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1、1 2 8 论著4 6 例T u r n e r 综合征患者临床特征及染色体分析张鳞任梅宏张晓红【摘要】目的T u r n e r 综合征患者身材矮小伴不同程度的性腺发育不全，探讨T u r n e r 综合征不同核型的遗传学特征、临床特点及其所占比例。方法高龄或高危孕妇产前诊断及成人外周血染色体核型分析。结果产前诊断发现T u r n e r 综合征9 例，成人外周血检测发现T u r n e r 综合征3 7 例，4 6 例患者中4 5，X2 5 例(5 4 3 5)；4 5，X 4 6，X X 嵌合型4 例(8 7 0)；4 5，x 4 6，X，i(X)嵌合型3 例(6 5 2)；4 6
2、，X，i(X)2 例(4 3 5)；4 6，X X，i n v(X)2 例(4 3 5)；4 6，X Y7 例(1 5 2 2)；4 5，X 4 6，毅4 7，)D o(嵌合型，4 6，X X，t(X；3)和4 5，X 4 6，X X，d e l(X)各1 例，分别占2 1 7。结论T u r n e r 综合征包括X 染色体数目异常和结构畸变等多种核型，均可不同程度导致女性不孕、智力低下及其他器官功能异常，应提倡优生优育，做好产前诊断。【关键词1T u r n e r 综合征；染色体核型分析；产前诊断C y t o g e n e t t ed i a g n o s i ss t u d
3、yo f4 6 嘲o fT u r n e rS y n d r o m eZ H A N GL i n，R E NM e i h o n g，Z H A N GX i a o h o n g(P r e n a t a lD i a g n o s i sC e n t e r，P e o p l e sH o s p i t a lP e k i n gU n i v e r s i t y，B e i j i n g1 0 0 0 4 4，C h i n a)A b s t r a c t O b j e c t i v eT u r n e ts y n d r o m eh a sv
4、 a r i o u sc l i n i c a lm a r f i f e s t a t i o n so fg o n a d a ld i s g e n s i s T oa n a l y z et h ea s s o c i a t i o nb e t w e e nv a r i o u sd 址o n l 鬏)r n ek a r y o t y p e so fT t t m e rS y n d r o m ea n dt h e i rc l i n i cc h a r a c t e r i s t i c s k n 岫M i dt r i m e s t
5、 e ra m n i o c e n t e s i sw a su s e dt Oa n a l y z ef e t a le h l D i n o s o n l e 8i nh i g h r i s kp r e g n a n tw o m e n A d u l tb l o o dd r a w i n ga n dc u l t u r i n gw e r eu s e dt Oa n a l y z ec h r o m o s o m e si nt h ep a t i e n t s R e s u l t sT h e r ew e r e9c a s e
6、so fT u m e rS y n-d r o m ei nt h ep r e n a t a ld i a g n o s t i cs a m p l e sa n d3 7o a s e so fT u r n e rS y n d r o m ei na d u l ts a m p l e s A m o n gt h e s eT u r n e rS y n d r o m ep a t i e n t s，t h e r ew e r e2 5c a s e so f4 5，X(5 4 3 5 o ft h et o t a lT u m e rS y n d r o m
7、e)；4c a s e so fm o s a i c4 5，)(4 6，X X(8 7 0 o ft h et o t a lT u r n e rS y n d r o m e)；3c a s e so fm o s a i c4 5，X 4 6，X，i(X)(6 5 2 o ft h et O t a lT u r n e rS y n d r o m e)I2c a s e so f4 6，X，i(X)(4 3 5 o ft h et o t a lT u r n e rS y n d r o m e)；2c a s e so f4 6，X X，i n v(X)(4 3 5 o ft
8、h et o t a lT u r T 盯s y n d m 溉)；7c a s e so f4 6，X Y(1 5 2 2 o ft h et o t a lT u r n e rS y n d r o m e)；1c a s eo f4 5，X 4 6，X X 4 7，x x x，1c a s eo f4 6，X X，t(X；3)a n d1c a s eo f4 5，X 4 6，X X，d e l(X)(2 1 7 o ft h et o t a lT u r n e rS y n d r o m e)C o n c l u s i o nT or e d u c et h eb i r
9、 t ho fT u r n e rS y n d r o m ef e t u s，a p p r o p r i a t et e c h n i q u e ss h o u l db eu s e dt Os c r e e nf e t s lc h r o m o s o m e sd u r i n gg e s t a t i o nw e e k si nh i g h r i s kp r e g n a n tw o m e n K e yw o r d s T u r n e rS y n d r o m e；c h r o m o s o m ek a r y o t
10、 y p e s；p r e n a t a ld i a g n o s i sC l i nJC I i nO b s t e tG y n e c o l，2 0 1 0，1 1：1 2 8 1 3 0T u r n e r 综合征(T u r n e rS y n d r o m e，T S)又称先天性卵巢发育不全或性腺发育不全综合征，是一种人类常见的性染色体病，也是女性性器官发育不全的主要原因之一，患者还可伴有不同程度智力低下或精神神经障碍等。现对北京大学人民医院产前诊断中心自2 0 0 4 年以来收集的T u r n e r 综合征异常核型及临床表现和原因分析报道如下。d d11
11、0 3 9 6 9 j i s s n 1 6 7 2 1 8 6 1 2 0 1 0 0 2 0 1 4作者单位：1 0 0 1 9 1 北京大学人民医院产前诊断中心资料与方法一、研究对象所有对象均来自2 0 0 4 年1 月至2 0 0 9 年1 0 月来北京大学人民医院产前诊断中心及门诊患者，产前诊断以各种高危指征来诊，孕妇年龄2 2 4 4 岁，平均为2 9 7 5 岁，孕周1 5 2 4 周，平均为2 0 8周；门诊患者以生长发育明显落后同龄儿，身材矮小，原发闭经，乳房发育差等就诊，患者年龄在1 6 一2 8 岁，平均年龄1 9 8 岁。万方数据虫垦塑芒整!堕压盘查!堡i 旦筮!鲞箜
12、2 塑b i 翌Q 也Q b!箜鱼理!盟!M!尘垫!y!：!垒坠；二、方法在B 超引导下行羊膜腔穿刺，抽取羊水2 0r n l，离心1 0m i n，弃上清，留2 5 3 0m l 细胞悬液，无菌条件下接种于以色列羊水专用培养基中(B i o A M F 一3，C a t 0 1 1 9 6 1 B)，置于3 7 含5 C O：的培养箱中静置培养6 7d，换液后每天观察细胞生长情况。当羊水细胞贴壁生长旺盛，倒置显微镜下可见多个克隆，有较多中期分裂细胞时收获，以G 带染色(必要时加做C 带染色)。外周血淋巴细胞培养常规制备染色体进行G 显带(必要时加做C 带染色)。结果按人类细胞遗传学国际命名体
13、制(I S C N，1 9 9 5)的标准，油镜下分析3 0 个分散好、中等长度的中期分裂象，发现嵌合体或异常细胞时再加数到1 0 0 个分裂象。结果染色体核型分析结果：产前诊断病例中发现9例T u r n e r 综合征患者，门诊病例中发现3 7 例T u r n e r 综合征患者。在4 6 例T u r n e r 综合征患者中，4 5，X2 5 例，占5 4 3 5o A；4 5，X 4 6，X X 嵌合型4 例，占8 7 0；4 5，X 4 6，X，i(X)嵌合型3 例，占6 5 2；4 6，X，i(2 例，占4 3 5；4 6，X X，i n v(X)2 例，占4 3 5；4 6，
14、X Y7例，占1 5 2 2；4 5，X 4 6，X X 4 7，X X X 嵌合型，4 6，X X，t(X；3)和4 5，X 4 6，X X，d e l(X)各1 例，分别占2 1 7。详见表1 表3。袭1 羊水中检测的9 例T u r n e r 综合征染色体核型表2 外周血中检测的3 7 例T u r n e r 综合征染色体核型表34 6 例T u r n e r 综合征染色体核型及比率讨论女性有两条完整的X 染色体是维持其卵巢功能正常表达和身体正常发育的前提条件。T u r n e r综合征在女性中发病率为1 25 0 0，占原发闭经患者的1 3 E 1 I。患儿身材矮小，通常智力正
15、常，有的略低于同龄正常儿童。约5 0 患者乳头和乳腺发育差，多有肘外翻，发育期多见原发性闭经等 2 _ 4 l。T u r n e r 综合征患者由于X 染色体数目和或结构异常，出现卵巢功能或身体发育异常。T u r n e r 综合征存在多种复杂的核型，患者表型也多样化，即使核型完全一样，表型也有很大差异E s 3。目前发现该综合征核型主要为X 单体、嵌合体、等臂X、X 部分丢失、X 未端重排、X 假双着丝粒体、环状X、Y 染色体、正常核型等 6|。我们收集自2 0 0 4 年以来检测出的4 6 例T u r n e r综合征患者，其中4 5，X2 5 例，占弘3 5。此为本综合征典型的染色
16、体异常，目前认为其发生与母亲年龄无关，是由于父亲生殖细胞在减数分裂过程中或早期合子分裂期性染色体不分离所致，且多为精 万方数据史垦塑芒整!缝鏖盘查!生!旦筮!鲞筮2 塑g 堕翌曼!堕Q 坠!堕鱼婴!堕!丛!鉴b!：y!：!盥!：；子形成过程异常所致。当含缺失X 的异常配子与含X 的正常配子受精后形成X 单体的合子。4 5，X 单体自然流产率高达7 5。本研究发现4 5，X 4 6，X X 嵌合型4 例；4 5，X 4 6，X X 4 7，X X X 嵌合型1 例。T u r n e r 嵌合体形成的原因可能是由于受精卵卵裂时，有丝分裂后期染色单体的迟留，本应向子细胞移动的X 染色体未能与其它染
17、色体一起移动进入子细胞，导致X随机丢失。嵌合体中4 6，X X 所占比例越高，患者越趋于正常，智力也愈趋于正常人。存活患儿中嵌合型占有极大比例。本研究发现4 6，X，i(X)2 例；4 5，X 4 6，X，i(X)嵌合型3 例。X 等臂染色体的形成可能是由于生殖细胞在减数分裂时X 染色体发生着丝粒横裂或两条X 同源染色体着丝粒融合，形成等臂染色体，等长臂异常配子与正常带X 的配子结合即形成4 6，X，i(X q)(q l O；q 1 0)。由于异常染色体不稳定，破坏了染色体之间的平衡，削弱了染色体之间生物信息的传递，因而这种异常染色体容易丢失，这样4 6，X，i(X q)(q 1 0；q 1
18、0)的受精卵在卵裂时就有可能形成4 5，X 4 6，X，i(X q)(q 1 0；q 1 0)嵌合体H j。本研究发现4 6，X X，i n v(X)2 例，分析其形成可能是在第1 次卵裂中发生一条X 染色体的“击中”事件，X 染色体发生两处断裂，中间部分旋转1 8 0 再连接。可能由于断裂致基因微小缺失或重复，或断裂部位基因突变等，使患者不同程度表现出T u r n e r 综合征症状。外周血诊断的1 例患者乳房发育欠佳，1 4 岁月经初潮，后再无月经，用人工周期方有月经，子宫、双侧卵巢发育不良，但没有身材矮小等症状。本研究发现4 6，X X，t(X；3)1 例，分析可能是在第1 次卵裂中由
19、于种种原因发生X 染色体和3 号染色体在某一交叉重叠点同时断裂，断裂后的X 和3 号染色体变位重接，由于遗传信息位置的改变或部分基因的丢失，同样出现类似T u r n e r综合征的部分特征。该患者原发闭经，外阴幼稚形，有阴道，无子宫，B 超提示：卵巢小，1 1c m X1 1C I t。本研究发现4 5，X 4 6，X X，d e l(X)(p t e r q 1 1)1 例，分析可能是由于生殖细胞在减数分裂时发生一条X 染色体的“击中”事件，短臂和长臂在着丝粒部分发生断裂，短臂带有着丝粒部分，长臂由于没有着丝粒部分在复制时丢失。由于异常染色体不稳定，丢失的可能性更大，这样4 6，X X，d
20、 e l(X)的受精卵在卵裂时就有可能形成4 5，X 4 6，X X，d e l(X)嵌合体。本研究发现4 6，X Y7 例，患者也表现出T u r n e r 综合征的部分特征。分析患者核型中的Y 染色体短臂上的睾丸决定因子可能发生丢失，使患者体内男性激素合成或作用障碍而表现出女性的外生殖器外形和特征，但患者乳房发育不良，常伴有盲端阴道，没有子宫和附件，睾丸在腹部或腹股沟内等。不同核型的T u r n e r 综合征患者由于遗传物质丢失不同，其表型与核型存在依赖性，临床表现可不一致，但均有性腺发育不良等特征 8 。青春期前的患儿，年龄较小，性器官仍未发育，临床表现常不明显，身材矮小可能是此期
21、的唯一表现。故对于青春期生长落后的女性患儿，应常规进行染色体核型分析，以排除染色体异常，从而早期明确诊断。目前人类的生存环境污染严重，可诱发一系列染色体畸变，日常生活的一些不良习惯如饮酒、吸烟等也可造成精子和卵子的老化和畸形。因此提倡优生优育，开展产前筛查和产前诊断避免此类患儿出生。参考文献 1 M o n r o y，L o p e sM，C e r v a n t e sA，e t“M i c r o s a t e U i t ea n a l y-s i si nT u m e rs y n d r o m e：p a r e n t a lo r i g i o no fXc h r
22、 o m o s o m e sa n dp o s s i b l em e c h a n i s mo ff o r m a t i o no fa b n o r m a lc h r o m o s o m e s,A mJM e dG e n e t，2 0 0 2，1 0 7：1 8 1 1 8 7 2 3L o s c a l mM L,T u r n e rs y n d r o m 己P e d i a t rR e v，2 0 0 8，2 9：2 1 9 2 2 7 3 C a m l y n 八B o n d y A o r t i cd i s s e c t i o
23、 ni nT u r n e rs y n d r o m e C u r tO p i nC a r d i o l，2 0 0 8，2 3：5 1 9 5 2 6 4 S c h o e m a k e rM J S w e r m o wA J，H i g g i n sC D，e ta 1 M o r t a l i t yi nW O l l l e nw i t ht u r n e rs y n d r o m ei nG r i tB r i t a i n：an a t i o n a lc o h o r ts t u d y Ja i nE n d o e f i n o
24、 lM e t a b，2 0 0 8，9 3：4 7 3 5 4 7 4 2 5 李溺1 4 5 例T u r n e r 综合征核型及临床分析湖南医学，2 0 0 7 1 8：1 8 6 3夏家辉，李麓芸，著染色体病北京：科学出版社，1 9 8 9：2 2 8 7 祝兴元，赵蕊，叶志纯，等2 4 例T u r n e r 综合征的染色体分析中国优生与遗传杂志，2 0 0 5，1 3：5 1 5 2 8 3V i r g i n i aS，E l i z a b e thMT u r n e r Ss y n d r o m e NE n g lJM e d，2 0 0 4。3 5 2：1 2 2 7 1 2 2 8(收稿日期：2 0 0 9 一l l 一3 0)万方数据