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1、药学专业 药 理 学 内蒙古医学院药学院 常福厚第五篇 激素类药物药理u 第29章 肾上腺皮质激素类药物u 肾上腺皮质激素简称皮质激素,可分为糖皮质激素和盐皮质激素两大类。前者由肾上腺皮质最外层的球状带分泌,有11-去氧皮质酮、皮质酮和醛固酮，主要影响水盐代谢，也有较弱的糖代谢作用。后者由肾上腺皮质中层束状带分泌，主要有氢化可的松和可的松【构效关系】u1、盐皮质激素mineralocorticoids u2、糖皮质激素glucocorticoids第一节 糖皮质激素u u【分泌调节】糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴调节，即受促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）-促肾上腺皮质激素（
2、ACTH）-皮质醇调节系统调节。CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，并进而调节皮质醇的合成。糖皮质激素可在下丘脑和垂体两个水平反馈性抑制的分泌；对又有负反馈调节作用。短反馈和长反馈互相合作，使得体内、和糖皮质激素三者的水平维持相对恒定。u【分泌调节】u正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜时血浓度最低，凌晨渐升高，上午时最高，此昼夜节律变化主要是由引起的。人每日分泌氢化可的松正常为mg，在应激状态下，氢化可的松的分泌量可达正常的倍左右。【药动学】u【药动学】氢分可的松或可的松口服吸收快而完全，血药浓度h达峰浓度，一次给药作用可持续h。水溶性针剂吸收快，肌注或皮下注射后h血药浓度达峰浓度。
3、混悬剂肌注后吸收慢，一次给药可维持h。关节腔内注射可维持约周。长期大面积皮肤给药，会因吸收而产生全身作用和不良反应。u【药动学】u氢化可的松入血后约与血浆蛋白结合。其中与皮质激素结合球蛋白特异性结合，少量与白蛋白结合。人工合成品亦能与转运蛋白结合，但结合率稍低，约。肝中分布最多，血浆次之，脑脊液再次之。【药动学】u氢化可的松主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合后由尿排出。血浆t1/2为h。可的松和泼尼松需在肝内转分为其氢化物氢化可的松和和氢化泼尼松才有生物活性。合成的皮质激素不易被代谢破坏，t可达h或更长。【生理效应】u主要是对代谢的效应。u、糖代谢能促进糖异生，减少外周组织对葡萄糖的摄取和
4、利用，从而使血糖升高，因而得名糖皮质激素。同时，可使肝糖原、肌糖原合成增加。u、蛋白质代谢使许多肝外组织蛋白质分解代谢加强，蛋白质合成抑制，血清中氨基酸含量和尿中氮排出增加，造成负氮平衡。大量长期使用可导致生长减慢、肌肉消瘦、创伤难愈、皮肤变薄等。u、脂肪代谢促进脂肪水解代谢，减少合成代谢，所以血浆中甘油和脂肪酸增加。它们进入肝，可促进糖异生作用。大剂量长期应用会升高血浆胆固醇，激活四肢皮下的脂酶，使脂肪分解，重新分布在脸、上胸、颈背、腹及臀部，形成诸如水牛背、满月脸之类的向心性肥胖。u、水盐代谢有较弱的盐皮质激素样作用，度期大量应用可显示留钠排钾作用。一些合成物，如地塞米松、倍他米松等，此作
5、用极弱。然而，在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素有抗醛固酮和拮抗利尿药激素的作用，显示排钠利尿的功效。糖皮质激素对钙磷的肠道吸收和在肾小管内重吸收，皆有抑制作用，使用权尿钙排出增加，血钙降低，长期使用会造成骨质疏松。【药理作用】u.抗炎作用糖皮质激素对各种原因引起的炎症和炎症病理发展过程的不同阶段都有明显的非特异性抑制作用。u在炎症的急性阶段，糖皮质激素可抑制局部血管的扩张，降低毛细血管通透性，使充血、血浆渗出、白细胞浸润和吞噬减弱，从而改善和消除红、肿、热、痛等局部症状。u在炎症后期，能抑制成纤维细胞的增生和肉芽组织的形成，从而减轻组织粘连和抑制瘢痕的形成，同时亦延缓伤口的愈合过程。糖皮质激
6、素抗炎作用机理：u（1）通过抑制表达细胞粘附因子和有关细胞因子基因的转录，抑制中性粒细胞和巨噬细胞渗出血管向炎症部位募集，抑制这些细胞的活动，减少它们在炎症区域血管内皮细胞上的粘附和聚集。u（2）通过减少环氧合酶2（COM-2）的表达，抑制前列腺素的产生。u（3）抑制有关基因的转录，从而降低许多细胞因子的产生：如白介素16，8、肿瘤坏死因子-（TNF-）、细胞粘附因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。u（4）降低血浆补体浓度。u（5）通过抑制诱导型一氧化氮合酶基因转录，减少NO的产生。【药理作用】u.免疫抑制作用糖皮质激素对免疫反应的许多环节都有抑制作用，u（1）抑制巨噬细胞吞噬及加工抗原;u（
7、2）阻碍原淋巴细胞转化，破坏淋巴细胞；可治疗急性原淋巴细胞白血病u（3）抑制淋巴因子引起的炎症反应，故可抑制迟发性过敏反应和异体组织脏器移植的排斥反应。u（4）小剂量抑制细胞免疫，大剂量抑制体液免疫，抑制抗原抗体反应后引起的有害物质的释放药理作用u3.增强对应激的抵抗力 u（1）糖皮质激素可以增加血管对其它血管活性物质的反应性，中等度升高血压。u（2）糖皮质激素可以增加肾上腺素受体的表达。u（3）糖皮质激素通过提高血糖水平，使机体有足够的能量对抗创伤、感染、出血、恐惧等应激。药理作用u4.血液与造血系统作用 u（1）糖皮质激素能降低外周血单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数。这是由于血细
8、胞从外周血向淋巴组织的重新分布所致。u（2）糖皮质激素能刺激骨髓造血功能，使血液中血红蛋白和红细胞含量增加。u（3）使血小板和纤维蛋白原增多，凝血时间缩短。药理作用u5.中枢神经系统作用 通过对中枢糖皮质激素受体的作用，提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常，大剂 量有时可致儿童惊厥或癫痫样发作。u6.允许浓度的糖皮质激素对维持肌肉的正常功能是必须的。缺乏时表现为软弱、疲劳等。过量则可致类固醇肌病。u7.其他：促进胃酸和胃蛋白酶分泌；抑制松果体褪黑激素的分泌；减少甲状腺对碘离子的摄取、清除和转化等。糖皮质激素的作用机制u糖皮质激素进入细胞后，与胞质特异性受体结合，受体
9、激活，发生变构，暴露出一个DNA结合域，激素-受体复合物形成二聚体，然后进入胞核，结合到DNA的类固醇反应元件上。效应可以是阻遏或诱导特殊基因转录。【用途】u糖皮质激素应用广泛，几乎各系统、各科疾病都有使用，主要用于补充机体分泌不足和大剂量的药理作用诸方面。u、替代疗法。治疗急性或慢性肾上腺皮质机能减退症（Addisons disease)，脑垂体功能减退症和肾上腺次全切后的补充治疗。【用途】u、急性严重感染。主要用于中毒性感染和伴有休克者，一般感染不用。利用其抗炎、增强机体对应激的耐受力等作用，迅速缓解症状，使机体度过危险期，必须在使用同时配以足量有效的抗生素，控制感染。对病毒感染一般不宜应
10、用，以免减弱防御功能，有促使病毒扩散的危险。【用途】u3、自身免疫性疾病和过敏性疾病：主要利用抑制免疫作用使症状缓解。u1）自身免疫性疾病：如对类风湿性疾病、风湿病、全身性红斑狼疮、肾病综合症等，可缓解症状但不能根治，长期应用易引起不良反应，故不做首选或单用，而采用综合治疗。u2）过敏性疾病：一般在应用其他抗过敏药物无效时，才选用或并用本类药物。u3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应，常与其他免疫抑制剂联合应用。u4）支气管哮喘：吸入应用，效果较好。【用途】u4、解除炎症症状及抑制瘢痕形成：脑膜、胸膜、腹膜、心包、关节以及眼部等重要器官的炎症，早期应用糖皮质激素可防止或减轻严重损害，炎症后期
11、可抑制粘连、阻塞，改善瘢痕过度形成造成的功能障碍。【用途】u5、血液病：可用于急性淋巴性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等，但疗效不一，且短暂缓解，停要后易复发。6、皮肤病：利用其抗炎作用治疗某些皮肤病，如接触性皮炎、湿疹、牛皮癣、神经性皮炎等。【用途】u7、眼部疾病：u8、脑水肿：可减轻或预防寄生虫或新生物所致的水肿，对创伤或脑血管病所致的水肿效果不明显。u9、急性脊髓损伤：在损伤发生2436h内用大剂量静脉给予糖皮质激素，可减轻神经损害，这可能是由于抑制了自由基介导的细胞损伤所致。【不良反应及防治】u单剂大量一般不产生有害反应；应用数日，除非剂量特大，
12、一般也不产生有害反应。长期大剂量应用易产生各种不良反应，主要有：u（一）持续超生理剂量应用u1、医源性肾上腺皮质功能亢进症u2、诱发或加重感染或使体内潜在的病灶扩散【不良反应及防治】u3、刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠粘膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃甚至发生出血和穿孔。u4、少数患者可诱发胰腺炎和脂肪肝。u5、妊娠头三个月使用可引起胎儿畸形。u6、白内障：儿童更易发生。u7、个别病人有精神或行为改变，可能诱发精神病或癫痫。【不良反应及防治】u（二）停药后u1、医源性肾上腺皮质功能不全u2、反跳现象与停药症状。【禁忌症】u抗菌药物不能控制的病毒、真菌等感染、活动性结核病、骨质疏松
13、症、库欣病、妊娠早期、骨折或创伤修复期等、心或肾功能不全者、有精神病史者禁用。【用法】u宜因人因病而异，并根据病情随时调整。u 1.小剂量替代疗法u 2.大剂量突击疗法u 3.一般剂量长程疗法，维持量有两种给法：（1）每日晨给药法（2）隔晨给药法u 4.中程疗法：23个月。第二节 盐皮质激素u【分泌调节】以醛固酮为主的盐皮质激素的分泌主要受肾素-血管紧张素系统，以及血K+、血Na+浓度的调节。当失血、失水、水肿、血K+升高或血Na+降低时，可通过肾小球旁装置压力感受器和钠敏感器促使肾小球旁装置细胞释放肾素，进而通过肾素-血管紧张素直接刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌醛固酮，以维持机体的电解质
14、平衡。【作用】u主要促进肾远曲小管和集合管对Na+的主动重吸收，伴有Cl-和水的重吸收，同时使K+和H+排出增加，即有留Na+排K+，潴留水、Na+的作用。盐皮质激素的用途与不良反应u【用途】主要用于治疗慢性肾上腺皮质功能减退症，补充病人因皮质功能减退而引起的盐皮质激素分泌不足，故是一种替代疗法。u【不良反应】过量或长期使用易引起水、钠潴留、高血压、心脏扩大和低钾血症等。第三节 促皮质素u促皮质素全名为促肾上腺皮质激素，是由垂体前叶分泌的一种39肽，其分泌受下丘脑CRH控制。临床用的制剂多从家畜的垂体前叶提取制得。与人的在N2533次序上稍有不同，但活性一样。ACTH能促进肾上腺皮质束状带增生肥大，促进肾上腺皮质分泌，还使氢化可的松合成酶活性增加，从而产生与糖皮质激素相似的功效。促皮质素u其功效的产生需依赖肾上腺皮质功能完好，靠间接发挥作用，故显效较慢，。需2h以上，不宜用于急救。u口服会被消化道的酶破坏，只能注射给药。其血浆t1/2为15min由于其显效慢，难应急，少数人还会引起过敏反应，故现已少用。u主要用于长期皮质激素治疗后的撤停，促进肾上腺皮质功能恢复，或用于诊断垂体前叶-肾上腺皮质功能水平。