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1、文章编号 1000-4718(2008)12-2488-05 收稿日期 2007-05-29 修回日期 2007-11-25v 通讯作者 E-mai:l qupeng777 yahoo.co NOD受体-细胞内的模式识别受体家族丁彦春,曲 鹏v(大连医科大学附属二院心血管内科,辽宁 大连 116027)The intracellular pattern recognition receptors-NOD like receptorsDI NG Yan-chun,QU Peng(Department of Cardiology,The Second AffiliatedHospital of D
2、alianMedical University,Dalian 116027,China.E-mail:qupeng777 )=A Review NODs are cytosolic proteins that contain a nucleotide-binding oligomerization domain(NOD).Theseintracellular proteins are a class of pattern recognition receptors with unique functions in the innate and the acquired i m-mune sys
3、te ms.NOD like receptors,including NOD1 andNOD2,are associatedw ith host responses to intracellular invasionby bacteria or the intracellular presence of specific bacterialproducts.Activation ofNOD like receptors initiates proinfla m-matory signalling viaNF-JB activation,which is necessary for cleara
4、nce of infecting pathogens from the host.Several di-fferentmutations in the genes encoding NOD1 andNOD2 are associated with susceptibility to inflammatory disorders.关键词 受体,核苷酸结合的寡聚结构域;先天免疫 KEYWORDS Receptor,nucleotide-binding oligomerization do main;Innate i mmunity 中图分类号 R363 文献标识码 A 真核生物通过先天免疫和获得性
5、免疫识别和清除入侵的病原微生物。同获得性免疫相比,先天免疫在病原体入侵后能迅速被激活,形成了防御病原体入侵的第一道防线。先天免疫系统是通过特殊的模式识别受体(pattern-recognition receptors,PRRs)感知病原体关联的分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns,PAMPs)来识别入侵的病原体 1。PAMPs包括细菌细胞壁的成份如肽聚糖(peptidogly-can,PGN)和脂多糖(lipopolysaccharide,LPS),以及鞭毛和细菌核酸残基。宿主的 PRRs感知病原体的PAMPs后,迅速激活一系列信号转导通路,启动
6、宿主的防御反应,引起炎症和对感染的抵抗。这些反应包括吞噬细胞的聚集,抗菌多肽的释放以及细胞因子、化学趋化因子和前列腺素网络的形成。PRRs从功能上可以分为四种类型:循环在体液中的体液成份,如急性期反应蛋白或补体,它们能够调理微生物或衍生出一些能够标记微生物的物质,使微生物能够被其它受体识别;细胞表面表达的胞吞受体,如清道夫受体或凝集素受体,它们能直接与微生物表面结构结合;调理吞噬细胞的受体(Fc和补体受体),它们能够识别抗体和被补体包被的微粒;信号转导受体,如 TLR(toll-like recep-tors)和 NOD受体,它们具有完整的传递从识别病原体信号到引起特定的下游效应信号的能力 2
7、。哺乳动物 PRRs和它们的主要配体见表 1 3。TLR是第一个在果蝇体内发现的 PRRs,它的发现为阐明启动炎症反应的分子事件打开了一个崭新的领域 4。TLR在先天免疫中的关键作用是明确的,并被大量实验所证实,但是一些实验观察表明,宿主对病原体入侵的防御反应不可能只依赖 TLR。TLR主要位于细胞膜上,其功能是识别细胞外的PAMPs。细菌为了避免被清除已经发展出一种侵入和通过上皮细胞层的对策。在侵入上皮细胞层,进入上皮下的空间后,细菌遭遇到吞噬细胞的局部抵抗,但是细菌能够利用各种对策避免被吞噬细胞的溶酶体吞食和降解 5。最近一种功能上与 TLR 相似、但位于细胞胞质溶胶的蛋白家族 NOD受体
8、被发现,它们能识别细胞内的细菌产物,启动免疫反应,代表了细胞内的一种防御监测手段 6。#2488#中国病理生理杂志 Chinese JournalofPathophysiology 2008,24(12):2488-2492表 1 哺乳动物 PRRs和它们的主要配体Tab 1 M a mmanlian pattern-recognition receptors and theirmajor ligandsFa m ilyM e mber(major ligand)TLRsTLR1(triacyl lipopeptides),TLR2(LTA,zymosan,lipopeptides),TLR3
9、(dsRNA,polyI:C),TLR4(LPS),TLR5(flagellin),TLR6(diacyl lipopeptides),TLR7(ssRNA,R848),TLR8(ssRNA,R848),TLR9(CpGDNA),TLR11(profillin-likemolecule)C-type lectin receptorsM annose receptor(ligands bearingmannose,fucose,or N-acetyl glucosamine),DC-SIGN(ICAM-2/3,H I V gp120,M ycobacterium tuberculosisM an
10、LAM),Dectin-1(zy mosan,B-glucans fro m fungi)Scavenger receptorsScavenger receptor A(modified LDL,apoptotic cells),CD36(oxidized LDL,apoptotic cells),MARCO(modified LDL)Co mple ment receptorsIntegrins CR3(iC3b,B-glucan,fibrinogen),CR4(iC3b,B-glucan,fibrinogen),gC1qR(C1q),C5aR(C5a)IFN-inducible prote
11、insPKR(dsRNA),OASs(dsRNA)CARD helicasesR I G-I(uncapped 5p-triphosphate RNA),MDA5(polyI:C,dsRNA from EMCV)NOD-like receptorsNOD1(i E-DAP),NOD2(MDP),14 NALPs NALP1(cell rupture),NALP1b(anthrax lethal tox-in),NALP3(bacterialmRNA,R848,extracellularATP,uric acid crystals),IPAF(Sal monella flage-llin),NA
12、 IP5(Legionella flagellin)Co mple mentC3(carbohydrates and proteins on microbial surfaces),C1q(i mmune complexes,apoptotic cells)Pentrax insSAP(LPS,C1q,apoptotic cells),CRP(PC,C1q,apoptotic cells),PTX3(galactomannan,C1q,zy-mosan,apoptotic cells)CollectinsM BL(LPS,LTA,H I V gp120)CARD:caspase-recruit
13、ing domain;CR:co mple ment receptor;CRP:C-reactive protein;DC:dendritic cel;ldsRNA:doublestranded RNA;EMCV:encephalomyocarditisvirus;H I V:human i mmunodeficiency virus;ICAM:intercellular adhesionmolecule;iE-DAP:ga mma-D-glutamyl-meso-diaminopi melic acid;IFN:interferon;IPAF:I CE protease-activating
14、 factor;LDL:low-density lipoprotein;LPS:lipopolysaccharide;LTA:lipoteichoic acid;M anLAM:mannose-capped lipoarabino mannan;MARCO:mac-rophage receptor with collagenous structure;M BL:mannose-binding lectin;MDA5:melano ma differentiation-associated gene 5;MDP:muramyl dipeptide;NA IP:neuronal apoptosis
15、 inhibitor protein;NOD:nucleotide-binding oligo merization do main;OAS:2c,5c-oligoadenylate synthetase;PC:phosphorylcholine;PKR:double-stranded RNA-activated protein kinase;PTX:pentraxin;R I G-I:retinoic acid-inducible gene I;SAP:serum a myloid protein;SI GN:specific I CAM 3-grabbing nonintegrin;ssR
16、NA:single-stranded RNA;TLR:toll-like receptor.1 NOD受体的结构和配体NOD受体共同特点是具有 3个特征性结构域 7,8:1个 C-末端富含亮氨酸的重复结构域(leu-cine-rich repea,t LRR),涉及配体的识别;1个中心的核苷酸结合的寡聚结构域(nucleotide-binding o-ligomerization dom ain,NOD),也称为 NACHT 结构域;以及 1个 N-末端蛋白-蛋白相互作用的结构域,如半胱天冬酶激活和聚集结构域(caspase activationand recruit m ent domain
17、,CARD)。其中,NOD1有 1个CARD结构域而 NOD2有 2个。NOD1和 NOD2 都能识别来自细菌细胞壁的PGN独特的亚结构。PGN是除了支原体和衣原体以外多数细菌细胞壁上的成份,负责形成细菌的外形。它是由聚糖链组成,这个聚糖链是由短肽联结的相互交联的 N-乙酰葡聚糖胺(N-acetylglucosam ine,Glc Nac)和 N-乙酰胞壁酸(N-acetyl muram ic acid,MurNac)糖组成。G+菌和 G-菌的 PGN 最重要的区别就在于这个短肽的第 3个氨基酸的性质,G+菌中这个氨基酸通常是个亮氨酸,而多数 G-菌则是二氨基庚二酸(diam inopi me
18、lic acid,DAP)9。刺激 NOD1和 NOD2所需要的分子基序是不同的,这表明对于PGN、NOD1和 NOD2都有独特的、不相互重叠特异性。NOD1所识别的微小结构是二肽 D-G lu-m eso-DAP 10,其中 meso-DAP氨基酸位于这个结构的末端。但是目前还没有证实这个结构是细菌的自然产物。研究表明,NOD1所能识别的 PGN 的自然降解产物是 GlcNAc-Mur NAc-L-Ala-D-Glu-meso-DAP(GM-T ri DAP)11。最重要的是需要注意到 NOD1识别这些产物是依靠 1个暴露的 meso-DAP。meso-DAP是真核生物没有的氨基酸,它代表细
19、菌起源的非常简单的标记,是大多数 G-菌和一些 G+菌如芽胞杆菌的特征。NOD1的这种识别细菌的特异性可能代表宿主的一种选择优势,特别是在一些 G-菌是主要威胁的情况下,如肠道黏膜的上皮细胞中。NOD2所能识别的微小结构是胞壁酰二肽(Mur-#2489#NAc-L-A la-D-isoGln,MDP)12。有趣的是MDP是普遍存在于 G+和 G-菌 PGN中的一个微小组份,通过识别这种基序使 NOD2成为一个广谱的感知细菌的感受器。MDP也不是在细菌的自然产物中发现的,但是相应的胞壁肽(GlcNAc-MurNAc-L-Ala-D-isoGln,GM-Di)存在于细菌的自然产物中。NOD2目前已
20、被确定为克隆氏病的易感基因。NOD2的突变 使它不能识 别 PGN 和 MDP,缺 乏NOD2的监测作用可能导致肠黏膜对细菌感染局部反应的缺陷,继而启动全身反应,导致紊乱的炎症反应 13。NOD受体的配体首先要到达各自 NOD蛋白的LRR结构域才能激活 NOD蛋白,但是这个过程的具体细节目前还不完全清楚,有两种推测:一种与胞吞细胞有关,胞吞细胞如巨噬细胞或树突状细胞吞噬消化整个细菌而产生这些肽类配体 14。另一种与上皮细胞有关,研究表明在上皮细胞的顶端可能存在肽类运载体 1(peptide transporter,PEPT),它能够将MDP转运到细胞内,随后介导 NF-JB的激活。此外最近有研
21、究表明幽门螺旋杆菌能够把 PGN/注入 0上皮细胞内 15。这些发现表明 PGN能够通过各种涉及细菌-宿主相互作用机制进入细胞内。当这些来源于 PGN 的小片段肽进入细胞内,它们通过与NOD1和 NOD2的 LRR结构域相互作用,引起 NOD1和 NOD2自身寡聚化,通过 N-末端 CARD-CARD相互作用的方式与下游的效应分子相结合,启动炎症反应。2 NOD受体的信号转导通路NOD1和 NOD2被它们各自的配体激活后的一个主要结果就是引起下游的 NF-JB信号通路的激活。NOD1和 NOD2感知到 PGN后能迅速形成寡聚体,然后通过 CARD-CARD的相互作用引起受体相互作用蛋白 2(r
22、eceptor-interacting protein 2,RIP2)的聚集 16。NOD-RIP2复合物能够引起 NF-JB抑制剂激酶复合物(inhibitor of NF-JB kinase com-plex,I KK)聚集,继而通过蛋白酶的磷酸化和泛素化降解 NF-JB的抑制剂(inhibitor of NF-JB,IJB),使 NF-JB 与其抑制剂分离,导致 NF-JB 的激活 14。由于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、I L-1B和 TLRs信号通路都能激活 NF-JB 17,目前还不清楚 NOD蛋白的激活是如何引起特异的 NF-JB介导的先天免
23、疫反应。但是有研究表明 NOD2依赖的 NF-JB 调节因子 NEMO(也叫I KKC)聚集引起一个特异的赖氨酸残基 K285的泛素化,而 TNF信号通路是引起 K399的泛素化 18。NOD1和 NOD2激活的另一个结果是丝裂原活化的蛋白激酶(m itogen-activated protein kinase,MAPK)通路的激活。用 MDP 刺激野生型而不是NOD2敲除的巨噬细胞能够引起 p38MAPK和细胞外信号调节激酶(extracellular-signal-regulated k-inase)的激活 19,20。此外,NOD1的激活也能够导致JUN末端激酶(JUN N-ter m
24、inal kinase,JNK)的激活。这种非 NF-JB依赖的信号转导机制目前还不清楚。此外,在细胞转染和免疫沉淀试验中发现NOD和半胱天冬酶-1前体结合,并且研究发现细胞用编码 NOD2和半胱天冬酶-1前体的质粒转染后,刺激 NOD2能诱导 IL-1B的分泌。由于半胱天冬酶-1是 I L-1B前体加工为成熟的 IL-1B所必备的,因此 NOD2或许通过 CARD-CARD相互作用方式结合半胱天冬酶前体,并把它转化为半胱天冬酶 14。NOD1和 NOD2中的 NOD和 CARD能够与其它含有这些结构的蛋白相互作用,这使得 NOD1 和NOD2的功能能够被其它 NLR家族成员或其它含有CARD
25、的蛋白质调节。研究表明,在 CARD12过表达的细胞中,CARD12能够以 NOD-NOD相互作用的方式与 NOD1和 NOD2结合,影响 NOD蛋白的信号转导,抑制 NOD1和 NOD2介导的 NF-JB信号通路的激活和 I L-1B的产生 21。CARD6能够在生理条件下与 NOD1和 RIP2(但不能与 NOD2)相互作用,通过与 NOD1竞争与 RIP2的结合来影响 NOD1的信号转导。3 NOD受体在免疫中的作用NOD1和 NOD2在先天和获得性免疫中的作用还远未清楚。然而过去 20年中纯化和合成的 PGN的多项研究已经证实了 NOD1和 NOD2的生物学功能。在动物模型中给予 MD
26、P和 i E-DAP的衍生物能够诱导出针对包括 G-和 G+细菌、真菌和肿瘤生长的广泛的防御反应。抗体中和实验表明这种广泛的抗微生物效应是通过诱导关键的促炎症细胞因子TNF和 I L-1产生的。PGN衍生的化合物被证实能够诱导巨噬细胞产生活性氧簇和清除病原体的反应。iE-DAP的衍生物也被证实能够诱导 IL-2活化的淋巴细胞的细胞毒性反应。最近的研究表明,MDP能够诱导 NF-JB的激活,而所有 MDP诱导的基因都与 NOD2有关。已知 MDP 能够诱导多种介质的分 泌,如促炎 症细胞 因子(TNFA,IL-1A,I L-B),化学趋化因子(如 IL-8,CCL3,CCL4)、造血/生存因子(
27、IL-6,G-CSF,GM-CSF)、并能够合成一氧化氮合酶,所有这些都是抵抗病原体的先天免疫反应的关键因子 22。MDP还能够诱导黏附分子(如 ICAM1、CD44、TNFAIP6)的表达,这些分子能够促进炎症细胞向感染部位的聚集。因此 MDP和 iE-DAP能够引起多种清除病原体的免疫反应。#2490#MDP还是刺激抗原特异性 T 和 B细胞反应,迟发型高敏反应和抗体产生的免疫佐剂。同样 iE-DAP的衍生物在动物模型中也能增强免疫佐剂反应。MDP与 LPS能够协同诱导细胞因子的产生,表明 TLRs和 NOD蛋白在清除细菌的免疫反应中具有协同作用。4 NOD受体和人类疾病对 NOD受体在先
28、天免疫中的重要性的认识通过发现 NOD受体突变与人类某些免疫性疾病的发生有关得到进一步加深。NOD1和 NOD2的突变与炎症性黏膜屏障疾病有关。NOD1的突变还与哮喘和炎症性肠病的易感性增加有关 23,24。这个突变是NOD1的 1个内含子插入-缺失的基因多态性。与哮喘有关的 NOD1等位基因突变被发现伴有增加的免疫球蛋白 E,而免疫球蛋白 E的增加与过敏原特异的免疫球蛋白 E无关。此外,NOD1的 LRR结构域剪接变体被发现在健康人和哮喘病人中都存在。进一步研究需要阐明 NOD1的剪接变体和遗传变异产物是否有能力并在何种程度上识别 PGN,以及它们是如何启动哮喘和炎症性肠病的。NOD2基因在
29、编码 NOD和 LRR结构域的突变与一系列炎症性疾病有关,这些炎症性疾病的特点是肉芽肿性炎症,如 Crohnp s病、Blau综合征和早发的伯克氏肉样瘤病。Blau综合征和早发的伯克氏肉样瘤病都是常染色体显性遗传病,与 NOD2基因在编码 NOD结构域的错义点突变有关。这些突变导致不依赖 MDP的 NF-JB基础活性增加,显示出一个机能增加的表现型 25。这些疾病的一个共同特点是青少年开始起病的全身性肉芽肿病,主要影响皮肤、关节和眼睛。NOD2突变发生在 LRR结构域可以引起 Crohnp s病,这些突变能干扰 NOD2识别配体的能力。因此,携带这种 NOD2突变形式的细胞其MDP刺激引起的
30、NF-JB激活能力下降。5 结语TLRs的发现为我们开启了理解启动宿主抵抗病原体入侵的先天免疫反应的分子事件的新时代,而在最近的几年里,通过对 NOD受体以及它们的信号下游通路的认识,使我们对哺乳动物宿主识别微生物的机制有了更深入的认识。宿主识别细菌和病毒的先天免疫系统同时存在于细胞表面和细胞内(胞质溶胶内或细胞内小囊泡),这些存在于不同细胞间隙中的病原体检测系统有助于宿主细胞产生一个对病原体识别的协同反应,而且具有感知病原体的不同部位能够使宿主细胞应付更大范围的感染(不管微生物是在细胞外还是侵入到细胞内)。在未来的几年里仍然需要大量的研究工作来弄清楚 NOD受体在宿主防御、炎症和疾病中的作用
31、。NOD受体在特定的细胞群中的亚细胞定位、运输和表达仍然需要进一步确定。NOD受体基因突变与炎症性疾病发生之间的关系已经得到确定,但是要将这种发现转化为治疗炎症性疾病的手段仍然需要进一步的研究。总之,对 NOD受体的研究依然是一条漫长和艰辛的路。参 考 文 献 1 Janeway CA Jr.,M edzhitov R.Innate i mmune recognition J.AnnuRev I mmuno,l 2002,20:197-216.2 Fritz J H,G irardin SE.How Toll-like receptors and Nod-like receptors cont
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