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1、卵巢癌的诊治策略卵巢癌的诊治策略崔崔 恒恒北京大学人民医院北京大学人民医院妇科肿瘤中心妇科肿瘤中心世界范围统计资料世界范围统计资料 癌癌 新发新发 死亡死亡 宫颈宫颈 470,000 230,000 卵巢卵巢 190,000 114,000 内膜内膜 188,000 45,000卵巢癌临床处理三大进展卵巢癌临床处理三大进展手术病理分期：预后及治疗方案的手术病理分期：预后及治疗方案的选择选择肿瘤细胞减灭术：中晚期卵巢癌手肿瘤细胞减灭术：中晚期卵巢癌手术原则术原则紫杉醇紫杉醇+铂类作为一线化疗方案：反铂类作为一线化疗方案：反应率比应率比CPCP方案高方案高10-15%10-15%五年生存率：五年生
2、存率：30%30%上升为上升为50%50%长期缓解率长期缓解率:25-35%:25-35%卵巢癌研究现状卵巢癌研究现状发生率占妇科恶性肿瘤第二位发生率占妇科恶性肿瘤第二位(8%)死亡率居第二位死亡率居第二位五年生存率五年生存率50%发现时约发现时约2/3属于晚期属于晚期手术、化疗难以治愈手术、化疗难以治愈即使暂时缓解亦常在即使暂时缓解亦常在2-3年后复发年后复发反复手术、化疗严重影响患者生存反复手术、化疗严重影响患者生存质量质量主要原因主要原因卵巢位于盆腔深部，且卵巢癌早期无症状，初卵巢位于盆腔深部，且卵巢癌早期无症状，初诊时约诊时约2/3已属晚期（已属晚期（IIIIV期）；期）；缺乏简便易行
3、、特异的早期诊断方法；缺乏简便易行、特异的早期诊断方法；对卵巢恶性肿瘤的发生学所知甚少，对不同类对卵巢恶性肿瘤的发生学所知甚少，对不同类型细胞的生物学特性认识不足，而且病种繁多，型细胞的生物学特性认识不足，而且病种繁多，分类复杂，致使治疗不易掌握；分类复杂，致使治疗不易掌握；目前治疗卵巢癌的手段（手术，化疗，放疗等）目前治疗卵巢癌的手段（手术，化疗，放疗等）疗效较差。疗效较差。卵巢癌的诊断策略卵巢癌的诊断策略-早期诊断早期诊断卵卵巢巢癌癌的的早早期期诊诊断断一一直直是是卵卵巢巢癌癌研研究究中中最具挑战性的课题最具挑战性的课题目前已出现某些苗头，但尚未经证实。目前已出现某些苗头，但尚未经证实。目
4、前常用的诊断方法包括：目前常用的诊断方法包括：1）妇科三合）妇科三合诊；诊；2）阴式彩色）阴式彩色B超；超；3）血清）血清CA125的的检测；检测；4）计算机断层扫描（）计算机断层扫描（CT）、）、磁磁共振成像（共振成像（MRI）、）、正电子发射断层扫正电子发射断层扫描（描（PET或或PET/CT）等等卵巢癌的筛查卵巢癌的筛查 1994年在年在NIH召开的卵巢癌研讨会上，专家们召开的卵巢癌研讨会上，专家们首次提出联合应用盆腔检查、血清首次提出联合应用盆腔检查、血清CA125测定、测定、阴道超声对遗传性卵巢癌家族的高危人群进行阴道超声对遗传性卵巢癌家族的高危人群进行每年一次的筛查。每年一次的筛查
5、。由于人群中卵巢癌的发病率低，即使应用高特由于人群中卵巢癌的发病率低，即使应用高特异性的检测方法，阳性预测值仍然很低，故尚异性的检测方法，阳性预测值仍然很低，故尚难在普通人群中实施筛查。难在普通人群中实施筛查。目前，卵巢癌筛查的目标人群主要是遗传性卵目前，卵巢癌筛查的目标人群主要是遗传性卵巢癌家族的高危人群和巢癌家族的高危人群和50岁以上的绝经妇女。岁以上的绝经妇女。早期卵巢癌的早期卵巢癌的筛查截至目前，截至目前，对卵巢癌高危人群卵巢癌高危人群还没有确立有效的没有确立有效的监测筛查手段。手段。有有BRCA突突变的的妇女患卵巢癌的女患卵巢癌的终生生风险高达高达20-40%已有已有报道道,将一系列
6、血清将一系列血清CA125检测值代入一代入一项卵卵巢癌危巢癌危险度度计算公式（算公式（ROCA)中中进行运算，行运算，结果果在一般人群中，其在一般人群中，其筛查的阳性的阳性预测值和灵敏度均和灵敏度均较单一一CA125检测值提高。提高。MGH的的Skates等提出将等提出将该公式（公式（ROCA)用于卵巢用于卵巢癌高危人群的癌高危人群的监测，并，并进行前瞻性的多中心研究。行前瞻性的多中心研究。研究包括了研究包括了2,343名卵巢癌高危人群，每名卵巢癌高危人群，每3个月个月进行一次血清行一次血清CA125的的测定，并按公式重新定，并按公式重新计算危算危险度度.危危险度度1%者者进行行B超超检查，危
7、，危险度度10%者需者需转至至妇科科肿瘤瘤专家家处进一步明确一步明确诊断。断。结果果:5年中共有年中共有6284人次接受了定期人次接受了定期筛查，414人次人次进行了行了B超超检查，38例例进行了手行了手术，最，最终确定了确定了9例卵巢癌患者（例卵巢癌患者（6例例为散散发）。）。ROCA方法方法筛查出出5例，阳性例，阳性预测值5/38(13%,95%可信区可信区间4.4%-28%)，灵敏度，灵敏度5/6(83%，可信区可信区间36%-99%)，依从性良好。，依从性良好。但要准确但要准确获得得该筛查方法的灵敏度等指方法的灵敏度等指标，尚，尚需需扩大大样本，并有可能本，并有可能联合其他合其他标记物
8、物对早期早期卵巢癌卵巢癌进行行筛查。关于诊断正在研究中的有：关于诊断正在研究中的有：放射免疫显像（放射免疫显像（RII）新的或多种血清标记物的检测新的或多种血清标记物的检测血清中卵巢癌特异抗体的检测血清中卵巢癌特异抗体的检测恶性肿瘤危险指数评分恶性肿瘤危险指数评分癌癌基基因因和和抗抗癌癌基基因因突突变变的的检检测测，特特别别是与遗传相关基因的检测（芯片）是与遗传相关基因的检测（芯片）发现和寻找新的特异抗原和基因发现和寻找新的特异抗原和基因血清肿瘤标志物的检测血清肿瘤标志物的检测CA125CA125是是应应用用最最多多的的卵卵巢巢癌癌血血清清肿肿瘤瘤标标志志物物，特别是最常用的监测卵巢癌复发的指
9、标。特别是最常用的监测卵巢癌复发的指标。期期卵卵巢巢癌癌患患者者仅仅有有约约50%50%3535u/mlu/ml，监监测测复复发发的的敏敏感感性性、特特异异性性、阳阳性性预预测测值值分分别别为为7979、9595、100100。1 1健健康康妇妇女女、3 3良良性性卵卵巢巢肿肿瘤瘤、6 6非非卵卵巢巢相关的良性疾病可有血清相关的良性疾病可有血清CA125CA125水平升高。水平升高。溶溶 血血 磷磷 脂脂 酸酸（lysophosphatidiclysophosphatidic acid,LPAacid,LPA）9898卵卵巢巢癌癌患患者者血血清清LPALPA浓浓度度升升高高，其其中中9090卵
10、卵巢巢癌癌为为期期。JacobsJacobs亦亦报报道道，LPALPA在在、-期期卵卵巢巢癌癌患患者者血血清清中中的的阳阳性性率率分分别别为为90%90%和和100%100%，而而相相应应血血清清CA125CA125的阳性率仅为的阳性率仅为22%22%和和60%60%。Figure1.-Totalplasmalysophosphatidicacidlevelsofpatientswithovariancancerandhealthyfemalecontrols.Aindicatespreoperative;B,postoperative;andC,postchemotherapy.From:J
11、AMA,Volume 280(8).August26,1998.719-723HE4HE4在正常卵巢上皮组织不表达，在卵在正常卵巢上皮组织不表达，在卵巢浆液性、子宫内膜样癌，以及卵巢低巢浆液性、子宫内膜样癌，以及卵巢低度恶性肿瘤过表达度恶性肿瘤过表达较较CA125更敏感、更特异更敏感、更特异有可能作到早期诊断有可能作到早期诊断分子量较小分子量较小蛋白质芯片和质谱分析技术蛋白质芯片和质谱分析技术基本原理是以特殊材料为载体，其固着探针可基本原理是以特殊材料为载体，其固着探针可与待测样品反应，洗脱未结合样品后，利用质与待测样品反应，洗脱未结合样品后，利用质谱分析仪（谱分析仪（MALDI-TOFMAL
12、DI-TOF和和SELDI-TOF)SELDI-TOF)产生脉冲产生脉冲激光辐射，使已结合的待测物解析为荷电离子，激光辐射，使已结合的待测物解析为荷电离子，并依据仪器场中不同质荷比离子飞行时间的不并依据仪器场中不同质荷比离子飞行时间的不同绘制质谱图，最后经计算机软件处理为谱图。同绘制质谱图，最后经计算机软件处理为谱图。谱图可与健康人、相应患者以及基因库中的谱谱图可与健康人、相应患者以及基因库中的谱图比较，从而获得新的特征性蛋白质。图比较，从而获得新的特征性蛋白质。19991999年年，BrownBrown等等首首先先将将蛋蛋白白质质芯芯片片技技术术用于卵巢癌的研究。用于卵巢癌的研究。Petri
13、coinPetricoin等等应应用用SELDI-TOFSELDI-TOF和和MALDI-TOFMALDI-TOF蛋蛋白白质质芯芯片片系系统统获获得得卵卵巢巢癌癌特特异异性性血血清清图图谱谱并并进进行行盲盲法法检检测测。5050例例卵卵巢巢癌癌均均获获检检出出，其其中中1818例例为为期期；6666例例妇妇科科良良性性肿肿瘤瘤检检出出6363例例，对对卵卵巢巢癌癌诊诊断断的的敏敏感感性性、特特异异性性、阳阳性性预预测测值值分分别别为为100%100%、95%95%、94%94%，而而相相应应的的血血清清CA125CA125阳阳性性预预测测值值仅仅为为35%35%。20032003年年，Katt
14、erineKatterine等等利利用用SELDI-TOFSELDI-TOF蛋蛋白白质质芯芯片片系系统统获获得得三三组组卵卵巢巢癌癌血血清清标标志志物物，联联合合盲盲检检了了4444份份血血清清，4141份份获获正正确确诊诊断断。2222例例卵卵巢巢癌癌检检出出2121例例，其其中中1111例例/期期卵卵巢巢癌癌检检出出1010例例，1111例例/期期卵卵巢巢癌癌全全部部检检出出；6 6例例低低度度恶恶性性潜潜能能者者全全部部检检出出；6 6例例良良性性肿肿瘤瘤检检出出5 5例例；1010例例正正常常对对照照核核实实9 9例例。他他们们认认为为，三三组组标标志志物物联联合合应应用用可可实实现现
15、卵卵巢巢癌癌的的早早期期诊诊断断并并具有较高的敏感性和特异性。具有较高的敏感性和特异性。BeverlyBeverly在在LancetLancet上上发发表表文文章章说说PetricoinPetricoin等等过高估计了该方法的阳性预测值。过高估计了该方法的阳性预测值。影像学诊断方法影像学诊断方法 阴道超声检查阴道超声检查无创、价廉无创、价廉CTCT肺、肝、脾、肾。在复发性卵巢癌肺、肝、脾、肾。在复发性卵巢癌诊断中的应用：敏感性、特异性、阳性诊断中的应用：敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为预测值、阴性预测值分别为45%45%、85%85%、80%80%、50%50%。MRIMRI盆腔软
16、组织，淋巴结盆腔软组织，淋巴结正电子发射断层扫描技术及其正电子发射断层扫描技术及其衍生技术衍生技术（PET/CT）positron emission positron emission tomographytomography（PETPET）利用利用肿瘤的高糖代谢实现对肿瘤的功能成像。敏感肿瘤的高糖代谢实现对肿瘤的功能成像。敏感性、阳性预测值分别为性、阳性预测值分别为94-96%94-96%和和87.5-93%87.5-93%PET/CTPET/CT集功能成像与解剖成像于一身的融合成集功能成像与解剖成像于一身的融合成像系统，具有定位准确、检查舒适、省时等特像系统，具有定位准确、检查舒适、省时等
17、特点。点。ECTECT价格较便宜、可同时定位，但敏感性稍差、价格较便宜、可同时定位，但敏感性稍差、费时。费时。放射免疫显像（放射免疫显像（RII）1980年，年，Van等首先应用抗等首先应用抗CEA单克隆抗体对单克隆抗体对卵巢癌病人进行放射免疫显像，获得了极大的卵巢癌病人进行放射免疫显像，获得了极大的成功。近年来，随着高特异性单克隆抗体制备成功。近年来，随着高特异性单克隆抗体制备技术和核医学仪器的发展，放射免疫显像技术技术和核医学仪器的发展，放射免疫显像技术的应用也在发展。的应用也在发展。Kalafono等用等用111In或或123I标记的单克隆抗体标记的单克隆抗体HMIG1、OC125、H1
18、7E2对对44例卵巢癌患者进例卵巢癌患者进行术前放射免疫显像，正确检出行术前放射免疫显像，正确检出35例，准确性例，准确性达达85%。临床完全缓解者中。临床完全缓解者中6例检出病灶，并例检出病灶，并经开腹手术或腹腔镜证实。经开腹手术或腹腔镜证实。Lieberman等以等以99mT标记的单克隆抗体标记的单克隆抗体MoAb-170进行放射免疫显像，进行放射免疫显像，41例卵巢例卵巢癌患者检出癌患者检出36例，敏感性、特异性、阳例，敏感性、特异性、阳性预测值分别为性预测值分别为41%、42%、83%。9例例良性卵巢肿瘤患者中良性卵巢肿瘤患者中6例出现假阳性，故例出现假阳性，故认为该方法特异性低，仍需
19、手术证实。认为该方法特异性低，仍需手术证实。本中心用本中心用131I-COC183B2对对48例患者进行例患者进行显像，敏感性显像，敏感性94.7%，特异性，特异性89.7%131I标记抗体卵巢癌荷瘤裸鼠显像标记抗体卵巢癌荷瘤裸鼠显像4848hh肿瘤部位（肿瘤部位（肿瘤部位（肿瘤部位（+）131I标记抗体初步临床应用标记抗体初步临床应用盆腔包块患者盆腔包块患者RII显像（显像（+）手术证实是卵巢癌手术证实是卵巢癌131I标记抗体初步临床应用标记抗体初步临床应用 盆腔包块患者的腹部盆腔包块患者的腹部两侧及盆腔两侧及盆腔RII(+)手术证实显像处分别手术证实显像处分别为原发灶及大网膜转移灶为原发灶
20、及大网膜转移灶131I标记抗体初步临床应用标记抗体初步临床应用阴性病人阴性病人III期卵巢癌显像组期卵巢癌显像组3年生存率年生存率63.5%，对照组对照组25.0%放放射射免免疫疫显显像像中中应应用用的的单单克克隆隆抗抗体体因因具具有有可可变变区区结结构构，其其自自身身作作为为独独特特型型抗抗体体可可诱诱生生抗抗独独特特型型抗抗体体，后后者者又又可可引引发发新新的的抗抗体体产产生生，逐逐级级放放大大最最终终形形成成免免疫疫网网络络达达到到免免疫疫调调节节的的作作用用，可可延延长长卵卵巢巢癌癌患患者者的的生生存存期期。因因此此，放放射射免免疫疫显显像像技技术术具具有有诊诊断断和和治治疗疗的的双双
21、重重价价值值，在在诊诊断的同时即达到了治疗的目的。断的同时即达到了治疗的目的。交界性卵巢肿瘤交界性卵巢肿瘤WHO的定义：的定义：在在生生长长方方式式和和细细胞胞学学特特征征方方面面介介于于明明显显良良性性和和明明显显恶恶性性的的同同类类肿肿瘤瘤之之间间，无无损损毁毁性性间间质质浸浸润润，且且与与同同样样临临床床分分期期的的卵卵巢癌相比预后好得多的卵巢肿瘤。巢癌相比预后好得多的卵巢肿瘤。其其5年年生生存存率率I期期高高达达96%，其其它它各各期期平平均均约约92%。主主要要病病理理类类型型为为浆浆液液性性和和粘粘液液性性，也也有有子子宫宫内内膜样、透明细胞等的分类，但均少见膜样、透明细胞等的分类
22、，但均少见。卵巢交界性肿瘤的诊断要点卵巢交界性肿瘤的诊断要点病理类型病理类型粘液性：宫颈内膜型、肠型粘液性：宫颈内膜型、肠型浆液性：微乳头型、筛孔型、浆液性：微乳头型、筛孔型、实性型实性型微侵润：微侵润：3mm、5mm卵巢外病变：浸润性种植、非浸润性种卵巢外病变：浸润性种植、非浸润性种植植冰冻与剖视冰冻与剖视卵巢癌的治疗策略卵巢癌的治疗策略手术常为首选、也是最重要的治疗方手术常为首选、也是最重要的治疗方法。法。化疗是最重要的辅助治疗手段。化疗是最重要的辅助治疗手段。放疗在姑息性治疗、局部复发的治疗放疗在姑息性治疗、局部复发的治疗中具有一定的地位。中具有一定的地位。生物治疗正在成为重要的辅助治疗
23、方生物治疗正在成为重要的辅助治疗方法之一。法之一。中医、中药中医、中药初治早期初治早期：治愈：治愈首选分期手术首选分期手术联合化疗是唯一的辅助治疗手段联合化疗是唯一的辅助治疗手段简单方案、有限的疗程简单方案、有限的疗程初治晚期：治疗初治晚期：治疗;尽量首选肿瘤细胞减灭术；尽量首选肿瘤细胞减灭术；多疗程联合化疗是最重要的辅助治疗方法多疗程联合化疗是最重要的辅助治疗方法个体化、综合治疗个体化、综合治疗复发：提高生活质量复发：提高生活质量,姑息姑息化疗、手术、放疗、生物治疗、中医药化疗、手术、放疗、生物治疗、中医药卵巢癌的手术治疗卵巢癌的手术治疗手术指征：真性肿物，或可排除生理性囊肿。手术指征：真性
24、肿物，或可排除生理性囊肿。绝经后卵巢可及综合征（绝经后卵巢可及综合征（PMPO）交界性肿瘤手术：分期手术、保守手术交界性肿瘤手术：分期手术、保守手术早期卵巢癌的手术：分期手术、再分期手术、早期卵巢癌的手术：分期手术、再分期手术、腹腔镜下的分期手术、保守性手术腹腔镜下的分期手术、保守性手术晚期和复发性卵巢癌的手术：初次肿瘤细胞减晚期和复发性卵巢癌的手术：初次肿瘤细胞减灭术、二次肿瘤细胞减灭术、中间性肿瘤细胞灭术、二次肿瘤细胞减灭术、中间性肿瘤细胞减灭术、腹腔镜手术减灭术、腹腔镜手术术后辅助治疗术后辅助治疗FIGO IFIGO I期及其他期别术后无肿瘤残留者，期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受
25、辅助治疗，但应严密随访；不必接受辅助治疗，但应严密随访；没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要化疗；者需要化疗；肿瘤细胞肿瘤细胞DNADNA非整倍体的患者需要化疗，非整倍体的患者需要化疗，交界性肿瘤非整倍体者生存率仅交界性肿瘤非整倍体者生存率仅15%15%全面的开腹分期手术全面的开腹分期手术足够大的腹部纵切口；足够大的腹部纵切口；探查前留取腹水或腹腔冲洗液，以便行腹腔细探查前留取腹水或腹腔冲洗液，以便行腹腔细胞学检查；胞学检查；全面探查及活检（可疑的病灶、粘连、大网膜、全面探查及活检（可疑的
26、病灶、粘连、大网膜、肠系膜和子宫直肠陷凹、两侧结肠沟、肝、膈、肠系膜和子宫直肠陷凹、两侧结肠沟、肝、膈、脾、胃肠道表面浆膜、及盆、腹腔壁层腹膜）；脾、胃肠道表面浆膜、及盆、腹腔壁层腹膜）；大网膜大部切除术；大网膜大部切除术；全子宫和双附件切除术；全子宫和双附件切除术；盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术；盆腔和腹主动脉旁淋巴清扫术；上皮性卵巢癌应常规切除阑尾上皮性卵巢癌应常规切除阑尾开腹再分期手术：开腹再分期手术：外院转来初次手术后患者，但无精确外院转来初次手术后患者，但无精确手术分期，且尚未开始或刚刚开始化疗，手术分期，且尚未开始或刚刚开始化疗，应尽可能行再分期手术，以利于准确判应尽可能行再分期手术，
27、以利于准确判断和改善预后，并有利于确定恰当的治断和改善预后，并有利于确定恰当的治疗方案。疗方案。腹腔镜在卵巢癌的应用腹腔镜在卵巢癌的应用腹腔镜在卵巢癌的诊治中应用相对较少，目前主要在腹腔镜在卵巢癌的诊治中应用相对较少，目前主要在以下方面进行了尝试：以下方面进行了尝试：拟诊为拟诊为I期卵巢癌患者的全面分期手术；期卵巢癌患者的全面分期手术；初次手术未进行全面分期手术的患者，行腹腔镜下再初次手术未进行全面分期手术的患者，行腹腔镜下再分期手术，主要进行淋巴结清扫；分期手术，主要进行淋巴结清扫；某些良性疾患如不明原因的盆腔肿块或疑盆腔结核合某些良性疾患如不明原因的盆腔肿块或疑盆腔结核合并腹水的病人，不能
28、与卵巢癌鉴别时，可行腹腔镜并腹水的病人，不能与卵巢癌鉴别时，可行腹腔镜探查术；探查术；拟诊晚期卵巢癌的患者进行腹腔镜的探查手术，以评拟诊晚期卵巢癌的患者进行腹腔镜的探查手术，以评估是否能进行满意的肿瘤细胞减灭术。估是否能进行满意的肿瘤细胞减灭术。卵巢癌的保守性手术卵巢癌的保守性手术（conservative surgery）又又称称保保留留生生育育功功能能的的手手术术，即即保保留留子子宫宫和和对对侧侧附附件件，其其余余手手术术范范围围同同分分期期手手术术。对对上上皮皮性性卵卵巢巢癌癌应应严严格、慎重地选择病人。格、慎重地选择病人。此此术术式式亦亦适适合合于于需需要要生生育育的的Ia期期性性索索
29、间间质质肿肿瘤瘤和和各各期期恶恶性性生生殖殖细细胞胞肿肿瘤。瘤。生生育育完完成成后后可可根根据据情情况况行行二二次次手手术术切除子宫及对侧附件。切除子宫及对侧附件。晚期和复发性卵巢癌手术治疗晚期和复发性卵巢癌手术治疗晚晚期期卵卵巢巢癌癌的的治治疗疗，原原则则上上仍仍是是首首选选手手术术，辅以化疗、放疗和生物治疗。辅以化疗、放疗和生物治疗。对晚期卵巢癌来说，已无确切的术式可言对晚期卵巢癌来说，已无确切的术式可言复复发发性性卵卵巢巢癌癌手手术术治治疗疗的的价价值值、指指征征和和时时机尚有争议。机尚有争议。应注意将应注意将一般原则一般原则与与个体化原则个体化原则相结合相结合。初次肿瘤细胞减灭术初次肿
30、瘤细胞减灭术（primary cytoreductive surgery）化化疗疗开开始始前前，初初次次剖剖腹腹手手术术时时，为为明明确确肿肿瘤瘤诊诊断断和分期而进行的肿瘤细胞减灭术。和分期而进行的肿瘤细胞减灭术。原则是尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤。原则是尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤。若若残残余余癌癌灶灶直直径径2cm，称称为为不不满满意意的的肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭术（灭术（suboptimalcytoreductivesurgery）初次肿瘤细胞减灭术手术范围初次肿瘤细胞减灭术手术范围手术范围取决于是否可做到残余癌灶手术范围取决于是否可做到残余癌灶2cm）先先行行24个个疗疗程程化化
31、疗疗，再再进进行行二二次次肿肿瘤瘤细胞减灭术。细胞减灭术。1995Burg 手术组手术组对照组对照组pNo.140138中位存活中位存活2620=0.01时间时间(月月)2年生存率年生存率5646=0.012二次探查术二次探查术（second look laparotomy，SLL）指指满满意意的的肿肿瘤瘤细细胞胞减减灭灭术术后后，经经过过至至少少6个个疗疗程程的的化化疗疗，通通过过妇妇科科检检查查、影影像像学学辅辅助助检检查查和和实实验验室室检检测测均均无无肿肿瘤瘤复复发发迹迹象象，临临床床达达到到完完全全缓缓解解，再再次次施施行行的的剖剖腹腹探探查查术术。目目的的是是了了解解盆盆腹腹腔腔有
32、有无无复复发发；是是否否可可停停止止化化疗疗或或再再行行少少数数几几个个疗疗程程作作为为巩巩固固化化疗疗；是是否否应应更更换换化化疗疗方方案案，或或改改用用其其他他治治疗疗方方法法等等。从从而而达达到到指导治疗，减少不必要的过度治疗。指导治疗，减少不必要的过度治疗。卵巢癌的化疗卵巢癌的化疗交界性肿瘤交界性肿瘤FIGO IFIGO I期及其他期别术后无肿瘤残留者，期及其他期别术后无肿瘤残留者，不必接受辅助治疗，但应严密随访；不必接受辅助治疗，但应严密随访；没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，没有腹膜浸润的患者不需要辅助治疗，浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植浆液性交界性肿瘤中只有发生浸润种植者需要
33、化疗；者需要化疗；肿瘤细胞肿瘤细胞DNADNA非整倍体的患者需要化疗，非整倍体的患者需要化疗，交界性肿瘤非整倍体者生存率仅交界性肿瘤非整倍体者生存率仅15%15%早期卵巢癌早期卵巢癌低危低危 IA或或IB期期(5-10%复发率复发率)1或或2级级 高危高危 II 或或 IC期期 (30-40%复发率复发率)3级级 透明细胞癌透明细胞癌高危早期卵巢癌高危早期卵巢癌Gynecologic Oncology Group USA(GOG)随机试验随机试验3 vs.6 疗程紫杉醇疗程紫杉醇+卡铂卡铂Results结果结果w6疗程组疾病进展风险降低疗程组疾病进展风险降低31%但总体生存无改善但总体生存无改
34、善European ICON and ACTION trials随机试验非立即化疗随机试验非立即化疗vs.立即化疗立即化疗Results结果结果w立即化疗组比非立即化疗组复发率改善立即化疗组比非立即化疗组复发率改善8%(74%vs.82%)早期卵巢癌的化早期卵巢癌的化疗Swart:进入入ICONI试验的早期卵巢癌患者的早期卵巢癌患者长期随期随访结果的果的报告。告。ICONI试验和其他相似和其他相似临床床试验的的荟萃分萃分析均析均证实，与不化，与不化疗组相比，早期卵巢癌相比，早期卵巢癌经辅助化助化疗后可改善后可改善5年无复年无复发生存率生存率（RFS）及）及总生存率（生存率（OS）。）。本本试验
35、则是是为进一步确定一步确定辅助化助化疗的的长期期疗效和效和对分期、分分期、分级、组织类型不同型不同组别的的疗效。效。ICON110年随年随访结果果1991年年8月至月至2000年年1月，从多个中心招募月，从多个中心招募了了477例上皮性卵巢癌患者例上皮性卵巢癌患者意大利意大利271例，英国例，英国195例，瑞士例，瑞士11例。例。5年的年的观察察结果曾在果曾在2001年度年度ASCO上上报道道,文章文章发表在表在2003,JNCI。至至2006年年5月，完成了月，完成了长期随期随访。试验平均平均随随访时间为9.2年，年，结论确定了早期卵巢癌确定了早期卵巢癌辅助化助化疗对无复无复发生存率和生存率
36、和总生存率的生存率的长期期疗效效随随访10年年,总生存率改善了生存率改善了9%,化化疗组73%仍然存仍然存活活;无复无复发生存率改善了生存率改善了10%,化化疗组70%仍无复仍无复发获得了得了辅助化助化疗对早期高危患者具有早期高危患者具有较大益大益处的的明确明确证据据随随访10年年,高危患者的高危患者的总生存率改善了生存率改善了17%(58%-75%),无复无复发生存率改善了生存率改善了22%(47%-69%)不除外不除外辅助化助化疗对中、低危患者具有中、低危患者具有较小的益小的益处晚期卵巢癌晚期卵巢癌:重要试验重要试验GOG 111 and OV10 顺铂顺铂+紫杉醇优于顺铂紫杉醇优于顺铂+
37、环鳞酰胺环鳞酰胺GOG 132顺铂顺铂vs紫杉醇紫杉醇 vs顺铂顺铂+紫杉醇紫杉醇生存无区别生存无区别ICON 3卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇vs 卡铂卡铂 或或 CAP(环磷酰胺环磷酰胺+阿霉素阿霉素+顺铂顺铂)生存无区别生存无区别GOG 158;AGO-GINECO卡铂卡铂+紫杉醇优于顺铂紫杉醇优于顺铂+紫杉醇紫杉醇紫杉醇：紫杉醇：175 mg/m2-3h 注射注射卡铂：卡铂：AUC 6.0-7.5化疗前标准静脉用药化疗前标准静脉用药地塞米松地塞米松+苯海拉明苯海拉明+甲氰咪胍甲氰咪胍6周期周期x 21 天天 毒性：多能耐受毒性：多能耐受脱发脱发骨髓抑制骨髓抑制神经病变神经病变改善预后的策略改善
38、预后的策略巩固治疗巩固治疗腹腔内药物治疗腹腔内药物治疗现有药物的新联合应用现有药物的新联合应用新的细胞毒素新的细胞毒素生物治疗生物治疗卵巢癌的卵巢癌的维持持/巩固治巩固治疗尽管尽管经过肿瘤瘤细胞减胞减灭术和和铂类/紫杉醇化紫杉醇化疗后晚期卵巢癌患者可以达到完全后晚期卵巢癌患者可以达到完全缓解，解，但大多数最但大多数最终仍将复仍将复发。在常在常规6个个疗程化程化疗后如何后如何预防复防复发，一直，一直受到广泛的关注，既所受到广泛的关注，既所谓“6疗程后程后问题”（after6）。）。已有已有SWOG/GOG等等组织报道用道用12疗程紫杉程紫杉醇醇维持治持治疗与用与用3个个疗程相比，可以延程相比，可
39、以延长无无瘤生存期（瘤生存期（PFS），但），但维持化持化疗的作用仍不的作用仍不肯定。肯定。在在2007ASCO会会议上，上，Conte等等报道了意大利道了意大利after6协作作组用紫杉醇用紫杉醇进行行维持治持治疗的的III期研究期研究结果果22%随机随机进入化入化疗组的患者因各种原因在的患者因各种原因在2-5个个疗程后停止化程后停止化疗。25%的患者出的患者出现2级或或2级以上的神以上的神经毒性反毒性反应，其他毒性反其他毒性反应较轻。平均随平均随访44个月。个月。94例（例（47%）复）复发，42例例（21%）死亡。）死亡。平均平均PFS在在观察察组和化和化疗组分分别为34和和34.5个个
40、月。月。观察察组3年年总生存率生存率为87%，而化，而化疗组为79%（P=0.04）。）。Conte等等认为，6个个疗程紫杉醇程紫杉醇维持化持化疗并不能并不能延延长处于于CR患者的患者的PFS和和OS。但由于。但由于发现本本组处于于pCR的患者的的患者的结局比以前局比以前报道的患者明道的患者明显较好，故好，故维持化持化疗对高危患者的作用仍高危患者的作用仍应进行行进一步的一步的试验研究。研究。卵巢癌腹腔内治疗卵巢癌腹腔内治疗基本原理基本原理卵巢癌为腹腔内疾病卵巢癌为腹腔内疾病腹腔内治疗使药物在腹腔内均匀分布腹腔内治疗使药物在腹腔内均匀分布药物浓度是重要因素药物浓度是重要因素药物弥散到肿瘤具有药理
41、优势药物弥散到肿瘤具有药理优势临床试验已证实优点临床试验已证实优点卵巢癌腹腔内治疗卵巢癌腹腔内治疗:随机对照试验随机对照试验GOG 104;SWOG 8501腹腔内给药腹腔内给药100 mg/m2 顺铂顺铂 IP+600 mg/m2 IV 环磷酰胺环磷酰胺静脉给药静脉给药100 mg/m2 顺铂顺铂 IV+600 mg/m2 IV 环磷酰胺环磷酰胺结果结果 腹腔组生存期提高腹腔组生存期提高8月月GOG 114腹腔内给药腹腔内给药2疗程疗程 IV 卡铂卡铂(AUC=9)，随后随后 6疗程疗程 IP 顺铂顺铂(100 mg/m2)+IV 紫杉醇紫杉醇(135 mg/m2)静脉给药静脉给药6 疗程疗
42、程 IV cisplatin(75 mg/m2)+IV紫杉醇紫杉醇(135 mg/m2-24 hr)结果结果 腹腔组腹腔组PFS和和OS提高提高 毒性增加毒性增加GOG 172腹腔内给药腹腔内给药紫杉醇紫杉醇(135 mg/m2 IV-24 hr d1)+顺铂顺铂(100 mg/m2 IP d2)+紫杉醇紫杉醇(60 mg/m2 IP d8)静脉给药静脉给药紫杉醇紫杉醇(135 mg/m2 IV-24 hr)+顺铂顺铂(75 mg/m2)结果结果 复发风险减低复发风险减低28%:PFS 5个月个月OS:腹腔组腹腔组66.9 月月 vs.静脉组静脉组 49.5 月月腹腔内给药毒性增加腹腔内给药毒
43、性增加腹腔化疗结论腹腔化疗结论尽管有三项随机试验但临床益处仍尽管有三项随机试验但临床益处仍不确定不确定没有根据毒性推荐的腹腔内治疗的没有根据毒性推荐的腹腔内治疗的药物剂量药物剂量GOG计划进行低毒性的腹腔联合治计划进行低毒性的腹腔联合治疗疗II期试验期试验新药随机试验新药随机试验卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 vs卡铂卡铂+多西他赛多西他赛 卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 vs 卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+表柔比星表柔比星 TC vs TEC卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 vs卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇+吉西他滨吉西他滨卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 vs 顺铂顺铂+拓扑替康拓扑替康 随后卡铂随后卡铂/紫杉紫杉 醇醇卡铂卡铂/紫杉醇
44、紫杉醇 vs吉西他滨吉西他滨+卡铂卡铂卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 vs Doxil+卡铂卡铂卡铂卡铂/紫杉醇紫杉醇 vs 4 组试验给药组试验给药 (GOG 182)I对照组（两药）紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 IV(3 hr)D1x 8 疗程疗程(q 21 days)卡铂卡铂 AUC 6 IVD1II吉西他滨（三药）紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 IV(3 hr)x 8 疗程疗程(q 21 days)卡铂卡铂 AUC 5 IVD1Gemcitabine 800 mg/m2/d IV D1,8IIIDoxil（三药）三药）t紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 IV(3 hr)D1x 8 疗程疗
45、程(q 21 days)卡铂卡铂 AUC 5 IVD1Doxil 30 mg/m2 IV(every other)D1拓扑替康拓扑替康（两药，模型 B)紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 IV(3 hr)D1卡铂卡铂 AUC 6 IVD1x 4 疗程疗程(q 21 days)IV拓扑替康拓扑替康（两药，模型 A)卡铂卡铂 AUC 5 IV D3Topotecan 1.25 mg/m2/d IV D1-3x 4 疗程疗程(q21 days)吉西他滨（两药，模型 B)紫杉醇紫杉醇 175 mg/m2 IV(3 hr)D1卡铂卡铂 AUC 6 IVD1x 4 疗程疗程(q 21 days)V吉西他滨（
46、两药，模型 A)卡铂卡铂 AUC 6 IVD8Gemcitabine 1000 mg/m2/d IVD1,8 x 4 cycles(q21 days)随机选择随机选择首要观察点首要观察点无进展生存无进展生存(PFI)总体生存总体生存(OS)反应率反应率(RR)卵巢癌或原发性腹膜恶性肿瘤的三期随机试验：紫杉醇卵巢癌或原发性腹膜恶性肿瘤的三期随机试验：紫杉醇+卡铂卡铂 Vs 三种药物或依次两种药物联合方案三种药物或依次两种药物联合方案 GOG 182方案方案新联合用药现状新联合用药现状结论结论没有方案比卡铂没有方案比卡铂+紫杉醇更有优势紫杉醇更有优势后者仍是首选治疗后者仍是首选治疗复发疾病的治疗目
47、的复发疾病的治疗目的控制症状控制症状生活质量生活质量无进展间期无进展间期总体生存率总体生存率复发性卵巢癌的化疗复发性卵巢癌的化疗铂类敏感铂类敏感无病生存期无病生存期 6 个月个月紫杉醇紫杉醇+卡铂或吉西他滨卡铂或吉西他滨+卡铂联合化疗提卡铂联合化疗提高高PFS 至少至少3个月个月结论结论在铂类敏感复发性卵巢癌中卡铂联合化疗在铂类敏感复发性卵巢癌中卡铂联合化疗优于卡铂单药化疗优于卡铂单药化疗铂类耐药卵巢癌的化疗铂类耐药卵巢癌的化疗单药治疗单药治疗聚乙二醇化脂质体阿霉素聚乙二醇化脂质体阿霉素吉西他滨吉西他滨拓扑替康拓扑替康口服足叶乙甙口服足叶乙甙 复发性卵巢癌的化疗复发性卵巢癌的化疗未来进展未来进
48、展筛查和早期发现筛查和早期发现预防预防治疗进展治疗进展分子靶向药物分子靶向药物化疗结合分子靶向治疗化疗结合分子靶向治疗发展中的卵巢癌生物和分子靶向治疗发展中的卵巢癌生物和分子靶向治疗III 期试验期试验Ovarex-干扰素干扰素镱镱90标记的抗标记的抗-HFMG I/II 期试验期试验信号转导抑制剂信号转导抑制剂EGFR 的单克隆抗体抑制剂的单克隆抗体抑制剂wC225(cetuximab,Erbitux BMS)wABX-EGF(Abgenix)w2C4(pertuzumab Genentech)小分子酪氨酸激酶抑制剂小分子酪氨酸激酶抑制剂wErlotinib(OSI-774 OSI-Gene
49、ntech)wGefitinib(Iressa)wGW572016(GSK)wImatinib(Gleevec,Novartis)抗血管生成药物抗血管生成药物wBevacizumab(Avastin,Genentech)蛋白体抑制剂蛋白体抑制剂wPS-341(Velcade,Millenium)卵巢癌的分子靶向治疗卵巢癌的分子靶向治疗生物制剂的有效率不高生物制剂的有效率不高与化疗联合可能提高疗效与化疗联合可能提高疗效前景前景识别肿瘤患者个体的分子缺陷有助于选择识别肿瘤患者个体的分子缺陷有助于选择靶向治疗靶向治疗卵巢癌的预防卵巢癌的预防 目前的方法目前的方法有选择的对高危性有选择的对高危性(BRCA 1/2)患者行预防患者行预防性卵巢切除术性卵巢切除术尚在试验中的方法尚在试验中的方法FenretinideCOX-2 抑制剂抑制剂激素激素将来的研究方向将来的研究方向制定更完善的制定更完善的“高危高危”诊断标准诊断标准THANKS