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1、基础胰岛素的临床应用 合适的空腹目标，积极的剂量调整内容空腹血糖正常化是空腹血糖正常化是A1C达标的首要目标达标的首要目标基础胰岛素在血糖控制中的作用基础胰岛素在血糖控制中的作用合适的空腹目标，积极的剂量调整合适的空腹目标，积极的剂量调整中国成人糖尿病患者中，单纯及合并空腹高血糖患者达76%杨兆军等.中华医学杂志.2003,83:2128-2131.19941994年全国糖尿病防治协作组资料库中有完整年全国糖尿病防治协作组资料库中有完整OGTTOGTT资料的资料的1556415564例中国成人（例中国成人（2525岁）中，岁）中，34483448例糖尿病人中单纯空腹高血糖（例糖尿病人中单纯空腹
2、高血糖（IFHIFH）、单纯餐后高血糖（）、单纯餐后高血糖（IPHIPH）及同时）及同时空腹及餐后高血糖（空腹及餐后高血糖（IFH/IPHIFH/IPH）的比例）的比例口服药控制不佳的T2DM患者，FPG水平升高显著1.Garber AJ,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism,2006,8:58-66.2.Riddle M,et al.Diabetes Care 2003,26:3080-3086.3.Yang WY,et al.Current Medical Research&Opinion,2009,.25:2643-2654.4.Yki-Jrvine
3、n H,et al.Diabetes Care,2000,23:1130-1136.5.Liebl A,et al.Diabetes,Obesity and Metabolism,2009,11:45-52.6.Fritsche A,et al.Ann Intern Med,2003,138:952-959.7.Schreiber SA,et al.Diabetes Technol Ther,2008,10:121-127.8.Schreiber SA,et al.Diabetes Obes Metab,2007,9:31-38.血糖水平（血糖水平（mmol/lmmol/l）血糖控制不佳的原因
4、血糖控制不佳的原因疾病进展的结果疾病进展的结果治疗手段的局限治疗手段的局限治疗理念不正确治疗理念不正确治疗方案不合理治疗方案不合理病人依从性差病人依从性差第第1 1步步一经诊断一经诊断生活方式干预生活方式干预 +二甲双胍二甲双胍第第 2 2步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a a第第3 3步步 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素首选首选:充分验证的核心治疗充分验证的核心治疗 次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗 生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍 +吡格
5、列酮吡格列酮 -无低血糖-水肿/CHF-骨丢失生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+GLP-1 GLP-1激动剂激动剂b b-无低血糖 -体重减轻 -恶心/呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素ADA/EASDADA/EASD共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标共识：首选基础胰岛素，尽早降糖达标使用口服降糖药使用口服降糖药3 3个月，个月，A1CA1C仍仍7 7%时，首选加用基础胰岛素；时，首选加用基础胰岛素；前两步没有针对前两步没有针对PPGPPG的干预治疗的干预治疗空腹血糖的临
6、床意义空腹血糖的临床意义空腹血糖与胰岛功能的关系空腹血糖与胰岛功能的关系空腹血糖对餐后血糖及血糖波动的影响空腹血糖对餐后血糖及血糖波动的影响空腹血糖对空腹血糖对HbAHbA1c1c的影响的影响正常人胰岛素分泌与血糖的关系小时小时进进餐餐进进餐餐进进餐餐25010070基础胰岛素基础胰岛素01020304050024681012141618202224血清胰岛素血清胰岛素(mU/L)进餐时胰岛素进餐时胰岛素血糖水平血糖水平血浆葡萄糖血浆葡萄糖(mg/dL)基础胰岛素：控制空腹与非进食状态下的血糖基础胰岛素：控制空腹与非进食状态下的血糖空腹血糖是全天血糖暴露的主要贡献餐后血糖餐后血糖基础血糖增幅基
7、础血糖增幅空腹血糖空腹血糖假定假定FPGFPG是正常的是正常的(4 mmol/L)(4 mmol/L)，PPGPPG高高(8 mmol/L)(8 mmol/L)，FPGFPG是全天血糖暴露主要贡献是全天血糖暴露主要贡献(67(6780%)80%)。假定假定FPGFPG高高(B(B，CC，D)D)，FPGFPG贡献更大贡献更大 (75(7591%)91%)。Philips P J.Aust Fam Physician.2008;37:929-931.FPG5.6mmol/l时,人体细胞数量明显减少Butler PC,et al.Diabetes Care 2006,29:717-718.3002
8、5020018016014012010080600246812细胞体积百分比细胞体积百分比（%）空腹血糖（空腹血糖（mg/dL）肥胖的非糖尿病者肥胖的非糖尿病者IFG明确糖尿病者明确糖尿病者目的：研究人体目的：研究人体 细胞数量与细胞数量与FPGFPG关系。关系。方法：对方法：对5757名生前有血糖记录的肥胖者名生前有血糖记录的肥胖者(31(31名非糖尿病名非糖尿病,19,19名名IFG,7IFG,7名未用降糖药的名未用降糖药的糖尿病糖尿病)进行尸检，取胰腺组织行胰岛素免疫组化。进行尸检，取胰腺组织行胰岛素免疫组化。以以 细胞体积代表细胞体积代表 细胞量。细胞量。细胞量和细胞量和FPGFPG关
9、系用非线性回归分析。关系用非线性回归分析。中国的研究：FPG5.6 mmol/l时，胰岛素分泌减少，细胞功能下降Pang Can,et al.Chin Med J,2008,121:2119-2123.入选入选11921192名上海门诊患者和社区居民，包括血糖正常者和糖尿病患者名上海门诊患者和社区居民，包括血糖正常者和糖尿病患者分别以早期胰岛素分泌指数，胰岛素曲线下面积，稳态模型评估来评价早相胰岛素分泌，分别以早期胰岛素分泌指数，胰岛素曲线下面积，稳态模型评估来评价早相胰岛素分泌，总胰岛素分泌和胰岛素抵抗；以多元回归分析评价胰岛功能变化总胰岛素分泌和胰岛素抵抗；以多元回归分析评价胰岛功能变化F
10、BG 5.6mmol/L空腹血糖达正常值的上限时1相分泌受损细胞功能随空腹血糖升高细胞功能随空腹血糖升高而降低而降低当空腹血糖达当空腹血糖达5.0-5.4mmol/L，1相分泌受损相分泌受损I.F.Godsland,et al.Diabetologia 2004;47:11571166.空腹血糖空腹血糖(mmol/l)IVGTT第一阶段胰岛素分泌第一阶段胰岛素分泌(pmol.10-3)20251510507.0mmol/l时,明显减弱；FPG9.0mmol/l时,消失李延兵等。中华医学杂志 2006,86:2537-2541A:FPG6.1mmol/l(n=48)B:7.0mmol/lFPG9
11、.0mmol/l(n=125)C:9.0mmol/lFPG11.1mmol/l(n=130)D:FPG11.1mmol/l(n=97)352352例新诊断例新诊断T2DMT2DM在饮食平衡（在饮食平衡（3 37 7天）后，空腹天）后，空腹10-12h10-12h，行静脉葡萄糖耐量试验。评价胰，行静脉葡萄糖耐量试验。评价胰岛素曲线下面积（岛素曲线下面积（AUC)AUC)，急性分泌时相，急性分泌时相(AIR)(AIR)，稳态模型，稳态模型 细胞功能指数和胰岛素抵抗指数。细胞功能指数和胰岛素抵抗指数。空腹高血糖预测餐后高血糖的升幅3030分钟分钟1h1h2h2h3h3h4h4h与餐后血糖水平与餐后血
12、糖水平的相关系数的相关系数0.860.86(P0.001)(P0.001)0.90.9(P0.001(P0.001)0.890.89(P0.001)(P0.001)0.840.84(P0.001(P0.001)0.890.89(P0.001)(P0.001)与餐后血糖增幅与餐后血糖增幅的相关系数的相关系数0.550.55(P=0.01)(P=0.01)0.70.7(P0.001)(P0.001)0.590.59(P=0.005(P=0.005)0.60.6(P=0.004)(P=0.004)总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动总体而言，空腹血糖水平与餐后血糖波动AUC的相关性具有统计学意义的相
13、关性具有统计学意义 （r0.71，P5.6mmol/L作为高血糖标准计算。作为高血糖标准计算。FPG与与PPG对对A1C贡献比例贡献比例(%）即使在即使在A1CA1C接近接近7 7的时候，基础胰岛素仍然可以使的时候，基础胰岛素仍然可以使A1CA1C进一步改善！进一步改善！基础与餐后高血糖对A1C贡献比例(%)基础高血糖的贡献率(%)餐后高血糖的贡献率(%)767879798024222121201008060402008.08.0-8.48.5-8.99.0-9.49.5在亚洲人群中的研究同样显示:空腹高血糖对A1C的贡献，随A1C升高而增加空腹高血糖空腹高血糖对A1C的的贡献献呈呈线性相关性
14、相关Kikuchi K et al,Endocrine Journal,57(3):259-266,2010随着随着A1C升高，餐后高血糖升高，餐后高血糖对A1C的的贡献献没有没有线性相关性性相关性日本患者血糖日本患者血糖谱分析分析FBG面积（mghr/dL）PBG面积（mghr/dL）医师为T2DM患者设定的FPG目标与A1C达标密切相关Belfiglio M,et al.Diabetes Care 2001,24:423-429目的：调查医师对目的：调查医师对T2DMT2DM患者强化血糖控制的目标患者强化血糖控制的目标FPGFPG与最终达到与最终达到HbA1cHbA1c间的关系间的关系方法
15、：通过临床医师样本问卷来评估并收集临床数据。纳入意大利方法：通过临床医师样本问卷来评估并收集临床数据。纳入意大利456456名医师，名医师，32973297名患者。名患者。Yki-jarvinen H et al.Diabetologia.2006;49:442-51LANMETLANMET研究：实现研究：实现A1C7%,A1C7%,控制空腹血糖控制空腹血糖100mg/dl100mg/dl至关重要至关重要开放、平行、多中心研究，比较甘精或开放、平行、多中心研究，比较甘精或NPH+NPH+二甲双胍治疗二甲双胍治疗9 9个月的个月的HbAHbA1c1c、每日血糖情况。、每日血糖情况。110110名
16、仅用名仅用OADsOADs治疗血糖控制不佳的患者治疗血糖控制不佳的患者(HbA1c 8.0%(HbA1c 8.0%）随机分为两组，治疗）随机分为两组，治疗3636周周HbA1c(%)=4.78 0.49+0.40 0.082FPG(mmol/L)100mg/dl6.96%内容空腹血糖正常化是空腹血糖正常化是A1C达标的首要目标达标的首要目标基础胰岛素在血糖控制中的作用基础胰岛素在血糖控制中的作用合适的空腹目标，积极的剂量调整合适的空腹目标，积极的剂量调整T2DM中甘精胰岛素的12项研究合并分析，尽早基础起始，更多A1C达标达到达到A A1C1C7%7%的患者百分比的患者百分比按基按基线时A1C
17、水平水平(%)分分组75%63%56%47%34%0206070808.08.0-8.48.5-8.99.0-9.49.510305040Zhou R,et al.EASD 2009.基线基线A1C水平可预测在水平可预测在24周时达到周时达到A1C7目标的患者比例目标的患者比例甘精胰岛素治疗后6-12周的FPG可预测24-48周HbA1c7.0%是否达标为了解早期空腹血糖是否能预测进一步治疗的需要，分析为了解早期空腹血糖是否能预测进一步治疗的需要，分析7 7个研究中个研究中10361036名患者数据（名患者数据（5656为为男性；男性；8181为白种人）为白种人）。年龄。年龄56561010岁
18、，糖尿病病史岁，糖尿病病史8.48.45.95.9年，基线年，基线A1c8.8A1c8.81.01.0。口服药控制不佳的口服药控制不佳的T2DMT2DM加用甘精胰岛素，运用治疗达标方法，控制加用甘精胰岛素，运用治疗达标方法，控制A1c7.0A1c7.0。Karl DM,et al.2010 ADA 2142-PO.3 3个治疗阶段不同空腹血糖患者个治疗阶段不同空腹血糖患者2424周周A1C 7.0%A1C 7.0%的比例的比例治疗治疗6/86/8周和周和1212周，周，FBG160mg/dlFBG160mg/dl（8.9mmol/L8.9mmol/L）的患者，）的患者，24/2824/28周周
19、不太可能达到不太可能达到A1c A1c 7%7%Treat-To-Target研究：基础起始，有效降低FPG，实现A1C达标空腹血糖（空腹血糖（FPG）糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1C）150100500200FPGmg/dl7.06.58.07.59.08.5HbA1c%4030200018246812105024起始剂量起始剂量:10 U周周6.86.645两个治疗组两个治疗组0.4-0.5 U/Kg10.98.510每日的胰岛素总量每日的胰岛素总量(U/d)Rosenstock J,et al,Diabetes.2001;50(2):A52057%HbA1c 7%57%HbA1c
20、7%为了使为了使A1C达标，需要按照既定调整方案不断地调整胰岛素剂量达标，需要按照既定调整方案不断地调整胰岛素剂量 756名未用过胰岛素名未用过胰岛素T2DM，HbA1c7.5%10%OADs+睡前注射甘精胰岛素或睡前注射甘精胰岛素或NPH治疗治疗6个月，目标个月，目标FBG 5.5mmol/L甘精胰岛素各种低血糖的发生显著低于NPH甘精胰岛素低血糖风险下降约21%-48%Riddle M et al.Diabetes Care.2003;26:3080-3086.甘精胰岛素平稳无峰，低血糖事件更少21%P0.02P0.002Treat-to-Target Trial24-week multi
21、center trial,756 overweight men and women血糖血糖3.1mmol/L英国THIN数据库分析基础胰岛素治疗后，低血糖事件发生危险：基础胰岛素治疗后，低血糖事件发生危险：甘精胰岛素甘精胰岛素组患者：治疗后低血糖风险较治疗前显著降低达组患者：治疗后低血糖风险较治疗前显著降低达30%甘精胰岛素甘精胰岛素较较地特胰岛素地特胰岛素显著降低达显著降低达25%Schreiber SA.Diabetes,Obesity and Metabolism,10(Suppl.2),2008,24-34.英国THIN数据库分析了接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗的胰岛素初治患者，比较两
22、者的低血糖事件发生风险。甘精胰岛素平稳无峰，低血糖事件更少甘精胰岛素平稳无峰，低血糖事件更少25%P=NSP0.05A total of 3236 people更好的模拟生理基础胰岛素分泌，真正作用24小时，平稳无峰的基础胰岛素类似物Mauro Lepore,et al.Diabetes.2000;49:2142-2148.Francesca Porcellati,et al.Diabetes Care.2007;30:2447-2452.在在20名名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲型糖尿病患者中进行的随机、双盲交叉研究，通过交叉研究，通过24小时正葡萄糖钳夹试验，小时正葡萄糖钳夹试验，比较甘
23、精胰岛素或比较甘精胰岛素或NPH的的PK/PD 甘精胰岛素更符合指南推荐的理想基础胰岛素甘精胰岛素更符合指南推荐的理想基础胰岛素在在24名名1型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，型糖尿病患者中进行的随机、双盲、交叉研究，患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进患者分别接受甘精胰岛素或地特胰岛素治疗两周后，进行行24小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的小时正葡萄糖钳夹试验比较两者的PK/PD。2 2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达到控制目标，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗然未达到控制目标
24、，即可开始口服药物和胰岛素的联合治疗 基础胰岛素基础胰岛素是口服药物失效时是口服药物失效时“口服药口服药+胰岛素治疗胰岛素治疗”的的选择选择 理想的基础胰岛素的作用应该理想的基础胰岛素的作用应该覆盖全天覆盖全天2424小时小时无明显峰值无明显峰值避免空腹和餐前低血糖避免空腹和餐前低血糖2010中国2型糖尿病防治指南关于基础胰岛素推荐中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南(2007版)指南推荐的理想基础胰岛素指南推荐的理想基础胰岛素内容空腹血糖正常化是空腹血糖正常化是A1C达标的首要目标达标的首要目标基础胰岛素在血糖控制中的作用基础胰岛素在血糖控制中的作用合适的空腹目标，积极的剂量调整合适
25、的空腹目标，积极的剂量调整2011COMPASS研究：胰岛素治疗后HbA1c达标率仍不理想2011 CDS 全国学术年会2011COMPASS研究：一项国内多中心、前瞻性大型研究，纳入3000例 T2DM患者，评估胰岛素 治疗的现状 胰岛素治疗平均HbA1c为8.53%2011FINE亚洲登记研究:平均剂量偏低导致达标率不理想2011FINE亚洲登记研究11个国家2679例OAD治疗血糖控制不佳（HbA1c8%）的T2DM患者起始基础胰岛素治疗甘精胰岛素（2196例），少量NPH和地特胰岛素总体达标率33.7%Journal of Diabetes 3(2011)208216 平均剂量偏低，未
26、积极剂量调整剂量IU/kg基线平均剂量3个月时平均剂量6个月时平均剂量甘精胰岛素0.20 0.21 0.22 NPH0.18 0.21 0.23 Journal of Diabetes 3(2011)Journal of Diabetes 3(2011)208208216216 中国Target研究：甘精胰岛素剂量调整后疗效更佳中国为期24周的多中心、随机、开放、平行组对照的IV期研究纳入387例SU或二甲双胍控制不佳的T2DM患者，随机分配至加用甘精胰岛素组或继续调整口服降糖药组，比较两组的疗效及安全性P0.05N114N72N189P=NS杨文英等 中华糖尿病杂志2012，4（2），909
27、4多项研究证实：尽早启用和积极调整甘精胰岛素有效使A1C达标1.Riddle M,et al.Diabetes Care 2003;26:30806.2.Yki-Jrvinen H,et al.Diabetologia 2006;49:44251.3.Bretzel RG,et al.Diabetes 2006;55(suppl).Abstract 326-OR.4.Janka H,et al.Diabetes Care 2005;28:2549.5.Rosenstock J,et al.Diabetes Care 2006;29:5549.6.Yki-Jarvinen H,et al.Dia
28、betes Care 2007;30:1364-1369 7.Standl E.et al.Horm Metab Res 2006;38:172-1778.Gerstein H,et al.Diabetic Medicine 2006;23:736742HbA1c(%)APOLLO3LAPTOP4Triple Therapy5LANMET21098765Treat-To-Target1 INITIATE67.147.156.967.146.808.718.858.809.58.808.616.96基线终点400977.188.828.66.96INSIGHT8在T2DM的治疗达标研究中获得一致
29、性的结果，有效降低A1C达1.6-2.6%NPHNPHLisproPremixROSGLAGLAOHA甘精胰岛素联合二甲双胍治疗，较NPH联合二甲双胍更能明显降低午餐和晚餐后完整胰岛素原（IP)的释放，减少细胞的负荷，24小时持久保护细胞功能。1.Diabetes Obesity and Metabolism.2010;12:437-441.2.Pfutzner A,Pfutzner AH,Larbig M,Forst T.Diabetes Technol Ther 2004;6:405-412.3.Pfutzner A,Kann PH,Pfutzner AH et al.Clin Lab 2
30、004;50:567-573.4.Haffner SM,Bowsher RR,Mykkanen L et al.Diabetes 1994;43:1490-1493.尽早启用甘精胰岛素尽早启用甘精胰岛素，24小时持久保护小时持久保护细胞功能细胞功能研究设计：28例二甲双胍+磺脲类治疗的2型糖尿病患者，随机分为两组，分别在睡前注射甘精胰岛素和NPH，两组均同时加服1000mg二甲双胍，每日2次。3个月的胰岛素治疗后，进行访视，在一天三次标准饮食的情况下，测量餐前餐后血糖，总胰岛素，完整的胰岛素原(IP)的水平午餐后甘精胰岛素组甘精胰岛素组NPH组组02000300050001h2hAUC 餐后胰
31、岛素原餐后胰岛素原(pmol/L/min)40001000BP=0.080200030005000P=0.04晚餐后晚餐后1h2hAUC餐后胰岛素原餐后胰岛素原(pmol/L/min)40001000CP=0.05如何利用好基础胰岛素使更多患者达标？Nathan DM,et al.Diabetes Care 2009;32 193-203.2009年美国糖尿病学会及欧洲糖尿病研究协会关于2型糖尿病高血糖处理流程的共识指出：Insulin：The oldest of the currently available medications and,therefore,the treatment w
32、ith which we have the most clinical experience.Most effective at lowering glycemia.更有效地降糖Insulin can,when used in adequate doses,decrease any level of elevated A1C to,or close to,the therapeutic goal.胰岛素，当使用到合适的剂量时，可以将任何水平的糖化血红蛋白降到或接近治疗目标Unlike the other blood glucose-lowering medications,there is n
33、o maximum dose of insulin beyond which a therapeutic effect will not occur.与其他降糖疗法不同，为达到疗效，胰岛素的剂量没有上限Insulin therapy has beneficial effects on triacylglycerol and HDL cholesterol levels 空腹血糖达标（5.6mmol/L）l年轻患者，病程短无并发症：每1天调整1次l年纪大的患者，病程较长，伴有一种或多种并发症：每3天调整1次 当出现低血糖症状或血糖4.0mmol/l 时，需酌情减少剂量足量起始 积极调整A1C（%
34、）空腹血糖值（mmol/l）需增加的长秀霖剂量（U/天）6.574.45.6077.55.66.7+27.586.77.8+4897.810.0+6910.0+8长秀霖推荐起始剂量l未使用过INS患者：0.20.4U/Kg/dl使用过INS患者：按其中基础INS量等比换算-2010年中国2型糖尿病防治指南2012年ADA&EASD联合声明：胰岛素治疗从基础胰岛素起始胰岛素一般从0.1-0.2U的低剂量起始，但是对于更严重的高血糖，高剂量起始（例如0.3-0.4U/kg）更合理。Ref:2012年ADA&EASD共识小 结合适的空腹目标5.6mmol/L大于60岁又合并有心血管疾病7.0 mmol/L积极的剂量调整起始剂量0.2-0.4IU/kg/d维持剂量0.4-0.7IU/kg/d根据2,4,6方案每1-3天调整一次剂量模拟生理性基础胰岛素分泌的基础胰岛素类似物安全有效促进A1C达标改善细胞功能患者依从性更好理想的基础胰岛素理想的基础胰岛素作用平稳，无峰值作用平稳，无峰值药代动力学与胰岛素泵相似药代动力学与胰岛素泵相似作用重复性好作用重复性好血糖控制好，低血糖更少，安全血糖控制好，低血糖更少，安全2424小时，每天注射一次，使用方便小时，每天注射一次，使用方便治疗满意度高，患者容易接受治疗满意度高，患者容易接受 谢谢 谢！谢！