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2、 1 石榴皮鞣质降低尿毒素作用的研究 J1中国药房,2007,18(30):2343-23471 29 周本宏,吴玥,刘春,等 1 石榴皮鞣质体外抑精活性部位的筛选 J 1 广东药学院学报,2006,22(6):630-6321 30 李娟,彭象梅,段佩青 1酸石榴皮敷脐治疗婴幼儿非感染性腹泻 30例疗效观察 J1九江医学,2009,24(2):441 31 傅敏,于新国,袁翠云 1 液体疗法加石榴皮、黄连灌肠治疗小儿秋季腹泻体会 J1 世界感染杂志,2001,1(5-6):454,4651 32 刘亚军,赵倩 1 石榴皮汤治疗小儿秋季腹泻 88例临床报告 J1中华医学研究杂志,2005,5(
3、5):4611 33 梁贯洲,孙俐丽,曲明,等 1 自拟石榴皮汤加甲氧芐胺嘧啶治疗溃疡性结肠炎 112例 J1 实用医药杂志,2004,21(6):5501 34 何宗战 1蜂胶石榴皮膏治疗鸡眼 J1中医临床医生,2001,29(6):241 35 孙利明 1中药(石榴皮、黄柏)制剂外洗(敷)治疗新生儿尿布皮炎 18例 J 1中国保健杂志,2006,14(6):1441 36 陶华 1中西医结合治疗无排卵功血 56例 J1四川中医,2004,22(1):721中药谱效关系的分析方法及数据处理技术研究进展邓书鸿,聂 磊*(山东大学药学院,山东 济南 250012)摘要 本文综述了中药谱效关系研究
4、中采用的分析方法和数据处理技术,同时对谱效关系研究的发展趋势进行了展望,以期进一步推动中药谱效关系的研究和发展。关键词 中药谱效关系;分析方法;数据处理技术中图分类号:R932/R917 文献标识码:A 文章编号:1001-4454(2010)11-1819-05收稿日期:2010-09-02作者简介:邓书鸿(1987-),男,在读硕士研究生,主要从事中药现代质量控制方法的研究;Te:l 0531-88380513,E-mai:l 175777596 qq 1 com。*通讯作者:聂磊,Te:l 0531-88382330,E-mai:l nielei2004 sdu1edu1 com。中医药
5、作为我国具有自主知识产权的事业在中国加入 WTO之后走出国门是大势所趋,毋庸置疑。建立符合中医药特点并被国际认可的中药质量控制及药效评价体系是推动中药现代化的重要基础研究工作。从中医理论的观点来看,中药的整体药效并非某个化学成分起作用,而是药材、饮片或成药方剂内所含物质群的整体作用结果。中药指纹图谱能够表征中药所含的物质成分,符合中医理论的整体性和中药作用机理的模糊性,在鉴别中药真伪、评价其质量一致性以及中药产品稳定性方面是一种切实可行且为国内外广泛接受的质量评价模式。然而指纹图谱所体现的化学成分是否代表药效活性成分,与药效的相关程度如何并不清楚,因而以此来评价中药质量的优劣显然存在一定的局限
6、性。将指纹图谱与中药的药效评价相结合,通过指纹图谱与其药效的相关性研究(即/谱效关系 0研究),不仅可以使指纹图谱表征的化学成分能够体现出中药的药效,而且还能够阐明指纹图谱特征与药效的相互关系,确定相应的质控指标,使构建的指纹图谱用于中药质量控制更具有针对性,更能反映中药与其药效基本一致的内在质量。如何将指纹图谱的/谱 0和中药的药/效 0关联起来是谱效关系研究必须解决的关键问题之一。一般的谱效关系研究过程包括采用适合的分析方法构建中药指纹图谱,并对图谱标示的成分进行分析;建立适合的药效评价模型,获取药理学数据;采用数据处理技术将指纹图谱数据和药理学数据进行关联,#1819#Journal o
7、f ChineseM edicinalM aterials 第 33卷第 11期 2010年 11月结合中医药专业知识,建立有意义的谱-效关系。其中分析方法和数据处理技术是研究谱效关系的重要组成部分。笔者根据近年来的研究工作,对中药谱效关系研究中所采用的分析方法和数据处理技术进行综述,同时对谱效关系研究的发展趋势进行展望,以期推动谱效关系研究工作的进一步开展。1 分析方法中药特定药效作用的物质基础是中药所含的各种化学成分。中药谱效关系研究的目的就是通过指纹图谱与药效之间的相互关系揭示中药所含的化学成分与药效之间的相互关系。中药所含的化学成分必须借助分析测试技术和方法以图谱的方式标示出来。由于色
8、谱是一种先分离再分析的方法,基于色谱方法构建的指纹图谱能够体现中药所含的化学成分(种类、个数和含量),且色谱峰面积在一定程度上体现了成分与药效之间的/量效关系 0,近些年来在谱效关系研究中被广泛采用,成为主要方法,包括高效液相色谱法(HPLC),气相色谱法(GC)及色谱-质谱联用技术。111 高效液相色谱法 高效液相色谱法是一种高灵敏度、高选择性及高效的分离分析方法,且不受样品挥发性及稳定性的影响,适合大多数中药的成分分析;HPLC也是一个封闭的系统,受外界环境影响较小,色谱的稳定性及重现性较好;HPLC可以与不同类型的检测器实现联用,适合不同理化性质的中药成分测定。与其它分析方法相比,HPL
9、C在药材、复方及成药等中药谱效关系研究中应用非常广泛11-172。较早的谱效关系实验研究为宁黎丽等112开展的吴茱萸汤药效物质基础研究。该研究采用HPLC方法对吴茱萸汤的药量变化进行分析,将分析结果与镇痛和止呕两个药理学指标进行关联,确定吴茱萸汤主要色谱峰对应成分与药效的相互关系。梁生旺等122基于 HPLC方法构建金银花各个不同提取部位的指纹图谱,并将其与小鼠的耳肿胀抗炎实验结果相结合,建立金银花的药效指纹图谱。刘荣华等132不仅将 HPLC 作为指纹图谱的构建方法,而且将其作为一种分离技术分离、收集不同种山楂叶具有代表性的指纹峰,用于抗大鼠中性粒细胞(PMN)呼吸爆发的药效实验研究。通过研
10、究各指纹峰与药效之间的关系,采用各种模拟手段建立山楂叶抗大鼠 PMN呼吸爆发的生物活性指纹图谱。112 气相色谱法 气相色谱法主要用来分析易挥发性成分,具有分离效率高,灵敏度高,样品用量少等优点,特别适用于一些含有挥发性成分的中药谱效关系研究。尹莲等1182基于 GC 方法研究加味四妙丸有效部位群 GC 指纹图谱谱效关系及配伍变化。通过对加味四妙丸各提取部位的制备及抗炎、镇痛和降尿酸作用的药理学指标的测定,结合 GC指纹图谱分析,比较了各提取部位 GC指纹图谱有效共有峰的变化特征,研究表明指纹图谱谱效关系是表征复方整体成分-配伍-药效相关性的有效途径。由于 GC很难用于分析热不稳定的物质及分子
11、量较大的成分,其在谱效关系研究中的应用受到了一定限制。113 色谱-质谱联用技术 色谱-质谱联用技术是将色谱仪与质谱通过适当接口结合成完整的分析仪器,借助计算机技术进行物质分析的方法。其中质谱可以看作是色谱的检测器。色谱-质谱联用是目前最成熟和最成功的一类联用技术,可以获得丰富的定性定量检测信息。在谱效关系研究中,色质联用技术主要用于指纹图谱色谱峰对应成分的鉴定,包括气相色谱-质谱联用(GC-MS)和高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)。卢红梅等1192为探索鱼腥草注射液指纹图谱与其抗炎作用的内在联系,采用 GC-MS对具有显著抗炎作用的鱼腥草注射液指纹图谱主要峰族进行了定性分析。沈岚等1
12、202在研究芍药甘草复方效应组分谱效关系的过程中,将大鼠含药血清的胃底肌条解痉实验药效学信息与芍药甘草血清 HPLC指纹图谱信息进行相关,采用 HPLC-ESI-MS/MS对与药效相关性较大的 4个色谱峰进行了质谱鉴定。2 数据处理技术将中药指纹图谱与其药效联系起来需要通过数据处理的方法来实现。由于现代仪器分析技术的迅猛发展,获取的指纹图谱数据多维多息。这些数据的处理、分析和管理需要借助专门的数据、统计及信息学方法。目前,中药谱效关系研究采用的数据处理方法并不统一,主要包括以下方法:211 相关分析 相关分析是研究变量之间密切程度的一种统计方法。中药指纹图谱中的每个色谱峰可以看作一个变量,每个
13、药效指标也可看作一个变量。当分析指纹图谱的色谱峰与药效指标之间的密切程度时,可采用相关分析方法,并能作出统计学推断。密切程度的大小可由相关系数来评价。相关系数有多种1212,其中应用较广的是皮尔逊(Pearson)相关系数。它能够反映两变量之间的密切程度和变化方向。一些统计分析软件(如 SPSS)不仅可以给出相关系数值,而且还可以给出对应的概率,以判断两变量之间的相关程度是否显著。沈岚等1202采用#1820#Journal of ChineseM edicinalM aterials 第 33卷第 11期 2010年 11月相关分析研究芍药甘草效应组分给药后的血清指纹图谱与药效抑制率之间的相
14、互关系。根据 Pearson相关系数大小,确定血清指纹图谱中有 4个色谱峰与药效相关性较大,且与药效呈正相关,这些色谱峰对应成分可能是体内活性物质。顾英等172同样采用相关分析方法研究芍药甘草效应组分血清指纹图谱与镇痛生物效应之间的相互关系,研究结果提示芍药苷效应组分、甘草黄酮效应组分及芍药甘草复方进入生物体后所产生的代谢产物可能与镇痛作用相关。212 聚类分析 聚类分析是研究分类问题的一种多元统计方法,又称群分析。它是将数据集中的样本聚集成簇以实现分类1222。同一类别中的样本彼此相似,不同类别中的样本差异较大。聚类可以反映出同类样本的共性特征和不同类样本之间的差异性特征。传统的聚类分析方法
15、包括系统聚类法、动态聚类法及模糊聚类法等1232。许多著名的分析软件如 SAS、SPSS等将聚类分析加入到其工具包中。在谱效关系研究中,常用的聚类分析方法主要是系统聚类法(H ierarchical ClusterAnalysis)。卢红梅等1192等采用系统聚类分析对 6个不同厂家生产的鱼腥草注射液进行分类,通过对不同类别的指纹图谱特征差异与抗炎作用差异的对比分析,确定了具有显著药效的一类鱼腥草注射液指纹图谱。这一类指纹图谱的共有模式与抗炎药效有直接的内在联系。赵艳玲等1172为寻找影响板蓝根抑菌活性的主要成分,对不同来源板蓝根正丁醇部位的 HPLC指纹图谱进行聚类分析,研究聚类结果与抑菌活
16、性的相关性,进而发现板蓝根正丁醇部位中可能的抑菌活性成分。213 回归分析 回归分析是处理变量之间关系的一种统计方法和技术。它基于观测数据建立变量之间的某种依赖关系,分析数据的内在规律,并能用于预报和控制1242。在研究谱效关系的工作中,为了探索/谱 0和/效0之间的内在联系,最常用的方法就是回归分析。由于指纹图谱中的特征峰不只一个,往往很多,因此/谱0和/效0之间的关系如何又可看作多元线性回归分析问题。多元性回归分析是研究在线性相关的条件下,两个或两个以上自变量(如指纹图谱中的色谱峰)对因变量(如药效学指标)的数量变化关系,主要包括普通多元回归分析(OrdinaryMultiple L in
17、ear Regression,OMLR)和偏最小二乘回归(PartialLeast SquaresRegression,PLSR)。21311 普通多元回归分析:中药是复杂的分析体系,在进行普通多元回归分析过程中,由于指纹图谱色谱峰较多,相互之间可能存在作用重叠,如果将所有色谱峰用于谱效关系模型的建立,不仅增加了计算量,而且还对模型参数的估计和预测带来不利影响。因此需要对引入模型的色谱峰进行选择,使建立的回归模型简单、合理和实用。普通多元回归自变量选择有多种不同的计算方法,如强迫引入法、逐步回归法、强迫剔除法、后向逐步法及前向逐步法等1222。其中逐步回归法在谱效关系研究中较为常用。宁黎丽等1
18、12对复方中药吴茱萸汤的 HPLC化学数据和药理数据进行逐步回归分析,选取了对普通多元线性回归方程起显著作用的色谱峰,确定了可能的药效物质,为复方中药药效物质基础研究提供方法依据。梁生旺等122采用普通多元线性回归分析研究了金银花各提取部位的指纹图谱化学信息与小鼠耳肿胀药理实验结果的相互关系。采用逐步回归分析对指纹图谱的色谱峰进行筛选,将与抗炎活性呈正相关的色谱峰用于构建金银花药效指纹图谱。周立艳等162基于普通多元线性回归分析将牡丹皮各提取部位的化学指纹图谱数据与小鼠活血化瘀的药理结果进行关联,运用逐步回归法选择指纹图谱的色谱峰,以确定能代表牡丹皮活血化瘀作用的药效指纹图谱。此外还有一些研究
19、工作采用普通多元回归分析研究中药谱效关系13,8,102。21312 偏最小二乘回归:在普通多元回归分析的应用中,若自变量之间存在多重相关性(即线性相关),谱效关系模型的精确性和可靠性将不能保证。此外,模型中样本数量相对于自变量数太小、普通多元线性回归不宜适用,遇到上述情况可以采用偏最小二乘回归建立谱效关系的模型。偏最小二乘法是由 Wold于 1975年左右在处理复杂数据时提出的1252。后来 S1Wold等人提出一种新型 多 元统 计 分析 方 法)偏 最 小二 乘 回归(PLSR),最初在化学计量学领域成功应用,现已逐步推广到其他研究领域。该方法集多元线性回归分析、典型相关分析和主成分分析
20、的基本功能为一体,在一个算法下,可以同时实现回归建模(多元线性回归分析)、数据结构简化(主成分分析)以及两组变量间的相关分析(典型相关分析)1262,能够最大限度利用数据信息,具有预测精度较高及模型易于解释等特点1272。张磊等1162采用偏最小二乘回归研究黄芪注射液 HPLC指纹图谱与其清除自由基作用的相互关系,确定了指纹图谱中与清除自由基作用呈正相关和负相关的色谱峰。研究表明,PLSR是一种研究中药谱效关系的有效方法。214 灰色关联度分析法 灰色关联度是分析系统#1821#Journal of ChineseM edicinalM aterials 第 33卷第 11期 2010年 11
21、月中各因素关联程度的一种方法,是两个系统或两个因素间关联性大小的量度。如果两者在发展过程中相对变化基本一致,则认为两者关联度大;反之,两者关联度小。该方法的基本步骤包括:原始数据变换(均值化变换、初值化变换和标准化变换)、求绝对差序列、求关联系数、求关联度、确定关联序等。根据关联序确定各指纹特征峰对应的化学成分对药效的贡献。朱诗塔等152采用灰色关联度分析方法研究掌叶大黄不同炮制品水提取物的指纹图谱与其止血作用的谱效关系,确定了对止血作用贡献(即关联度)较大的色谱峰,为中药/谱效关联 0的质控模式提供理论依据。215 图谱比对方法 图谱比对方法实际上是图谱的直观比对,主要用于血清药效指纹图谱的
22、研究。中药传统口服给药形式决定其被吸收入血或在经体内代谢转化后才能产生相应的活性1282。因此,药物体外实验不能完全反映其药效活性。通过造模动物给药前后或不同给药时刻的血清指纹图谱的比对差异,一定程度上可以反映谱效关系。冯志毅等142采用速尿和大肠杆菌内毒素复制家兔阴虚热盛证动物模型,通过比对正常组、模型组、给药组和模型给药组之间血清 HPLC指纹图谱的差异,初步阐释了地黄在动物体内的药效作用机制和作用机理。杨静等1132通过比较血瘀大鼠红花提取物及服用红花提取物后最大药效时刻、最小药效时刻的含药血清色谱图,初步阐明了红花提取物在血瘀大鼠体内的药效物质基础。216 各种方法之比较 相关分析通过
23、相关系数判断中药指纹图谱的色谱峰与药效指标的相关性大小、显著程度及变化方向。而相关系数是通过图谱中每个色谱峰与药效指标组成的变量对计算得到的,因此无法解释各个色谱峰对应成分对药效指标的共同作用。灰色关联度分析通过描述系统发展过程中因素间相对变化的关联性,根据关联度和关联序判断药效指标与色谱峰关联性的强弱。但各色谱峰对应成分对药效指标的综合贡献难以描述。图谱比对方法是通过指纹图谱的直观比对以寻找图谱间的差异特征峰,具有一定的主观性,无法量化评价差异特征峰与药效指标的相互关系。聚类分析首先对指纹图谱数据进行聚类,然后将聚类结果与药效指标进行对比分析,确定哪一类指纹图谱具有较好的药效作用,进而提取这
24、一类指纹图谱的共性特征,用以挖掘可能的药效活性成分。然而聚类分析不能评价指纹图谱中各色谱峰与药效指标的相关性大小和方向,也无法体现各色谱峰对应成分对药效的综合作用。回归分析与相关分析有着内在联系,它是建立在相关分析基础之上,对指纹图谱色谱峰与药效指标之间的密切相关关系进行测定,并以具体的数学表达式来确定。由于二者之间存在内在的联系,有些研究工作19,11,15,182同时采用相关分析和回归分析研究谱效关系,找出与药效密切相关的色谱峰,达到相互佐证的研究结果。在关联/谱0和/效 0的数学表达式中,回归分析根据回归系数的符号确定色谱峰与药效指标的相关变化方向(即正、负相关),根据回归系数的大小确定
25、色谱峰对药效指标的重要程度。由于数学表达式描述了药效指标与各色谱峰之间的相互关系,因此回归分析能够反映各个色谱峰对应成分对药效指标的综合作用。普通多元线性回归可以采用逐步回归分析方法选择重要的色谱峰用于谱效关系建模,但未选入模型的色谱峰与药效的关系如何无从知晓。这样不利于体现中药成分对药效贡献的整体性和综合作用。对于样本数少于自变量数或者自变量之间存在多重相关性的谱效关系模型的建立,普通多元线性回归将不再适用。PLSR也是一种回归分析方法,具有回归分析的特点。与普通多元线性回归相比,PLSR允许在样本数少于变量数的条件下进行回归建模,同时也适合于存在多重相关性的谱效关系的数据处理。而且建立的最
26、终模型包括指纹图谱中原有的所有色谱峰,最大限度地利用了数据信息,体现了中药成分对药效指标的综合作用,具有较强的实用性和稳定性。然而 PLSR给出的自变量和因变量之间的结构关系比较抽象,难以理解,只适合于作定性分析,无法确定它们之间精确的定量关系1262。3 展望中药谱效关系的研究建立在中药指纹图谱基础上,是指纹图谱研究的高级阶段1292。现阶段中药谱效关系的研究已逐步开展,取得了一定成绩。然而在分析方法方面,中药是多组分复杂体系,基于当前分析技术构建的指纹图谱并不能充分揭示中药所含各种成分的信息,因而谱效关系的研究工作具有一定的局限性;在数据处理方面,谱效关系的阐释依赖于数据分析方法,但现阶段
27、采用的数据分析方法并不统一规范。各种方法有其各自的优点和不足,采用何种方法或多种方法组合使用来研究谱效关系仍需要进一步研究和探讨。随着各种分析技术的快速发展,数据处理方法的不断更新和完善,必将促进中药谱效关系研究工作的蓬勃开展,使中药指纹图谱与其药效得到真正的结合,对于建立能够反映中药内在质量的质量评价体系,优化中药生产工艺,追踪#1822#Journal of ChineseM edicinalM aterials 第 33卷第 11期 2010年 11月和筛选药效活性成分,加快中药新药研究等方面具有重要的推动作用。参考文献 1 宁黎丽,毕开顺,王瑞,等 1吴茱萸汤药效物质基础的方法学研究
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