动脉粥样硬化的研究进展课件.ppt

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1、动脉粥样硬化的研究进展动脉粥样硬化的研究进展 中国医学科学院阜外心血管病医院中国医学科学院阜外心血管病医院 惠汝太惠汝太 Email:Huirutaisglab.orgwww.sglab.org 1414个成员个成员,5 5个顾问个顾问,3 3个工作人员个工作人员,2222名评阅人名评阅人,2828个学术组织，个学术组织，1111个联邦政府个联邦政府 （39 39 个组织个组织)阅读阅读11101110篇文献成果篇文献成果ATPIII ATPIII NCEP NCEP ATPIII-ATPIII-近两年进展：近两年进展：一一，动脉硬化的危险因素 Lp(a)：升高，提高了CHD的危险，为何ATP

2、III未列为常 规：a:前瞻性研究结果尚未完全证实Lp(a)的独立 CHD 预测作用，b:非裔美国人Lp(a)高于白人，但黑人中 Lp(a)与冠心病的关系未被证实。c:测定方法不统一ATPIII建议应存在下列情形应查Lp(a)：a:无传统危险因素 b:有早发冠心病家族史 c:有家族性高胆固醇家族史者（杂合 1/500）5.小密LDL：是否能成为CHD的独立危险因素，但常常合并代谢综合症，是CHD的高危险因素。小密LDL:50%治疗：1.生活方式 2.若合并低HDL,高TG,应给药物 治疗（烟酸或贝特类）。6.6.同型半胱氨酸同型半胱氨酸（CHDCHD独立危险因素，脑中风）独立危险因素，脑中风）

3、CDC2004CDC2004年已肯定，年已肯定，政政 府硬性规定面粉中加叶酸。府硬性规定面粉中加叶酸。为何目前仍不列为常规：一级预防的指标（中国）。为何目前仍不列为常规：一级预防的指标（中国）。1.1.）机制不明，与）机制不明，与CHDCHD的的 强度，密切程度不强（与脑中风强度，密切程度不强（与脑中风).).2.2.）Clinical trialClinical trial结果尚未结束结果尚未结束.3.3.）美国人高同型半胱氨酸比率低（）美国人高同型半胱氨酸比率低（9 9），中国高），中国高14%-20%.14%-20%.CHD CHD家族史者升高，则同时测家族史者升高，则同时测B12,B1

4、2,若若B12B12正常，给叶酸纠正正常，给叶酸纠正.7.7.凝血系凝血系统：纤维蛋白原，统：纤维蛋白原，VIIVII因子，因子，PAI-1PAI-1，t-PAt-PA，vWvW因子，因子，V V因子因子 （中国人极少）（中国人极少）与血栓形成有关，蛋白与血栓形成有关，蛋白C C，ATIIIATIII 为何不列为常规：为何不列为常规：1.1.关联强度：不强关联强度：不强 2.2.无很多治疗方法无很多治疗方法 3.3.无无clinical trialclinical trial 4.4.测定方法不统一测定方法不统一1)1)高敏高敏C C反应蛋白（吸烟使其升高）斑块破裂反应蛋白（吸烟使其升高）斑块

5、破裂2)2)2)CMV/2)CMV/肺炎衣原体：肺炎衣原体：IgG/IgMIgG/IgM8.8.炎症因子炎症因子11.11.11.11.代谢综合征代谢综合征代谢综合征代谢综合征 NECPNECPNECPNECP标准标准标准标准至少有下列三种至少有下列三种至少有下列三种至少有下列三种1.1.1.1.腹部肥胖腹部肥胖腹部肥胖腹部肥胖 腰围腰围腰围腰围:男男男男102cm(40in)102cm(40in)102cm(40in)102cm(40in)女女女女 88cm(35in)88cm(35in)88cm(35in)88cm(35in)2.2.2.2.甘油三酯甘油三酯甘油三酯甘油三酯 150mg/d

6、l(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1.7mmol/L)3.HDL-C 3.HDL-C 3.HDL-C 3.HDL-C 男男男男 40mg%(1.mmol/L 40mg%(1.mmol/L 40mg%(1.mmol/L 40mg%(1.mmol/L 女女女女 45mg%(1.1mmol/L)45mg%(1.1mmol/L)45mg%(1.1mmol/L)45mg%(0.900.90 及或及或BMI 30 女女 0.85 0.85 2.2.甘油三酯甘油三酯 150mg/dl(1.7mmol/L)150mg/dl(1

7、.7mmol/L)3 3。HDL-C HDL-C 男男 35mg%(0.9 35mg%(0.9）女女 39 mg%(1.0 39 mg%(0.90Ankle-brachial Index5 5 5 5年生存率年生存率年生存率年生存率ABI0.40ABIPA/MMPsPAI-1/TIMPPA/MMPs动脉硬化：动脉硬化：PA/MMPPAI-1/TIMPsPA/MMPPAI-1/TIMPs白细胞白细胞纤溶酶原纤溶酶原pro-mmp-3pro-mmp-3 -9 -9 -12 -12 -13 -13TIMP激活的激活的MMP-3MMP-3 -9*-9*-12 -12 -13 -13分解胶原、弹力纤维分

8、解胶原、弹力纤维 、糖、糖蛋白蛋白心脏破裂夹层心脏破裂夹层纤溶酶纤溶酶LaminFibronectinfibrin分解分解斑块中的斑块中的WBC,WBC,巨噬细胞巨噬细胞u-PA(+)PAI-1(-)斑块不稳定的危险因素：斑块不稳定的危险因素：脂质入量脂质入量 ox-LDL ox-LDL 细胞因子细胞因子 血流动力学刺激血流动力学刺激 炎症感染（炎症感染（IL IL6 6，CRPCRP，TNFTNF，纤维蛋白原），纤维蛋白原）TehascinTehascin-C-C高表达高表达临床表现：临床表现：血浆血浆HDLHDL极度低，巨噬细胞储积大量胆固醇。极度低，巨噬细胞储积大量胆固醇。病因：病因：1

9、9991999年发现，年发现，ABC-A1ABC-A1基因，编码转基因，编码转 运体家族的一个运体家族的一个ATPATP结合盒成员。把结合盒成员。把 胆固醇从细胞内转运到胆固醇从细胞内转运到HDLHDL载体，由载体，由 于于ABC-A1ABC-A1突变，造成突变，造成HDLHDL表达极低。表达极低。ABC-A1ABC-A1PPAR-peroxisome proliferator-activated receptor,过氧化体增殖物激活型受体过氧化体增殖物激活型受体 在内皮、在内皮、VSMC表达：表达：调节脂肪酸的调节脂肪酸的-氧化与摄取，导致氧化与摄取，导致apoAI,HDL。是贝特类降脂药的

10、作用靶点（是贝特类降脂药的作用靶点（agonist）减少富含减少富含TG的脂蛋白、升高的脂蛋白、升高HDL、抗血管炎症。抗血管炎症。PPAR,RosuvastatinRosuvastatin 510mg/d(10mg-40mg)Crestor-AstraZeneca，超级他汀不通过Cyp450 3A4代谢（如普伐他汀），半衰期长20h（如阿乐）降LDL65，降TG，升HDL。安全，耐受好。Ezetimibe：仅抑制胆固醇的吸收，不影响胆：仅抑制胆固醇的吸收，不影响胆固醇的吸收固醇的吸收四、治疗：四、治疗：特特殊殊高高脂脂血血病病的的治治疗疗疾病名疾病名疾病名疾病名遗传遗传遗传遗传方式及方式及方

11、式及方式及机制机制机制机制发发发发生率生率生率生率主要主要主要主要临临临临床表床表床表床表现现现现治治治治疗疗疗疗原原原原则则则则家族性乳糜微家族性乳糜微家族性乳糜微家族性乳糜微粒血症粒血症粒血症粒血症常、常、常、常、隐隐隐隐脂蛋白脂脂蛋白脂脂蛋白脂脂蛋白脂酶酶酶酶或或或或apoCapoC-II-II缺乏缺乏缺乏缺乏罕罕罕罕见见见见儿童儿童儿童儿童发发发发病，反复腹疼，肌腺？病，反复腹疼，肌腺？病，反复腹疼，肌腺？病，反复腹疼，肌腺？视视视视网膜脂沉网膜脂沉网膜脂沉网膜脂沉积积积积，皮肤黄瘦，肝，皮肤黄瘦，肝，皮肤黄瘦，肝，皮肤黄瘦，肝脾大少脾大少脾大少脾大少见见见见：周：周：周：周围围围围神

12、神神神经经经经病病病病变变变变？障碍（可逆）障碍（可逆）障碍（可逆）障碍（可逆）杂杂杂杂合：合：合：合：TGTG正常或正常或正常或正常或轻轻轻轻度升高度升高度升高度升高纯纯纯纯合：可合：可合：可合：可TG11.3mmol/L(1000mg)TG11.3mmol/L(1000mg)冠心危冠心危冠心危冠心危险险险险不太大不太大不太大不太大1.1.脂肪占脂肪占脂肪占脂肪占总摄总摄总摄总摄入量入量入量入量10%11.3TG 2.3-5.611.3TG 2.3-5.611.3TG 2.3-5.611.3同前同前同前同前家族性低家族性低家族性低家族性低-脂蛋白脂蛋白脂蛋白脂蛋白血症血症血症血症显性显性显性

13、显性很罕见很罕见很罕见很罕见肝脏大，黄瘤，淀粉样变，肝脏大，黄瘤，淀粉样变，肝脏大，黄瘤，淀粉样变，肝脏大，黄瘤，淀粉样变，黄瘤样变黄瘤样变黄瘤样变黄瘤样变心心 血血 管管 病病 基基 因因 治治 疗疗 中中中中 国国国国 医医医医 学学学学 科科科科 学学学学 院院院院 阜阜阜阜 外外外外 医医医医 院院院院 惠汝太惠汝太惠汝太惠汝太 MD PhDMD PhDMD PhDMD PhD一、历史回顾一、历史回顾19631963年年 Joshua Joshua LederbergLederberg 在在“自然自然”杂志上对基因治杂志上对基因治疗进疗进 行了描述行了描述 ；19891989年年 Ro

14、senbergRosenberg首先尝试了人体基因治疗首先尝试了人体基因治疗(5(5个晚期黑个晚期黑 色素瘤病人色素瘤病人_N.Eng J.Med.)_N.Eng J.Med.)；19901990年年 9 9月月1414日，日，FDAFDA正式批准腺苷脱氨酶缺乏正式批准腺苷脱氨酶缺乏(ADA)(ADA)转基因治疗；转基因治疗；到到20042004年年1 1月份为止，全世界月份为止，全世界2424个国家个国家918918个基因治疗的个基因治疗的 临床实验，牵涉到临床实验，牵涉到40004000多个病人。多个病人。二、坎坷的经历二、坎坷的经历 1，19991999年，年，1818岁的岁的Jesse

15、 Jesse GelsingerGelsinger患鸟氨酸转患鸟氨酸转氨甲酰化酶缺乏，用人腺病毒氨甲酰化酶缺乏，用人腺病毒5 5型载体型载体(去掉去掉E1E1、E4)E4)，19991999年年9 9月月1717日导致日导致 GelsingerGelsinger 死亡，死亡，20002000年年1 1月，月，FDAFDA下令暂停此项试验，给基因治疗泼了一盆冷水。下令暂停此项试验，给基因治疗泼了一盆冷水。VEGFVEGF临床试验失败，临床试验失败，GenetechGenetech股票大跌股票大跌,波士顿波士顿某位医生某位医生 受到全国巨大压力，急性心肌梗塞猝死受到全国巨大压力，急性心肌梗塞猝死

16、。2，20002000年，法国报告转基因成功治疗罕年，法国报告转基因成功治疗罕见见X X染色体相关的严重的复合免疫缺陷。染色体相关的严重的复合免疫缺陷。20022002年就发现，年就发现，1010个被治疗的儿童中有个被治疗的儿童中有两个发生白血病样临床表现两个发生白血病样临床表现 逆转录病毒逆转录病毒载体整合到载体整合到LMO2LMO2原癌基因增强子，导致过度原癌基因增强子，导致过度表达表达LMO2LMO2所致。所致。三、基因治疗到底有无希望三、基因治疗到底有无希望1.目前尚无治疗方法的癌症；2.虽有治疗方法，但疗效不满意；3.蛋白质纯化条件严格，昂贵，目前尚无满意的蛋白质可供应用。为此，美国

17、基因治疗协会（为此，美国基因治疗协会（ASGTASGT）与欧洲基因与欧洲基因治疗协会（治疗协会（ESGTESGT）在自然杂志发表了他们的意见：在自然杂志发表了他们的意见：The field of gene therapy is working to develop new The field of gene therapy is working to develop new and better methods to treat a variety of severe and better methods to treat a variety of severe disorders,inclu

18、ding genetic diseases such as hemophilia disorders,including genetic diseases such as hemophilia and severe combined immunodeficiency(SCID)and and severe combined immunodeficiency(SCID)and also cancer and AIDS.also cancer and AIDS.The clear-cut therapeutic benefits seen in The clear-cut therapeutic

19、benefits seen in recent clinical trials of gene therapy for XSCID recent clinical trials of gene therapy for XSCID and ADA-deficient SCID warrant judicious and ADA-deficient SCID warrant judicious consideration of the benefits and risks of this consideration of the benefits and risks of this approac

20、h compared to approach compared to imimperfect alternatives,perfect alternatives,such as such as haplohaplo-identical-identical hematopoietichematopoietic stem cell stem cell transplantation.transplantation.靶疾病靶疾病n n癌：癌：6666（608608个）个）n n遗传性单基因病：遗传性单基因病：9.89.8（9090个）个）n n血管病：血管病：8.38.3（7676个）个）n n感染

21、：感染：6.56.5（6060个）个）n n其他：其他：2.62.6（2424个）个）n n基因标记：基因标记：5.85.8（5353）n n健康志愿者：健康志愿者：0.80.8（7 7）五大洲五大洲2424个国家个国家n n美国：美国：6666n n欧洲：欧洲：27 27n n东欧：东欧：少量少量n n澳大利亚：澳大利亚：1212n n加拿大：加拿大：12 12 n n日本：日本：10 10 n n荷兰：荷兰：6 6 n n西班牙：西班牙：3 3 n n中国：中国：3 3 n n芬兰：芬兰：3 3 其中:英国：11%德国：6瑞士：3.7%法国：2比利时:1.6%意大利：1.1%n n波兰：波

22、兰：3 3 n n捷克：捷克：1 1 n n奥地利：奥地利：1 1 n n以色列：以色列：1 1 n n新加坡：新加坡：1 1 n n新西兰：新西兰：1 1 n n瑞典：瑞典：1 1 n n埃及：埃及：1 1 n n墨西哥：墨西哥：1 1 n n南非：南非：1 1 1.1.肥厚型心肌病肥厚型心肌病2.2.原发性肺动脉高压原发性肺动脉高压3.3.单基因高血压单基因高血压4.4.扩张型心肌病扩张型心肌病5.LQT5.LQT6.Brugada 6.Brugada 7.Marfans7.Marfans动脉硬化血管并发症：动脉硬化血管并发症：周围动脉病周围动脉病(糖尿病糖尿病)冠状动脉病：缺血，再狭窄冠

23、状动脉病：缺血，再狭窄静脉溃疡静脉溃疡心脏移植冠状动脉病心脏移植冠状动脉病1.1.新血管（占新血管（占67/767/76,6,心脏，下肢）心脏，下肢）2.2.心肌保护心肌保护3.3.再生，修复，防止再狭窄再生，修复，防止再狭窄4.4.对抗危险因素对抗危险因素 FGF,VEGF,PDGF FGF,VEGF,PDGF基因治疗周围血管病:第一个心血管病的基因治疗第一个心血管病的基因治疗第一个心血管病的基因治疗第一个心血管病的基因治疗 5001000人/100万人/年（65万 130万/年）；病变较广泛，不适合手术治疗，介入治疗受限。病变较广泛，不适合手术治疗，介入治疗受限。1994199419941

24、994年，用年，用年，用年，用VEGFVEGFVEGFVEGF治疗周围动脉病下肢严重缺血治疗周围动脉病下肢严重缺血治疗周围动脉病下肢严重缺血治疗周围动脉病下肢严重缺血 （TuftsTuftsTuftsTufts大学）。大学）。大学）。大学）。为何仍用转基因治疗？药物动脉硬化抗血小板保护内皮 cilostazol 100mgBid基因治疗（由于目前没有好的蛋白可被临床用，转基因治疗仍不适为一个选择。）判断疗效指标：内皮功能：对乙酰胆碱或硝苷反应峰步行时间症状（疼）、步行时间溃疡大小转基因产物（蛋白）的血浓度副作用：炎症反应炎症反应局部水肿局部水肿肿瘤肿瘤血管瘤血管瘤 转基因治疗周围动脉病（用转基

25、因治疗周围动脉病（用HGFHGF可能更有可能更有效）效）美国：进入美国：进入期临床试验期临床试验 日本：进入日本：进入期，预备期，预备20052005年正式上市。年正式上市。基因治疗冠心病基因治疗冠心病基因治疗冠心病基因治疗冠心病 传统治疗无效的冠心病心绞痛（包括架传统治疗无效的冠心病心绞痛（包括架桥或桥或PTCAPTCA后仍疼）。后仍疼）。开胸开胸（心肌内注射（心肌内注射HGF plasmid DNAHGF plasmid DNA）导管送入冠状动脉内导管送入冠状动脉内n nVEGF165VEGF165FGFFGFHGF HGF 通过通过TGF-TGF-抑制胶原合成，抑制胶原合成，通过通过MM

26、P-1MMP-1，u uPA PA 促使胶原降解促使胶原降解 治疗心肌病纤维化。治疗心肌病纤维化。基因治疗再狭窄基因治疗再狭窄 （VSMC VSMC 增生迁移增生迁移内膜增后内膜增后）抗癌基因抗癌基因 P53 P53 抑制细胞进入分裂状态抑制细胞进入分裂状态 P21 P21非磷酸化的非磷酸化的RbRb（retinoblastomaretinoblastoma视网膜母细胞瘤）抑视网膜母细胞瘤）抑制细胞增生周期制细胞增生周期iNOs iNOs 基因基因促进内皮生长（促进内皮生长（VEGF HGFVEGF HGF）问题：缺乏对照病人较少问题：缺乏对照病人较少 VEGF-VEGF-血管漏血管漏反义反义

27、ribozymesribozymes:降解降解RNARNA破译（破译（decodingdecoding）法：双链）法：双链DNADNA短片与转录因子结合，短片与转录因子结合，改变基因转录。改变基因转录。破译候选基因 E2F(Dzau,FDAE2F(Dzau,FDA批准，治静脉桥内膜增生批准，治静脉桥内膜增生)cyclincyclin A A cdkcdk 2 2 NFKB NFKB 心力衰竭动脉硬化心脏缺血的并发症A:中国500万，与呼衰鉴别，早诊断，无特效治疗方法，需新方法。1.1.1.1.会越来越多会越来越多:老年人越来越多老年人越来越多新技术，患冠心病生存下来的多，新技术，患冠心病生存下

28、来的多，但没治瘉但没治瘉最终发生心衰最终发生心衰 2.2.2.2.死亡率高：死亡率高：死亡率高：死亡率高：诊断出心衰后，一年死亡率与癌症相仿或更差诊断出心衰后，一年死亡率与癌症相仿或更差确诊后一年生存率确诊后一年生存率乳腺癌乳腺癌92%92%心衰心衰62%62%Cowie et al 2000,MacIntyre et al 2000,Quinn et al 20013.药物治疗效果有限缺血心肌病缺血缺血心肌病缺血功能心肌丧失功能心肌丧失纤维纤维化化心缩力心缩力 HFHF药物：强心、效果有限（没有增加药物：强心、效果有限（没有增加 功能心肌）功能心肌）心衰的根本问题心肌丢失，增加心肌的方法：的

29、根本问题心肌丢失，增加心肌的方法：1.1.心脏移植；问题：心脏移植；问题：2.2.（1 1）缺）缺donordonor3.3.（2 2）排异反应）排异反应4.4.（3 3）冠状动脉病）冠状动脉病5.5.（4 4）免疫抑制带来的感染，淋巴增生性疾病）免疫抑制带来的感染，淋巴增生性疾病2.2.细胞移植细胞移植3.3.胚胎心肌胚胎心肌4.4.新生儿心肌新生儿心肌 伦理问题，资源十分有伦理问题，资源十分有限限3.3.转基因转基因 （如同药物）（如同药物）受磷蛋白受磷蛋白 受体受体 NeuroguilinNeuroguilin 本来活心肌不多，疗效也不好。本来活心肌不多，疗效也不好。4.4.干细胞：胚胎

30、干细胞（干细胞：胚胎干细胞（ESES）：好，能分化）：好，能分化 成人干细胞：种类有限分化成人干细胞：种类有限分化分类：分类：（1 1）解剖形态）解剖形态 （2 2）功能）功能 （3 3）细胞表面标记）细胞表面标记 （4 4）表达的转录因子）表达的转录因子 （5 5）表达的蛋白）表达的蛋白5.5.增加细胞方法：增加细胞方法：干细胞：干细胞：ESES 成人干细胞成人干细胞再分类：再分类：（1 1）TotipotentTotipotent（全能）干细胞：（全能）干细胞：能分化成各种完全分化的机体细胞及胎盘滋养层细胞仅限能分化成各种完全分化的机体细胞及胎盘滋养层细胞仅限于胚胎，合子与第一个双细胞分裂

31、的细胞后代。于胚胎，合子与第一个双细胞分裂的细胞后代。（2 2）pluripotentpluripotent（多能）干细胞（多能）干细胞 从三个胚层来的细胞，几乎能分化成各种机体细从三个胚层来的细胞，几乎能分化成各种机体细 胞，但不能生成胎盘及其支持细胞。是受孕胞，但不能生成胎盘及其支持细胞。是受孕5 5天左天左 右，形成的胚泡（右，形成的胚泡（blastocysteblastocyste）内细胞群体。）内细胞群体。（3 3）multipotentialmultipotential（多潜能）干细胞（多潜能）干细胞 成人细胞中仅能分化成几种细胞（与细胞所处环成人细胞中仅能分化成几种细胞（与细胞所

32、处环 境有关）境有关）（4 4）unipotentialunipotential（如上皮干细胞）（如上皮干细胞）1.1.在分离与培养过程中清除在分离与培养过程中清除xenoproductsxenoproducts（如胚胎成纤维细胞）（如胚胎成纤维细胞）的方法的方法2.2.胚胎抗原类别：胚胎抗原类别：SSEA-3SSEA-3 SSEA-4 SSEA-4 糖蛋白糖蛋白TRA-1-60TRA-1-60 TRA-1-81 TRA-1-81 碱性磷酸酶碱性磷酸酶 高端粒酶高端粒酶 转录因子转录因子Oct-4Oct-43.3.获得获得“心肌细胞表型的细胞心肌细胞表型的细胞”鉴定：形态：功能：鉴定：形态：功

33、能：转入体内的细胞不能总是多能细胞，若总是多能细胞会产生癌，会引起心律常，因此，只能筛选出完全分化的心肌细胞（加生长因子）或与其他细胞coculture。n n解决排异问题1，SCNT（躯体细胞核转移技术）从胚胎干细胞受者分离出成年人细胞 核，转到一个分离出的卵母细胞，产生 一个克隆的胚胎，再从胚胎中分出ES细 胞，多能分化成心肌细胞，携带受者抗 原，不需免疫抑制治疗。2，单性生殖技术n n胚胎干细胞应用伦理：n n什么时候算是一个生命，人们无权处置（象美国多年流产权的争论）人们从各种组织找到的成人干细胞，用于心血管研究的有：1，造血干细胞2，间质干细胞3，内皮细胞受体干细胞存在的问题：存在的问题：1 1，是否与固有心肌细胞融合，是否与固有心肌细胞融合，2 2，在体内是否会分化成心肌细胞以外的细，在体内是否会分化成心肌细胞以外的细 胞，胞，3 3，不表达，不表达，4 4，功能，功能，5 5，转细胞时机，转细胞时机/病人选择。病人选择。