《达沙替尼不同治疗方案治疗慢性髓细胞白血病疗效的Meta分析_郭敏.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《达沙替尼不同治疗方案治疗慢性髓细胞白血病疗效的Meta分析_郭敏.pdf（6页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、中国循证医学杂志 2012,12(7):785790 785 2012 中国循证医学杂志编辑部CJEBM论 著 二次研究达沙替尼不同治疗方案治疗慢性髓细胞白血病疗效的Meta分析 郭 敏 席亚明*晁 荣 赵 龙 靳蕊蕊兰州大学第一医院血液科，血液学研究所（兰州 730000）摘要 目的 系统评价达沙替尼 140mg，qd 和 70mg，bid 治疗慢性髓细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）的疗效。方法 计算机检索 EMbase（1974 2011.11）、PubMed（1966 2011.11）、Cochrane Library（2011 年第 11 期）、C
2、BM（1979 2011.11）、VIP（1989 2011.11）、CNKI（1994 2011.11）和 WanFang Data（1997 2011.11）等数据库并手工检索相关领域的杂志，查找比较达沙替尼 140mg，qd 和 70mg，bid 治疗CML的随机对照试验。对符合纳入标准的RCT，由两位评价员按Cochrane 系统评价的方法，独立进行资料提取、质量评价并交叉核对后，采用 RevMan 5.1 软件进行 Meta 分析。结果 共纳入 4 个研究（2 个随机对照试验，不同随访时间），862 例患者。Meta 分析结果显示，达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid
3、 长期治疗 CML 时，两者完全血液学反应 RR=0.97，95%CI（0.88，1.07），P=0.58、完全细胞遗传学反应 RR=0.94，95%CI（0.80，1.11），P=0.47及主要细胞遗传学反应 RR=0.99，95%CI（0.86，1.13），P=0.86 差异均无统计学意义；短期治疗 CML 慢性期（CP-CML）时，完全血液学反应 RR=0.99，95%CI（0.90，1.07），P=0.73、完全细胞遗传学反应 RR=0.99，95%CI（0.78，1.26），P=0.95 及主要细胞遗传学反应 RR=1.01，95%CI（0.83，1.22），P=0.95 的差异也均
4、无统计学意义；对长期治疗 CML 慢性期及进展期进行亚组分析，结果显示其完全血液学反应、完全细胞遗传学反应及主要细胞遗传学反应的差异均无统计学意义。结论 达沙替尼 140 mg 单次和 70 mg 双次用药治疗 CML 的疗效相似。但鉴于纳入研究的方法学质量存在中度选择性偏倚的可能性，可能影响结果真实性，因此上述结论还有待开展更多高质量大样本的随机双盲临床对照试验来验证。关键词 达沙替尼；慢性髓细胞白血病；Meta 分析；系统评价；随机对照试验Eff ectiveness of Diff erent Regimes of Dasatinib for Chronic Myeloid Leukem
5、ia:A Meta-AnalysisGUO Min,XI Ya-ming*,CHAO Rong,ZHAO Long,JIN Rui-rui Institute of Hematology and Department of Hematology,the First Clinical Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,ChinaAbstract Objective To systematically evaluate the eff ectiveness of dasatinib in doses of 140 mg once daily
6、 and 70 mg twice daily for chronic myeloid leukemia(CML).Methods Th e randomized controlled trials(RCTs)were re-trieved from Embase(1974 to November 2011),Pubmed(1966 to November 2011),The Cochrane Library(Issue 11,2011),CBM(1979 to November 2011),VIP(1989 to November 2011),CNKI(1994 to November 201
7、1),Wanfang Data(1997 to November 2011)and references listed in all articles.RCTs meeting inclusive criteria were included,the data were extracted,the quality was evaluated and cross-checked by two reviewers independently according to Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions,and then
8、 meta-analyses were conducted using RevMan 5.1 soft ware.Results A total of four studies involving two RCTs and 862 patients were included.Results of meta-analyses showed that when dasatinib was used in the long-term treatment of CML,no signifi cant diff erence was found between 140 mg once daily an
9、d 70 mg twice daily in the complete hematologic response(RR=0.97,95%CI 0.88 to 1.07,P=0.58),complete cytogenetic response(RR=0.94,95%CI 0.80 to 1.11,P=0.47)and major cytogenetic response(RR=0.99,95%CI 0.86 to 1.13,P=0.86).In the short-term treatment of CML,there were no signifi cant diff erences in
10、the complete hematologic response(RR=0.99,95%CI 0.90 to 1.07,P=0.73),complete cytogenetic response(RR=0.99,95%CI 0.78 to 1.26,P=0.95)and major cytogenetic response(RR=1.01,95%CI 0.83 to 1.22,P=0.95).Th e subgroup analyses on the long-term treatment of CML in both chronic phase and advanced phase sho
11、wed that there were no signifi cant diff erences in the complete hematologic response,major cytogenetic response and complete cytogenetic response.Conclusion In the eff ectiveness of dasatinib for CML,the dose of 140 mg once daily is similar to the dose of 70 mg twice daily.Considering possible mode
12、rate selec-作者简介：郭敏，女(1987 年)，硕士研究生，以血液肿瘤为主要研究方向。Email:*通讯作者，Email:Chin J Evid-based Med 2012,12(7):785-790 786 CJEBM 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based MReview Articles慢性髓细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）是起源于骨髓造血干细胞的恶性克隆性疾病，全球发病率为 1.6/10 万，占所有成人白血病的15%1。CML 患者骨髓及有核血细胞中存在的 Ph染色体，其实质为 9 号染色体上
13、 C-ABL 原癌基因移位至 22 号染色体，与 22 号染色体断端的断裂点集中区（BCR）连接，即 t（9；22）（q34；q11），形成BCR/ABL 融合基因。其编码的 p120 蛋白具有极强的酪氨酸激酶活性，使一系列信号蛋白发生持续性磷酸化，影响细胞的增殖分化、凋亡及黏附，从而导致 CML 发生 1,2。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）为治疗 CML 的靶向药物，可阻断 ATP 位点，选择性抑制 p120 蛋白的酪氨酸激酶活性，抑制细胞增殖并诱导其凋亡 3。作为二代酪氨酸激酶抑制剂，达沙替尼于 2006 年正式应用于一代酪氨酸激酶抑制剂依马
14、替尼抵抗或不耐受的 CML 患者。与伊马替尼相比，二代酪氨酸激酶抑制剂优点有：靶向作用于 Ph+CML 的病因及关键驱动因素；减少因非靶向位点而引起的不良反应；克服可能影响药物结合的基因突变 4。理论上，达沙替尼半衰期为 4 5 小时 5，最大血药浓度出现在口服后 0.5 6 小时 2，每日 2 次的用药方式可维持稳定有效的血药浓度。但是，关于达沙替尼的单次用药和双次用药各研究观点不一，现今推荐的治疗方案有 140 mg，qd 6及 70 mg，bid 7,8。本研究采用系统评价的方法比较达沙替尼单次用药与双次用药对CML 患者的临床疗效，以为临床用药提供指导。1 资料与方法1.1 纳入与排除
15、标准1.1.1 研究设计 随机对照试验。1.1.2 研究对象 包括对伊马替尼抵抗或不耐受的慢性期（CML in chronic phase，CP-CML）、加速期（CML in accelerated phase，AP-CML）及急变期（CML in blast phase，BP-CML）慢性髓细胞白血病患者。患者年龄及性别等不限。排除费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）。1.1.3 干预措施 治疗组采用达沙替尼 140 mg，qd口服方案，对照组采用达沙替尼70 mg，bid口服方案。1.1.4 观察指标 完全血液学反应（complete he-matologic respons
16、e，CHR），指血小板计数 450109/L，白细胞计数 10109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞 5%，骨髓中原始细胞 5%，无疾病症状、体征，可触及的脾肿大已消失 9；主要细胞遗传学反应（major cytogenetic response，MCyR）包括完全细胞遗传学反应（CCyR）和部分细胞遗传学反应（PCyR），部分细胞遗传学反应指 Ph染色体被抑制至分裂相 1%35%10；完全细胞遗传学反应（complete cytogenetic response，CCyR）指 Ph 染色体细胞消失（Ph+=0%）9。1.2 检索策略以“dasatinib、sprycel、dasa
17、tinib tablets、chronic myeloid leukemia、CML/BCR-ABL negative”为 英 文检索词，以“达沙替尼、施达赛、慢性髓细胞性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性粒细胞白血病、慢性髓系细胞白血病”为中文检索词，采用自由与主题相结合的方法，计算机检索 EMbase（1974 2011.11）、PubMed（1966 2011.11）、Cochrane Library（2011 年 第 11 期）、CBM（1979 2011.11）、VIP（1989 2011.11）、CNKI（1994 2011.11）和 Wan-Fang Data（1997 2011.1
18、1）等数据库，全面收集达沙替尼治疗 CML 的随机对照试验，并手工检索相关领域的杂志及追查纳入研究的参考文献。文献筛选及数据提取由两位研究者独立完成并交叉核对，如遇分歧，由第三位研究者解决。1.3 质量评价和数据提取根据 Cochrane 系统评价指导手册 5.0.1 的 RCT质量评价标准 11，由两位研究者独立评价纳入文献质量，而后交叉核对，如有分歧，由第三位研究者协助解决。评价内容包括：随机分组方法；分配隐藏；盲法；不完整结果数据；选择性报告结果；其他偏倚；以上各条目按“是”（低偏倚风险）、“不清楚”及“否”（高偏倚风险）为评价结果。1.4 统计分析采用国际Cochrane协作网提供的R
19、evMan 5.1.6软件进行统计分析。计量资料采用标准化均数差（SMD），计数资料采用相对危险度（RR），各效应量均以 95%CI 表示，统计检验水准为=0.05。研究间异质性以=0.05 及 I2=50%为检验水准，当 I250%tion bias existing in the methodological quality of the included studies which may aff ect the authenticity of outcomes,this conclusion should be further proved by conducting more hig
20、h-quality,large-scale and double-blinded RCTs.Key words Dasatinib;Chronic myeloid leukemia;Meta-analysis;Systematic review;Randomized controlled trial中国循证医学杂志 2012,12(7):785790 787 2012 中国循证医学杂志编辑部CJEBM论 著 二次研究时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型进行合并分析。按照疾病分期进行亚组分析。2 结果2.1 文献筛选流程及结果见图 1。最初检索到相关文献 478 篇，阅读全文后获得 8 篇
21、文献，最终纳入 4 个研究 12-15（2 个随机对照试验，不同随访时间），862 例患者。2 个RCT 在 www.clinicaltrials.gov 上的试验注册号分别 为 NCT00123487 及 NCT00123474，均 为 英 文。Shah 2008 12及 Shah 2010 13为同一 RCT，研究对象为 CP-CML 患者，观察时间为 6 和 24 个月；其他 2篇文献 Kantarjian 2009 15及 Saglio 2010 14为同一RCT 的分中心结果报道，研究对象为不同进展期的CML 患者，包括 AP-CML 和 BP-CML，观察时间为15 和 24 个月
22、。纳入研究的基本特征见表 1。2.2 纳入研究的质量评价根据 Cochrane 系统评价指导手册评价条目及方法，Shah 2008 12和 Shah 2010 13根据伊马替尼抵抗或不耐受情况使用置换区组法进行随机分组，Sa-glio 2010 14根据慢性髓细胞白血病急性淋巴细胞变（lymphoid blast phase-CML，LBP-CML）及慢性髓细最终纳入 4 篇文献（2 个 RCT）通过数据库检索获得相关文献（n=471）PubMed（n=381）EMbase（n=89）Cochrane Library（n=1）CNKI、VIP 及 WanFang Data（n=0）通过手工检索
23、中华血液学杂志、国际输血与血液学杂志、中国实验血液学杂志 等补充获得相关文献（n=7）阅读文题和摘要排除：重复文献（n=98）非达沙替尼研究（n=212）非慢性髓细胞白血病（n=83）动物实验（n=40）综述（n=8）其他（n=29）阅读全文排除（n=4）：非随机对照试验（n=2）Ph+ALL（n=1）达沙替尼与伊马替尼比较（n=1）初筛获得文献（n=478）阅读全文（n=8）图 1 文献筛选流程及结果表 1 纳入研究的基本特征纳入研究研究地点纳入患者数（例）年龄（T/C，岁）病程（T/C，月）疾病分期结局指标观察时间（月）TCShah 200812USA16716854/5556/53CP-
24、CMLCHR、MCyR、CCyR 6Shah 201013USA16716854/5556/53CP-CMLCHR、MCyR、CCyR24Saglio 201014Italy108102MBP：48/52，LBP：49/56MBP：41/40，LBP：31/23BP-CMLCHR、MCyR、CCyR24Kantarjian 200915USA15815956.0/56.074.3/70.1AP-CMLCHR、MCyR、CCyR15T：140 mg，qd；C：70 mg，bid；MBP：CML 急性髓细胞变；LBP：CML 急性淋巴细胞变。表 2 纳入研究的方法学质量评价纳入研究随机分组方法分配
25、隐藏盲法不完整结果数据选择性报告结果其他偏倚Shah 201012是否结局测量者盲法是是否Shah 201013是否结局测量者盲法是是否Saglio 201014是否结局测量者盲法是是否Kantarjian 200915不清楚否结局测量者盲法是是否Chin J Evid-based Med 2012,12(7):785-790 788 CJEBM 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based MReview Articles胞白血病急性髓细胞变（myeloid blast phase-CML，MBP-CML）情况使用置换区组法进行随机分组，Kantarji
26、an 2009 15仅提及使用随机分组，但未介绍随机方法；纳入研究均为开放试验，未报告分配隐藏方法，且均为达沙替尼生产公司（Bristol-Myers Squibb）提供资金资助。纳入研究的具体质量评价结果见表 2。2.3 疗效评价2.3.1 完全血液学反应（CHR）1 篇文献 12报告了达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 短期治疗 CP-CML 的 CHR 结果，共 335 例。研究结果显示，两组差异无统计学意义 RR=0.99，95%CI（0.90，1.07），P=0.73。3 篇文献 13-15报告了达沙替尼 140 mg，qd 和70 mg，bid 长 期 治 疗 C
27、ML 的 CHR 结 果，共 862例。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.77，I2=0%)，故采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义 RR=0.97，95%CI（0.88，1.07），P=0.58（见图 2）。按照慢性期及进展期进行亚组分析，Meta 分析结果显示，达沙替尼140 mg，qd 和 70 mg，bid 长期治疗慢性髓细胞白血病慢性期 RR=0.99，95%CI（0.91，1.07），P=0.73 及进展期 RR=0.95，95%CI（0.77，1.18），P=0.66 患者，其 CHR 差异无统计学意义。2.3.2 完全细胞遗传学反应（CC
28、yR）1 篇文献 12报告了达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 短期治疗 CP-CML 的 CCyR 结果，共 335 例。研究结果显示，两组差异无统计学意义 RR=0.99，95%CI（0.78，1.26），P=0.95。3 篇文献 13-15报告了达沙替尼 140 mg，qd 和70 mg，bid 长期治疗 CML 的 CCyR 结果，共 852例。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.88，I2=0%），故采用固定效应模型进行合并。Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义 RR=0.94，95%CI（0.80，1.11），P=0.47（见图 3）。按照慢性期及进展
29、期进行亚组分析，Meta 分析结果显示，达沙替尼140 mg，qd 和 70 mg，bid 对长期治疗慢性髓细胞白血病慢性期 RR=0.94，95%CI（0.76，1.15），P=0.55及进展期 RR=0.94，95%CI（0.72，1.23），P=0.66 的CCyR 差异无统计学意义。2.3.3 主要细胞遗传学反应（MCyR）1 篇文献 12报告了达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 短期治疗 CP-CML 的 MCyR 结果，共 335 例。研究结果显示，两组差异无统计学意义 RR=1.01，95%CI（0.83，1.22），P=0.95，达沙替尼单次用药和双次用药短期
30、治疗 CP-CML 的 MCyR 差异无统计学意义。图 2 达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 长期治疗 CML 的 CHR 的 Meta 分析图 3 达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 长期治疗 CML 的 CCyR 的 Meta 分析中国循证医学杂志 2012,12(7):785790 789 2012 中国循证医学杂志编辑部CJEBM论 著 二次研究3 篇文献 13-15报告了达沙替尼 140 mg，qd 和70 mg，bid 长期治疗 CML 的 MCyR 结果，共 852例。异质性检验显示各研究间无异质性（P=0.70，I2=0%），故采用固定效应
31、模型进行合并。Meta 分析结果显示，两组差异无统计学意义 RR=0.99，95%CI（0.86，1.13），P=0.86（见图 4）。按照慢性期及进展期进行亚组分析，Meta 分析结果显示，达沙替尼140 mg，qd 和 70 mg，bid 对长期治疗慢性髓细胞白血病慢性期 RR=1.03，95%CI（0.87，1.21），P=0.77及进展期 RR=0.95，95%CI（0.76，1.18），P=0.64 的MCyR 差异无统计学意义。3 讨论本 Meta 分析结果显示，与 70 mg，bid 相比，达沙替尼 140 mg，qd 对短期治疗 CP-CML 患者的CHR、CCyR 及 MCy
32、R 疗效相似；两种治疗方案对长期治疗慢性期及进展期 CML 的患者效果也相似。另外，单次用药可简化用药程序，有更高的依从性 16,17，故临床可根据患者服药依从性及对伊马替尼的治疗反应采取个体化用药。临 床 上 BP-CML 可 分 为 MBP-CML 和 LBP-CML，BP-CML 与 AP-CML 合称为疾病进展期 18。对于伊马替尼抵抗或不耐受的 AP-CML 和 BP-CML 患者，FDA 于 2006 年推荐达沙替尼的剂量为 70mg，bid，后来根据 Stone 等 19研究的结果于2010 年将其修改为 140mg，qd。故本研究重点比较了达沙替尼 140mg，qd 和 70m
33、g，bid 的临床疗效及两种治疗方案对进展期与慢性期 CML 的疗效有无差异。本 Meta 分析纳入研究分别观察了达沙替尼对 CP-CML 12,13、BP-CML 14和 AP-CML 15的效果，我们将 Saglio 2010 14观察结果中的 MBP-CML及 LBP-CML 整合为 BP-CML，并将其与 Kantarjian 2009 15中的 AP-CML 均视为 CML 进展期，按照疾病进展期和慢性期 12进行亚组分析。两个 RCT 的观察时间为 6、15 及 24 个月不等，Meta 分析将 6 个月的观察结果作为短期疗效，将 15 和 24 个月的作为长期疗效进行评价。Sha
34、h 2008 12和 Shah 2010 13根据伊马替尼抵抗或不耐受情况使用置换区组法进行随机分组；Saglio 2010 14以 MBP-CML 及 LBP-CML 为分层因素，使用置换区组法随机分为达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 两组，Meta 分析将两者的观察结果合并处理。Kantarjian 2009 15仅提及使用随机分组，但未介绍随机方法；纳入研究为或期开放试验，因观察指标为客观指标，故无需对结局测量人员施盲，但未介绍对研究人员及试验对象实施盲法；经与试验报告比较，纳入研究注册计划书的试验结果数据均予报告，不存在选择性报告结局指标；纳入研究均为达沙替尼生产公
35、司（Bristol-Myers Squibb）提供资金资助，降低了 Meta分析结果的可信度。本 Meta 分析存在以下不足之处：本研究旨在探讨达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 疗效有无差异，未分析药物不良反应；2 个研究 12,13报告了 100 mg，qd 与 50 mg，bid 的疗效，但本研究未纳入分析；纳入研究均为或期临床试验，分析结果仍需科学设计的期试验验证；达沙替尼为二线治疗用药，价格昂贵，但本研究未收集到经济学数据。综上所述，达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid对 CML 患者疗效相同，但由于本研究纳入文献数量及研究设计的局限性，上述结论有待
36、在今后的临床研究中进一步验证。参 考 文 献 1 Cortes J.Natural history and staging of chronic myelogenous leuke-mia.Hematol Oncol Clin North Am,2004,18(3):569-584.2 赖树清,林材.慢性髓细胞样白血病及急性淋巴细胞性白血病治疗药物达沙替尼.世界临床药物,2008,11(4):254-256.3 胡海燕,张洹.肿瘤治疗的新领域-siRNA.生命科学,2005,17(3):图 4 达沙替尼 140 mg，qd 和 70 mg，bid 长期治疗 CML 的 MCyR 的 Meta
37、分析Chin J Evid-based Med 2012,12(7):785-790 790 CJEBM 2012 Editorial Board of Chin J Evid-based MReview Articles7.4 王晓冬.酪氨酸激酶时代慢性粒细胞白血病治疗的选择.实用医院临床杂志,2011,8(4):4.5 Wappl M,Jaeger E,Streubel B,et al.Dasatinib inhibits progeni-tor cell proliferation from polycythaemia vera.Eur J Clin Invest,2008.38(8):
38、578-584.6 Lilly MB,Ottmann OG,Shan NP,et al.Dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive acute lympho-blastic leukemia who failed imatinib:Results from a phase 3 study.Am J Hematol,2010,85(3):164-170.7 Kantarjian H,Pasquini R,Levy V,et al.Dasatinib or high-dose i
39、matinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib at a dose of 400 to 600 milligrams daily:two-year follow-up of a randomized phase 2 study(START-R).Cancer,2009,115(18):4136-4147.8 Brixey AG,Light RW.Pleural eff usions due to dasatinib.Curr Opin Pulm Med,2010,16(4):351-356.9 中
40、华医学会血液学分会,中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(2011年版).中华血液学杂志,2011,32(6):76.10 张之南,郝玉书,赵永强,等.慢性髓系白血病的诊断与分期.血液病学(第2版).北京:人民卫生出版社,2011:923.11 Higgins JPT,Green S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0.Th e Cochrane Collaboration.2011.http:/www.cochrane-handbook.org.updated March 2011.12
41、Shah NP,Kantarjian H,Kim DW,et al.Intermittent target inhibi-tion with dasatinib 100 mg once daily preserves efficacy and im-proves tolerability in imatinib-resistant and-intolerant chronic-phase chronic myeloid leukemia.J Clin Oncol,2008,26(19):3204-3212.13 Shah NP,Kim DW,Kantarjian H,et al.Potent,
42、transient inhibition of BCR-ABL with dasatinib 100 mg daily achieves rapid and durable cytogenetic responses and high transformation-free survival rates in chronic phase chronic myeloid leukemia patients with resistance,suboptimal response or intolerance to imatinib.Haematologica,2010,95(2):232-240.
43、14 Saglio G,Hochhaus A,Goh YT,et al.Dasatinib in imatinib-resistant or imatinib-intolerant chronic myeloid leukemia in blast phase aft er 2 years of follow-up in a phase 3 study:effi cacy and tolerability of 140 milligrams once daily and 70 milligrams twice daily.Cancer,2010,116(16):3852-3861.15 Kan
44、tarjian H,Cortes J,Kim DW,et al.Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with chronic myeloid leukemia in accelerated phase resistant or intolerant to imatinib:15-month median follow-up.Blood,2009,113(25):6322-6329.16 徐道英.472例患者用药不依从性分析.2006第六届中国药学会学术年会论文集,2006.17 陈振华,王高英,王英超,等.医疗服务与精神分裂症患者依从性的相关性研究.湖北医科大学学报,2000,21(1):3.18 张之南,郝玉书,赵永强,等.慢性髓系白血病的诊断与分期.血液病学(第2版).北京:人民卫生出版社,2011:913.19 邱少伟.二代酪氨酸激酶抑制剂的一线治疗进展及选择策略.国际输血及血液学杂志,2011,34(3):65.收稿日期：20120110 修回日期：20120421本文编辑：蔡羽嘉