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1、第十一章 各种方法评价及 PK-PD结合模型第一节第一节 对中药体内药物浓度法的评价对中药体内药物浓度法的评价第二节第二节 对中药生物效应法的评价对中药生物效应法的评价第三节第三节 药物累积法与血药浓度法的相药物累积法与血药浓度法的相 关性研究关性研究第四节第四节中药药动学和药效学结合模型中药药动学和药效学结合模型 第一节第一节 体内药物浓度法体内药物浓度法一、优点一、优点 较精确、严谨，理论成熟。适用于中药有效成分；组成较简单、成分明 确的有效部位。二、缺点二、缺点 难以全面反应中药（提取物）在体内的动态 过程。原因如下：原因：原因：1.中药物质基础复杂，某一成分不能表征该中药的体内过程。2
2、.共存成分影响指标性成分的动力学过程。（如例11-1）3.某些药效由制备过程或代谢过程而产生，失真。大黄素甲醚 大黄素 抗菌活性增强山栀子：山栀子：京尼平苷 水解苷元 经过门静脉到达肝脏+葡萄糖醛酸 排泄入胆汁 利胆利胆 代谢利胆作用利胆作用?第二节第二节 对中药生物效应法对中药生物效应法 的评价的评价 药理效应法药理效应法生物效应法生物效应法 毒理效应法毒理效应法(药物累积法药物累积法)优点：优点：体现整体性（中药及中药方剂配伍），符合中医药基本理论 对临床合理用药有较大的指导价值 缺点：缺点：由于生物差异，测定误差较大药动学参数具有表观性 药理效应法药理效应法优点：优点：与药物的临床疗效具
3、有一致性缺点：缺点：难于找到灵敏、准确的药理指标同一中药选择不同的药理效应指标所得参数 不一致，亦有不能全面代表该药特点的问题 药物累积法药物累积法 优点：优点：测定指标为动物的死亡率死亡率，只要能使动物急性死亡的中药都可用本法，无特异性，特别适用于成分不明确或或无合适的药理效应指标的中药。缺点：缺点：给药剂量（致死量）给药途径（腹腔注射）与中医临床用药有 观察指标（死亡率）较大差距毒理效应可能与药理效应不平行 有些中药的毒性较小，测不出死亡率 例例 地龙提取液抗凝效量与毒量药动地龙提取液抗凝效量与毒量药动 学参数的估测学参数的估测 按按 此例用药理效应法和药物累积法对同一中药展开药动学研究，
4、结果表明两种方法的药动学参数有较大不同，从而说明对于成分复杂，尚无化学定量方法的中药，其药动学研究应该包括上述两种方法。药理效应法 有效成分 解决有效性 毒理效应法 毒性成分 解决安全性 地龙 抗凝效量 有效性 毒量 安全性1.方法（略）2.讨论结果表明地龙抗凝成分属二室模型，相的t1/2 仅4.1min，说明它由血液向外周组织分布速率很快，提示可能是一种小分子物质小分子物质。总分布容积较大，K12远大于K21，V1远小于V2，表明该成分在体内分布较广泛。相t1/2约140min，消除并不快，这与它分布较广和K21较小相吻合。地龙的LDLD5050高达高达40.7g/kg40.7g/kg，表明
5、毒性很低。其毒性成分属于一窒模型其毒性成分属于一窒模型，消除速率较快，t1/2约0.5h。由于毒性成分t1/2仅为抗凝成分相t1/2的22.3%，故为维持足够药效，采用多次或连续给药采用多次或连续给药,一般不易造成毒性反应。地龙液作为抗凝药，其安全性很高。第三节 药物累积法与血药浓度药物累积法与血药浓度 法的相关性研究法的相关性研究 一、血药浓度法与药物体存量的相关性一、血药浓度法与药物体存量的相关性将青藤碱血药浓度与风痛宁体存量数据进行相关分析，回归方程如下：Y=11.845X-137.23 r=0.9983Y=11.845X-137.23 r=0.9983 Y Y：体存量体存量 风痛宁片（
6、清藤碱制剂）t:5-50min X X：血药浓度血药浓度 清藤碱 t:10-80min 二、参数的比较分析二、参数的比较分析(均为一室模型）均为一室模型）1.1.表观分布容积表观分布容积V V2.2.清除率清除率 CLCL 3.AUC3.AUCB B 累计法 小鼠体内风痛宁风痛宁中含 青藤碱29.85%AUCAUCb b 血药法 小鼠体内青藤碱 AUCAUCB B=AUC=AUCb b/29.85%=13689mg/L/29.85%=13689mg/Lminmin 第四节中药药动学和药效学中药药动学和药效学 结合模型结合模型v根据上述讨论提出：能否找到一种方法将血药浓度法（PK）结合起来药理效
7、应法（PD）n药物动力学（Pharmacokinetics，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics，PD）是两门相邻学科，两者结合起来研究的模型称之为药物动力学与药效动力学结合模型（PK-PD模型），用于研究药物按照时间、浓度和效应三相同步三相同步进行的动力学行为。v PK-PDPK-PD模型定义：模型定义：时间 浓度 三相同步引进的动力学行为 效应 药物按n传统的结合模型认为药物效应作用于中央室或外周室，即直接与血药浓度有关。nGalcazzi等观察到静注普鲁卡因胺对心电图的QT时间间隔变化出现效应的时间滞出现效应的时间滞后于血药浓度后于血药浓度，n说明药理作用强度跟中央室或外
8、周室的浓度是不同步不同步的。n药物在使用单次剂量后，同时测定血浆浓度和效应，以时间为横坐标可以描成二条曲线：n浓度时间曲线n效应时间曲线n发现最大药效的到达，在血药浓度的峰值后，即药效与浓度存在着一定的滞后。n见下图：当将效应浓度点按时间顺序联结时，并没有得到S形曲线，而得到一反时钟方向的所谓滞后环。这主要是由于观察到的血浆浓度并不是效血浆浓度并不是效应部位浓度，应部位浓度，血浆浓度与效应部位的浓度存在一定的滞后，使直接拟合血药浓度与效应成为因难。n1979年Sheiner等提出作用于效应室的PK-PD模型，n其模式图见下图。模式图模式图 K1e：转运常数转运常数 Ke0：常数消除常数消除 1
9、2E K10 K12 K21 K1e Ke0 D n在传统的线性房室模型中建立效应室，它和中央室结合，药物按一级过程的转运常数K1e进入效应室，并以Ke0常数消除。效应室中药量产生的效应具有Hill方程的性质。n比如静注后，二房室模型的中央室和效应室药物浓度的函数方程及其表示效应的Hill方程（即S型最大效应模型）是很常用的，分别为：S S型最大效应模型型最大效应模型 有些药物的浓度-效应关系不能通过单纯的 Emax模型来描述，也不呈双曲线，而呈S形，或在EC50以上浓度的效应上升较预期的为慢，此时，Emax模型的方程式中附加一个参数S，如下式：S形公式首先由Hill提出，故也名Hill方程。
10、当用对数值单位时，上式成为直线，斜率为N。Emax与S形Emax模型适于描述很多药物在体内的浓度和效应间的关系。例如对通过阻滞受体而产生作用的-肾上腺素阻滞剂或非去极化神经肌肉阻滞剂可用其式来描述。N N：曲线的陡度：曲线的陡度，影响曲线的斜度，N值不同，可引起曲线形状的变化，N可能没有药理意义，其结果也可能非整数。当N1时，可以双曲线描述。(即Emax模型)当N1时，成为S形曲线，中间部分较陡。当N1时，低浓度时曲线较陡，但离开EC50 后，其曲线较平坦，效应接近Emax很慢。从图3-4中还可看出，当药效范围50Emax时，浓度一药效关系接近于线性关系。例如抗心律失常药双异丙砒胺、奎尼丁等的
11、延长QT间期即属于这一类。药动学和药效学结合模型n先对浓度-时间数据进行模型拟合，求出药物动力学参数；n再将效应-时间数据进行模型拟合，推算出药效动力学参数：nEmax:最大效应nS:Hill系数nEC50:达到最大效应50%时的药物浓度nKe0:效应室药量消除速率常数n这些参数对药物和体内结合部位结合性质作出了定量的描述。v 该方法根据药动学和药效学结合模型的理论，分别拟合曲线后，求出药动学和药效学参数，绘制时间-浓度-效应（t-C-E）三维图。由图11-7可以直接看出:v时间-浓度平面图中随时间变化着浓度，v又以在浓度和时间交叉点交叉点上相应高度的药物效应，描述效应如何随浓度变化。v临床给
12、药后，血药浓度的时间数据测定后同时要测量效应。步骤为：步骤为：1.根据不同给药途径作血药-时间曲线求出药动学参数。2.根据药物转运性质和作用部位结合性质不同选择合适模型，求出效应动力学参数。3.在微机上打印出三维图像。实例实例 关附甲素在犬体内的药动学关附甲素在犬体内的药动学-药效学结合模型分析药效学结合模型分析 按按 本例采用药动学-药效学结合模型综合分析关附甲素的浓度-时间-效应三者之间的关系。关附甲素的药理效应滞后于血药浓度，尽管在取血的同时测量效应，也不能将效应与血药浓度直接联系起来，必须借助于Sheiner的效应室PK-PD模型。实验结果也表明：该药物的效应室动力学仅在后消除相才与血
13、液中的动力学完全平行。n1.仪器与药品仪器与药品n Shimazu GC-9A气相色谱仪，C-R 3A积分仪，毛细管柱：CBP-16m0.33mm0.5m，XDH-3B心电图机；n关附甲素原料药由本校关附甲素课题组提供，实验所用试剂均为分析纯。n2.方法方法n2.1 色谱条件：柱温210290；汽化室温度290；检测室温度290；检测器为FID；载气为高纯氮气；柱前化0.25kg/cm2；分流进样，分流比1:50。n2.2 样品处理：取狗血浆1ml，精密加入内标安定200g，加10%三氯醋酸1ml，混匀、离心、取上清液，加NaHCO3-Na2CO3饱和溶液（pH=10）1ml，甲酸乙酯3ml，
14、混旋离心，取有机层挥干，残渣加乙酸乙酯300l，醋酐300l，110下反应1h，进样前挥干，加入乙酸乙酯200l溶解样品后进样，进样量1l。n2.3 血药浓度测定及效应观察指标n 清醒狗3只，在1%普鲁卡因局麻下，做股静脉插管手术，从前肢静脉推注（32mg/0.7mlmin-1）关附甲素150mg/kg，分别于给药后2，5，10，15，30，45，90，120，180min从股静脉取血约3ml，置肝素化试管中，离心分离血浆，每次取血后补充适量的生理盐水，用上述气相色谱法测定血药浓度测定血药浓度。n取血同时描记心电图取血同时描记心电图，从心电图上求算出给药前及给药后5个心动周期的平均QTc，再计
15、算QTc延长百分率，以此为效应指标。n2.4 数据分析：血药浓度-时间数据用PKBP-N1程序进行拟合，可得药动学参数；效应-时间数据用PKPD-CPU程序进行拟合，可得药效学参数。n 犬静注（iv）关附甲素后血药浓度呈双指数衰减，按二房室模型拟合较好。由于关附甲素关附甲素的效应滞后于血浓，不能将血浓与效应直接联的效应滞后于血浓，不能将血浓与效应直接联系起来，系起来，而应采用图11-11所示的PK-PD 结合模型，通过效应室将血药浓度和效应相联系。n 表11-9 静注关附甲素后血浆药物浓度的动力学参数n 动 物n 参 数 1 2 3 sn(min-1)0.234 0.081 0.182 0.1
16、660.078 n(min-1)0.010 0.032 0.021 0.0210.011 nt1/2(min)2.96 8.52 3.81 5.102.99 nt1/2(min)71.4 21.77 33.13 41.9825.80 nK10(min-1)0.040 0.020 0.045 0.0350.013 nK12(min-1)0.170 0.039 0.074 0.0940.068 nK21(min-1)0.024 0.130 0.084 0.0790.053 nVc(L/kg)0.27 0.68 0.36 0.440.22 表11-10 静注关附甲素后PK-PD模型的药效动力学参数
17、动 物参 数 1 2 3 sKe0(min-1)0.150 0.075 0.066 0.0970.046EC50(ug/ml)0.67 2.48 1.34 1.500.92 Emax 1.10 1.12 1.11 1.110.01 S 1.47 0.61 1.11 1.060.43 其中EC50(ug/ml)x10-6由实验结果可以看出，关附甲素的分布相半衰期t1/2为5.10min，消除半衰期t1/241.98min，说明其分布较快。由图11-12可以看出关附甲素的效应峰值滞后于血药浓度峰值，提示血浆与作用部位属于不同的房室。血浆室与效应室之间存在一个平衡过程，这一过程与药物从效应室消除的速率常数Ke0有关。关附甲素在犬体内的Ke0值为0.097min-1，介于和之间，说明药物的效应室的动力学仅在后消除相才与血液中的动力学完全平行；EC50为1.5010-6ug/ml，说明关附甲素与受体的亲和力很大。