-140m275-140m2。在在在在肺肺肺肺泡泡泡泡毛毛毛毛细细细细血血血
26、血管管管管之之之之间间间间可可可可分分分分为为为为5 5层层层层：液液液液层层层层（主主主主要要要要为为为为表表表表面面面面活活活活性性性性剂剂剂剂），肺肺肺肺泡泡泡泡上上上上皮皮皮皮，间间间间质质质质组组组组织织织织，毛毛毛毛细细细细血血血血管管管管内内内内皮皮皮皮组组组组织织织织和和和和毛毛毛毛细细细细 血血血血 管管管管 基基基基 底底底底 膜膜膜膜，总总总总 厚厚厚厚 度度度度 为为为为 0.2-0.2-1.0um1.0um，比比比比一一一一般般般般的的的的粘粘粘粘膜膜膜膜和和和和上上上上皮皮皮皮细细细细胞膜的厚度少了一个数量级。胞膜的厚度少了一个数量级。胞膜的厚度少了一个数量级。胞膜
27、的厚度少了一个数量级。3636a a（2）肺吸入剂的特点）肺吸入剂的特点 肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡与肺泡肺的主要功能是机体氧气和二氧化碳的交换场所，通过肺泡与肺泡毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大，血流丰富，约毛细血管间进行气体交换。肺部给药具有吸收表面积大，血流丰富，约为体循环的为体循环的10%10%，且绝大部分与肺泡周围的毛细血管密切衔接、能避免，且绝大部分与肺泡周围的毛细血管密切衔接、能避免肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和膜透过性高等优点。肝脏首过效应、酶活性较低、上皮屏障薄和膜透过性高等优点。3737a a肺干粉吸入剂肺干粉吸入剂无大气污
28、染，无抛射剂的不适感无大气污染，无抛射剂的不适感无大气污染，无抛射剂的不适感无大气污染，无抛射剂的不适感辅料量少，载药量高辅料量少，载药量高辅料量少，载药量高辅料量少，载药量高无自主呼吸与给药器释药协调问题无自主呼吸与给药器释药协调问题无自主呼吸与给药器释药协调问题无自主呼吸与给药器释药协调问题吸入效率高吸入效率高吸入效率高吸入效率高改善药物稳定性改善药物稳定性改善药物稳定性改善药物稳定性制备相对简便制备相对简便制备相对简便制备相对简便3838a aExubera干粉吸入剂干粉吸入剂3939a aExubera干粉吸入剂干粉吸入剂胰岛素干粉吸入剂胰岛素干粉吸入剂胰岛素干粉吸入剂胰岛素干粉吸入剂
29、Ndktar/Aventis/PfizerNdktar/Aventis/PfizerNdktar/Aventis/PfizerNdktar/Aventis/Pfizer联合开发联合开发联合开发联合开发该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。该制剂不使用渗透促进剂，以避免损伤细胞膜。在在在在19971997年进入临床年进入临床年进入临床年进入临床4040a aExubera干粉吸入剂干粉吸入剂泡罩包装胰岛素泡罩包装胰岛素泡罩包装胰岛素泡罩包装胰岛素(1 mg,(1 mg,3 mg)3 mg)根据体重分剂量根据体
30、重分剂量根据体重分剂量根据体重分剂量(每剂每剂每剂每剂可达可达可达可达6 mg)6 mg)在进餐在进餐在进餐在进餐10min10min内服用内服用内服用内服用贮存贮存贮存贮存:室温室温室温室温稳定性稳定性稳定性稳定性:3:3个月个月个月个月速效胰岛素速效胰岛素速效胰岛素速效胰岛素 起效起效起效起效:10-20 min:10-20 min峰时峰时峰时峰时:2 hours:2 hours持续时间持续时间持续时间持续时间:6 hours:6 hours使用特定的吸入装置使用特定的吸入装置使用特定的吸入装置使用特定的吸入装置口腔内给药口腔内给药口腔内给药口腔内给药4141a a禁忌症禁忌症禁忌症禁忌症
31、吸烟或戒烟少于吸烟或戒烟少于吸烟或戒烟少于吸烟或戒烟少于6 6个月的患者禁用个月的患者禁用个月的患者禁用个月的患者禁用患有哮喘、慢阻肺（患有哮喘、慢阻肺（患有哮喘、慢阻肺（患有哮喘、慢阻肺（COPDCOPD）、支气管炎和肺气）、支气管炎和肺气）、支气管炎和肺气）、支气管炎和肺气肿的患者不推荐使用肿的患者不推荐使用肿的患者不推荐使用肿的患者不推荐使用4242a a首剂、餐前用药原则首剂、餐前用药原则 EXUBERA患者体重患者体重(kg)(kg)每餐初始剂量每餐初始剂量#1 mg#1 mg 每剂泡罩每剂泡罩#3 mg#3 mg每剂泡罩每剂泡罩30 39.930 39.9每餐每餐1 mg1 mg1
32、 1-40 59.940 59.9每餐每餐2 mg2 mg2 2-60 79.960 79.9每餐每餐3 mg3 mg-1 180 99.980 99.9每餐每餐4 mg4 mg1 11 1100 119.9100 119.9每餐每餐5 mg5 mg2 21 1120 139.9120 139.9每餐每餐6 mg6 mg-2 24343a aExubera临床研究情况临床研究情况 20002000多人使用了多人使用了多人使用了多人使用了ExuberaExubera，其中一些人使用长达，其中一些人使用长达，其中一些人使用长达，其中一些人使用长达5 5年。年。年。年。IIIIII期临床结果显示，期
33、临床结果显示，期临床结果显示，期临床结果显示，ExuberaExubera降低糖尿病患者血糖的疗效可降低糖尿病患者血糖的疗效可降低糖尿病患者血糖的疗效可降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。与胰岛素注射相媲美，优于口服。与胰岛素注射相媲美，优于口服。与胰岛素注射相媲美，优于口服。在一项在一项在一项在一项298298例患者参加的例患者参加的例患者参加的例患者参加的期临床研究中，期临床研究中，期临床研究中，期临床研究中，ExuberaExubera加口服加口服加口服加口服抗糖尿病药、单独使用抗糖尿病药、单独使用抗糖尿病药、单独使用抗糖尿病药、单独使用ExuberaExubera和
34、单独口服抗糖尿病药和单独口服抗糖尿病药和单独口服抗糖尿病药和单独口服抗糖尿病药3 3个个个个月后产生月后产生月后产生月后产生8%8%的的的的HbA1cHbA1c浓度分别为浓度分别为浓度分别为浓度分别为84%84%、56%56%和和和和19%19%；7%7%的的的的HbA1cHbA1c浓度分别为浓度分别为浓度分别为浓度分别为31%31%、17%17%和和和和1%1%。在一对在一对在一对在一对334334例例例例I I型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者6 6个月的个月的个月的个月的IIIIII期临床研究中，餐前期临床研究中，餐前期临床研究中，餐前期临床研究中，餐前使用使用使用使用Ex
35、uberaExubera，晚上注射缓释胰岛素，形成的，晚上注射缓释胰岛素，形成的，晚上注射缓释胰岛素，形成的，晚上注射缓释胰岛素，形成的HbA1cHbA1c浓度为浓度为浓度为浓度为7.9%,7.9%,每日多次注射胰岛素的对照组为每日多次注射胰岛素的对照组为每日多次注射胰岛素的对照组为每日多次注射胰岛素的对照组为7.7%7.7%。在一对在一对在一对在一对309309例口服药物治疗无效的例口服药物治疗无效的例口服药物治疗无效的例口服药物治疗无效的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者IIIIII期临床研期临床研期临床研期临床研究中，单独使用究中，单独使用究中，单独使用究中，单独使用
36、ExuberaExubera、ExuberaExubera加口服胰岛素和单独口加口服胰岛素和单独口加口服胰岛素和单独口加口服胰岛素和单独口服胰岛素，形成的服胰岛素，形成的服胰岛素，形成的服胰岛素，形成的HbA1cHbA1c浓度分别为浓度分别为浓度分别为浓度分别为7.9%7.9%、7.3%7.3%和和和和9.1%9.1%(基础浓度为基础浓度为基础浓度为基础浓度为9.3%)9.3%)。4444a a效能约为皮下注射普通胰岛素的效能约为皮下注射普通胰岛素的10%目前已完成额外要求的肺部给药长期安全性目前已完成额外要求的肺部给药长期安全性研究。研究。4545a a胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂类似的吸入给药
37、研究的公司有：类似的吸入给药研究的公司有：AradigmAradigm与礼来、与礼来、与礼来、与礼来、Novo NordiskNovo Nordisk 该产品由该产品由该产品由该产品由NOVO NordiskNOVO Nordisk公司开发，使用公司开发，使用公司开发，使用公司开发，使用AradigmAradigm公公公公司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与司的电动喷雾装置。其胰岛素吸入剂与InhaleInhale公司同时公司同时公司同时公司同时结束结束结束结束IIII期临床试验，与饭前期临床试验，与饭前期临床试验，与饭前期临床
38、试验，与饭前2 2小时皮下给药相比，得到相小时皮下给药相比，得到相小时皮下给药相比，得到相小时皮下给药相比，得到相同的降糖效果。现正在进行同的降糖效果。现正在进行同的降糖效果。现正在进行同的降糖效果。现正在进行IIIIII期临床。期临床。期临床。期临床。4646a a LillyLilly与与与与DuraDura 该该该该产产产产品品品品使使使使用用用用DuraDura的的的的干干干干粉粉粉粉吸吸吸吸入入入入器器器器，正正正正在在在在进进进进行行行行IIII期期期期临临临临床。床。床。床。4747a a胰岛素口腔给药制剂胰岛素口腔给药制剂OralinOralinOralinOralin颊用喷雾
39、剂：颊用喷雾剂：颊用喷雾剂：颊用喷雾剂：礼来礼来礼来礼来/Generex/Generex/Generex/Generex生物技术公司生物技术公司生物技术公司生物技术公司餐前喷用多次（餐前喷用多次（餐前喷用多次（餐前喷用多次（6 6 6 6次）次）次）次）类似的公司还有类似的公司还有类似的公司还有类似的公司还有ValentisValentisValentisValentis和和和和FlemingtonFlemingtonFlemingtonFlemington公司公司公司公司4848a a 喷雾时快速将气体样物质喷入口腔。喷雾时快速将气体样物质喷入口腔。喷雾时快速将气体样物质喷入口腔。喷雾时快速
40、将气体样物质喷入口腔。OralinOralin不产生低血糖症。不产生低血糖症。不产生低血糖症。不产生低血糖症。然而，某些病人需要多次喷（多于然而，某些病人需要多次喷（多于然而，某些病人需要多次喷（多于然而，某些病人需要多次喷（多于6 6次）方能获得次）方能获得次）方能获得次）方能获得OralinOralin最最最最佳剂量，病人可以餐前使用一半剂量，餐后使用另一半剂量，佳剂量，病人可以餐前使用一半剂量，餐后使用另一半剂量，佳剂量，病人可以餐前使用一半剂量，餐后使用另一半剂量，佳剂量，病人可以餐前使用一半剂量，餐后使用另一半剂量，NovaDelNovaDel公司正在采用其公司正在采用其公司正在采用
41、其公司正在采用其12R12R释药技术开发胰岛素舌下喷雾释药技术开发胰岛素舌下喷雾释药技术开发胰岛素舌下喷雾释药技术开发胰岛素舌下喷雾剂。剂。剂。剂。PolyMasc PharmaceuticalsPolyMasc Pharmaceuticals公司的公司的公司的公司的protoMASCprotoMASC技术用药技术用药技术用药技术用药剂量仅为正在开发的其他胰岛素舌下喷雾剂的剂量仅为正在开发的其他胰岛素舌下喷雾剂的剂量仅为正在开发的其他胰岛素舌下喷雾剂的剂量仅为正在开发的其他胰岛素舌下喷雾剂的1/61/6，且数分，且数分，且数分，且数分钟内即可降低葡萄糖血浓度。钟内即可降低葡萄糖血浓度。钟内即可
42、降低葡萄糖血浓度。钟内即可降低葡萄糖血浓度。PolyMasc PharmaceuticalsPolyMasc Pharmaceuticals公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整公司的技术可使药物免遭降解、免疫系统破坏而保留其完整的生物活性。的生物活性。的生物活性。的生物活性。4949a a沙替菲克口腔喷雾剂多发性硬化患者神经痛止痛药多发性硬化患者神经痛止痛药大麻植物提取物，大麻植物提取物，四氢大麻酚和大麻二四氢大麻酚和大麻二酚的混合物。酚的混合物。采用喷雾泵将药物喷在舌下或口
43、腔粘膜上，即可采用喷雾泵将药物喷在舌下或口腔粘膜上，即可起作用。病人可根据自己的需要控制剂量。起作用。病人可根据自己的需要控制剂量。5050a a主动透皮吸收制剂主动透皮吸收制剂Hair follicle（毛囊）Stratum corneumEpidermis（表皮）Dermis（真皮）SubcutaneousTissue（皮下组织）Hair matrixEndocrine sweatgland（汗腺）Sebaceous gland（脂肪腺体）(0.8mm 0.006mm)(3 5mm)5151a aCross-sectional View of the TTSBackfilmBackfilm
44、Drug reservoirDrug reservoirEVAcEVAc PSAPSAReleaser linerReleaser liner5252a a微针释药微针释药Microflux Transdermal Technology：美国佐治亚技术大学美国佐治亚技术大学美国佐治亚技术大学美国佐治亚技术大学5353a a5454a a美国佐治亚技术大学开发可靶向皮肤特定层的微针美国佐治亚技术大学开发可靶向皮肤特定层的微针美国佐治亚技术大学开发可靶向皮肤特定层的微针美国佐治亚技术大学开发可靶向皮肤特定层的微针释药。结合皮下注射器与透皮贴片优点，由数百枚释药。结合皮下注射器与透皮贴片优点，由数百
45、枚释药。结合皮下注射器与透皮贴片优点，由数百枚释药。结合皮下注射器与透皮贴片优点，由数百枚中空微针组成的中空微针组成的中空微针组成的中空微针组成的1 12cm2cm2 2的透皮贴片和的透皮贴片和的透皮贴片和的透皮贴片和1001001000m1000m长的微针列阵，刺穿皮肤最外层，使微量长的微针列阵，刺穿皮肤最外层，使微量长的微针列阵，刺穿皮肤最外层，使微量长的微针列阵，刺穿皮肤最外层，使微量药物进入体内。但不刺激较深组织内的神经。将微药物进入体内。但不刺激较深组织内的神经。将微药物进入体内。但不刺激较深组织内的神经。将微药物进入体内。但不刺激较深组织内的神经。将微针与电子控制的微泵连接可按释药
46、程序快速释药，针与电子控制的微泵连接可按释药程序快速释药，针与电子控制的微泵连接可按释药程序快速释药，针与电子控制的微泵连接可按释药程序快速释药，控制释药剂量。列阵的微针有助于药物穿过皮肤外控制释药剂量。列阵的微针有助于药物穿过皮肤外控制释药剂量。列阵的微针有助于药物穿过皮肤外控制释药剂量。列阵的微针有助于药物穿过皮肤外层进入真皮内的毛细血管。轻压这些微针可无痛地层进入真皮内的毛细血管。轻压这些微针可无痛地层进入真皮内的毛细血管。轻压这些微针可无痛地层进入真皮内的毛细血管。轻压这些微针可无痛地刺入皮肤，并可多次刺入皮肤而不损坏。微针使用刺入皮肤，并可多次刺入皮肤而不损坏。微针使用刺入皮肤，并可
47、多次刺入皮肤而不损坏。微针使用刺入皮肤，并可多次刺入皮肤而不损坏。微针使用10s10s后移去，皮肤渗透性增加后移去，皮肤渗透性增加后移去，皮肤渗透性增加后移去，皮肤渗透性增加1000010000倍，倍，倍，倍，1h1h渗透性渗透性渗透性渗透性增加增加增加增加2500025000倍。倍。倍。倍。5555a a离子导入及电致孔离子导入及电致孔离子导入及电致孔离子导入及电致孔Iontophoresis and ElectroporationIontophoresis and Electroporation5656a aPassPort system透皮释药系统Altea Therapeutics公司
48、开发的公司开发的PassPort system透皮释药系统，采用脉冲能量来促进透皮释药系统，采用脉冲能量来促进胰岛素等药物的透皮释放。它由含药的多层胰岛素等药物的透皮释放。它由含药的多层薄膜组成，使用时贴于皮肤上，可反复使用薄膜组成，使用时贴于皮肤上，可反复使用装有电池的手持激活器轻轻给与脉冲能量。装有电池的手持激活器轻轻给与脉冲能量。其特点是可增加药物的疗效、安全性和病人其特点是可增加药物的疗效、安全性和病人的顺应性；可控制和剂量准确地释药；无痛，的顺应性；可控制和剂量准确地释药；无痛，使用方便；消除使用和处置针头的缺点。使用方便；消除使用和处置针头的缺点。5757a a该释药系统采用温和的
49、电脉冲精确地辅助在指定皮肤表面释药，适用于非侵袭性短期和长期透皮释放肽类、蛋白质、小分子药物、基因和疫苗。AlteaTherapeutics公司的PassPort释药系统由排列细丝的极薄片与含药的贴片组成，使用时贴于皮肤上，以电池驱动的手持器温和释出脉冲能，后者在皮肤角质层形成数以千计的直径为数十m的细小水通道细小水通道(微孔微孔)，使治疗药物得以进入。微孔区以含药贴片覆盖，可维持数分钟、数小时或数日，撕去含药贴片微孔撕去含药贴片微孔即可闭合即可闭合。其特点是可提高药物的疗效及安全性，改善患者的依从性，并可准确地控制释药剂量，无痛，使用方便且可反复使用，避免了传统释药需处置针头的缺点。5858
50、a a5959a aViaDermViaDerm胰岛素透皮贴片胰岛素透皮贴片胰岛素透皮贴片胰岛素透皮贴片以色列以色列以色列以色列TransDermicsTransDermics公司开发公司开发公司开发公司开发可降低低血糖的发生率可降低低血糖的发生率可降低低血糖的发生率可降低低血糖的发生率6060a a电脉冲辅助透皮释药技术U-StripU-Strip胰岛素释药系统胰岛素释药系统通过发射各种强度和频率的超声波，促进透皮贴通过发射各种强度和频率的超声波，促进透皮贴片内的药物释放。片内的药物释放。采用可附于贴片的小而轻的电池驱动超声发生器，采用可附于贴片的小而轻的电池驱动超声发生器，扩大皮肤的汗囊和