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1、第九章第九章 药物对内分泌系统的毒性作用药物对内分泌系统的毒性作用一、内分泌系统的生理功能一、内分泌系统的生理功能内分泌系统内分泌系统 由内分泌腺、内分泌组织和分散存由内分泌腺、内分泌组织和分散存在于某些组织器官中的内分泌细胞组成在于某些组织器官中的内分泌细胞组成的一个信号传递系统。的一个信号传递系统。l l内分泌腺内分泌腺 由一群特殊细胞组成，这些细胞能由一群特殊细胞组成，这些细胞能合成、储存其分泌物，并将其直接释放合成、储存其分泌物，并将其直接释放入血液。包括入血液。包括垂体、甲状腺、甲状旁腺、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺肾上腺、胰岛、性腺和和松果体松果体等。等。松果体松果体
2、n n约74mm2大小的扁锥形小体，位于丘脑后上方，以柄附于第三脑室顶的后部。松果体在儿童时期较发达，一般7岁后逐渐萎缩逐渐萎缩，成年后不断有钙盐沉着。n n首先，松果体是人体的第三只眼睛第三只眼睛。n n其次，松果体是人体的“生物钟生物钟”的调控中心。n n预感能力预感能力。l l内分泌细胞内分泌细胞内分泌细胞内分泌细胞 广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮广泛分布于消化道粘膜、心、肾、肺、皮肤、胎盘等组织。肤、胎盘等组织。肤、胎盘等组织。肤、胎盘等组织。l l激素（激素（激素（激素（hormonehormonehorm
3、onehormone）由由由由内分泌腺内分泌腺内分泌腺内分泌腺或散在的或散在的或散在的或散在的内分泌细胞内分泌细胞内分泌细胞内分泌细胞所分泌的所分泌的所分泌的所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递而发挥其调节作用。而发挥其调节作用。而发挥其调节作用。而发挥其调节作用。作用方式作用方式1 1）远距分泌远距分泌（telecrinetelecrine）；）；2 2）旁分泌旁分泌（paracrineparacrine）；）；3 3）自分泌自分泌（autocrineautoc
4、rine）生理功能生理功能生理功能生理功能 调节机体的新陈代谢、生长发育、各种调节机体的新陈代谢、生长发育、各种调节机体的新陈代谢、生长发育、各种调节机体的新陈代谢、生长发育、各种功能活动以及维持内环境稳态。功能活动以及维持内环境稳态。功能活动以及维持内环境稳态。功能活动以及维持内环境稳态。神经系统神经系统神经系统神经系统 内分泌系统内分泌系统内分泌系统内分泌系统 下丘脑与脑下垂体组成的一个完整的神下丘脑与脑下垂体组成的一个完整的神下丘脑与脑下垂体组成的一个完整的神下丘脑与脑下垂体组成的一个完整的神经内分泌功能系统。经内分泌功能系统。经内分泌功能系统。经内分泌功能系统。下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑
5、下丘脑下丘脑-腺垂体腺垂体系统系统 神经体液性联系神经体液性联系下丘脑下丘脑-神经垂体神经垂体系统系统 直接神经联系直接神经联系 下丘脑-腺垂体轴示意图二、药物对内分泌腺的毒性作用二、药物对内分泌腺的毒性作用l l影响影响影响影响下丘脑下丘脑下丘脑下丘脑-垂体垂体垂体垂体-靶器官靶器官靶器官靶器官激素分泌激素分泌激素分泌激素分泌l l内分泌器官内分泌器官内分泌器官内分泌器官对药物损害的敏感性依次为：对药物损害的敏感性依次为：对药物损害的敏感性依次为：对药物损害的敏感性依次为：肾上腺、甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺肾上腺、甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺肾上腺、甲状腺、胰腺、垂体和甲状旁腺肾上腺、甲状
6、腺、胰腺、垂体和甲状旁腺（一）甲状腺n n甲状腺的主要功能是合成甲状腺激素合成甲状腺激素，调节机体代谢。n n甲状腺素分泌量由垂体细胞分泌和促甲状腺激素（TSH）通过腺苷酸环化酶-cAMP系统调节。而TSH则由下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）控制，从而形成下下丘脑丘脑垂体垂体甲状腺轴甲状腺轴，调节甲状腺功能。损伤机制：损伤机制：1.1.直接作用直接作用 抑制抑制甲状腺激素的合成和释放甲状腺激素的合成和释放2.2.间接作用间接作用 通过通过下丘脑下丘脑-垂体垂体-甲状腺轴甲状腺轴间接影响甲间接影响甲状腺激素的分泌量状腺激素的分泌量甲亢甲亢甲亢甲亢治疗药物的毒性作用治疗药物的毒性作用治疗
7、药物的毒性作用治疗药物的毒性作用1.1.1.1.硫脲类和咪唑类硫脲类和咪唑类硫脲类和咪唑类硫脲类和咪唑类l l代表药物：代表药物：代表药物：代表药物：丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（丙硫氧嘧啶（PTUPTUPTUPTU）和甲硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶和甲硫氧嘧啶 甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平甲巯咪唑（他巴唑）和甲亢平l l药理作用机制：药理作用机制：药理作用机制：药理作用机制：抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成抑制甲状腺激素的合成丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶、甲硫氧嘧啶n n抑制甲状腺激素合成：通过抑制甲
8、状腺过抑制甲状腺激素合成：通过抑制甲状腺过氧化物酶所接到的氧化物酶所接到的酪氨酸碘化酪氨酸碘化及偶联，使及偶联，使氧化碘不能结合到氧化碘不能结合到甲状腺球蛋白甲状腺球蛋白上。上。甲状腺激素合成总程序甲状腺激素合成总程序 从食物和水中摄入碘被甲状腺主动浓集，从食物和水中摄入碘被甲状腺主动浓集，经经过氧化酶转变成有机碘过氧化酶转变成有机碘，并和在甲状腺，并和在甲状腺滤泡细胞基层细胞表面的胶状质中滤泡内滤泡细胞基层细胞表面的胶状质中滤泡内甲状腺球蛋白上甲状腺球蛋白上的的酪氨酸结合酪氨酸结合。酪氨酸碘。酪氨酸碘化是在化是在1(单碘酪氨酸单碘酪氨酸)或或2(二碘酪氨酸二碘酪氨酸)个位个位置上产生，然后偶
9、联形成活性激素置上产生，然后偶联形成活性激素二碘酪二碘酪氨酸氨酸 二碘酪氨酸二碘酪氨酸四碘酪氨酸四碘酪氨酸(T4)；二碘；二碘酪氨酸酪氨酸 一碘酪氨酸一碘酪氨酸三碘酪氨酸三碘酪氨酸(T3)。l l毒副作用：毒副作用：毒副作用：毒副作用：1 1 1 1）白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少和粒细胞缺乏症白细胞减少和粒细胞缺乏症 白细胞减少是指白细胞数白细胞减少是指白细胞数白细胞减少是指白细胞数白细胞减少是指白细胞数3.5103.5103.5103.5109 9 9 9/L L L L，或中性或中性或中性或中性粒细胞绝对数粒细胞绝对数粒细胞绝对数粒细胞绝对数1.5101.51
10、01.5101.5109 9 9 9/L L L L；常见于用药后常见于用药后常见于用药后常见于用药后2-32-32-32-3月；月；月；月；2 2 2 2）药疹）药疹）药疹）药疹 多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。多为轻度。一般可不停药，加用抗组胺药物。3 3 3 3）其它）其它）其它）其它 用药剂量过大时，可加重用药剂量过大时，可加重用药剂量过大时，可加重用药剂量过大时，可加重突眼突眼突眼突眼和和和和甲状腺肿大甲状腺肿大甲状腺肿大甲状腺肿大，应调整药物剂量。丙硫氧嘧啶应调整药物剂量。丙硫氧嘧啶应调整药物剂
11、量。丙硫氧嘧啶应调整药物剂量。丙硫氧嘧啶偶偶偶偶可引起严重可引起严重可引起严重可引起严重肝肝肝肝损害损害损害损害，需立即停药。，需立即停药。，需立即停药。，需立即停药。2.2.2.2.其它辅助药物其它辅助药物其它辅助药物其它辅助药物碳酸锂：碳酸锂：碳酸锂：碳酸锂：主要用于治疗主要用于治疗主要用于治疗主要用于治疗躁狂病躁狂病躁狂病躁狂病，对甲亢病人有抑制，对甲亢病人有抑制，对甲亢病人有抑制，对甲亢病人有抑制甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用甲状腺激素释放作用。但毒性大，常见副作用有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，
12、严重者可有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，严重者可有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，严重者可有恶心、呕吐、腹泻、腹痛、手颤，严重者可出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状。出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状。出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状。出现意识障碍、震颤、肾功能损害等中毒症状。碳酸锂碳酸锂n n本品以本品以锂离子锂离子形式发挥作用，其抗躁狂发形式发挥作用，其抗躁狂发作的机制是能抑制神经末梢作的机制是能抑制神经末梢CaCa2+2+依赖性的依赖性的去去甲肾上腺素甲肾上腺素和多巴胺和多巴胺释放，促进神经细胞释放，促进神经细胞对突触间隙中去甲肾上腺素的再摄取，增对突触间隙中去甲肾上腺
13、素的再摄取，增加其转化和灭活，从而使去甲肾上腺素浓加其转化和灭活，从而使去甲肾上腺素浓度降低，还可促进度降低，还可促进5-5-羟色胺羟色胺合成和释放，合成和释放，而有助于情绪稳定。而有助于情绪稳定。（二）肾上腺n n肾上腺素由肾上腺髓质分泌的一种儿茶酚肾上腺素由肾上腺髓质分泌的一种儿茶酚胺激素。在应激状态、内脏神经刺激和低胺激素。在应激状态、内脏神经刺激和低血糖等情况下，释放入血液循环，促进糖血糖等情况下，释放入血液循环，促进糖原分解并升高血糖，促进原分解并升高血糖，促进脂肪分解，引起脂肪分解，引起心跳加快。心跳加快。n n肾上腺可以分泌肾上腺可以分泌糖皮质激素糖皮质激素，过多的糖皮，过多的糖
14、皮质激素会导致质激素会导致脸部的肥胖脸部的肥胖，不过只要能调，不过只要能调节肾上腺素就能调节糖皮质激素。节肾上腺素就能调节糖皮质激素。损伤机制两方面：损伤机制两方面：1.1.直接作用直接作用 如二苯氯甲烷衍生物如二苯氯甲烷衍生物2.2.通过通过下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴肾上腺轴间接作用间接作用盐盐皮质激素皮质激素 用于慢性肾上腺皮质功能减退症。用于慢性肾上腺皮质功能减退症。毒副作用毒副作用：剂量：剂量不足不足时，乏力、低血压、时，乏力、低血压、和高钾血症；剂量和高钾血症；剂量过大过大时，水肿、高时，水肿、高血压、低钾血症，甚至心力衰竭血压、低钾血症，甚至心力衰竭.氯苯二氯乙烷氯苯二氯乙烷
15、 用于治疗皮质醇增多症用于治疗皮质醇增多症毒副作用毒副作用：食欲不振、恶心呕吐、腹泻；：食欲不振、恶心呕吐、腹泻；大剂量时，可出现嗜睡、眩晕、头痛、大剂量时，可出现嗜睡、眩晕、头痛、乏力、男性乳房发育、皮炎、血脂异常、乏力、男性乳房发育、皮炎、血脂异常、尿酸血症和转氨酶升高尿酸血症和转氨酶升高（三）性腺三）性腺三）性腺三）性腺DDTDDTDDTDDT 作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死作用于小鼠睾丸初级精母细胞显性致死 极易在人体和动物体的脂肪中蓄积，鱼、贝极易在人体和动物体的脂肪中蓄积，鱼、贝极易在人体和动物体的脂肪中蓄积，
16、鱼、贝极易在人体和动物体的脂肪中蓄积，鱼、贝类对类对类对类对DDTDDTDDTDDT有很强的富集作用。例如牡蛎能将其有很强的富集作用。例如牡蛎能将其有很强的富集作用。例如牡蛎能将其有很强的富集作用。例如牡蛎能将其体内的体内的体内的体内的DDTDDTDDTDDT含量提高到周围海水水体中含量的含量提高到周围海水水体中含量的含量提高到周围海水水体中含量的含量提高到周围海水水体中含量的7 7 7 7万倍。万倍。万倍。万倍。镉镉镉镉 主要作用于主要作用于主要作用于主要作用于生精上皮细胞生精上皮细胞生精上皮细胞生精上皮细胞和间质细胞破坏。和间质细胞破坏。和间质细胞破坏。和间质细胞破坏。1972197219
17、721972年，联合国粮农组织和世界卫生组织将镉列年，联合国粮农组织和世界卫生组织将镉列年，联合国粮农组织和世界卫生组织将镉列年，联合国粮农组织和世界卫生组织将镉列为为为为第三位需要优先研究的食品污染物第三位需要优先研究的食品污染物第三位需要优先研究的食品污染物第三位需要优先研究的食品污染物(排在第一位排在第一位排在第一位排在第一位和第二位的是黄曲霉毒素和砷和第二位的是黄曲霉毒素和砷和第二位的是黄曲霉毒素和砷和第二位的是黄曲霉毒素和砷)。1984198419841984年，联合国年，联合国年，联合国年，联合国环境规划署提出一份环境规划署提出一份环境规划署提出一份环境规划署提出一份危害全球环境的
18、化学物质危害全球环境的化学物质危害全球环境的化学物质危害全球环境的化学物质和化学过程清单和化学过程清单和化学过程清单和化学过程清单。在这份清单上，排在前四位。在这份清单上，排在前四位。在这份清单上，排在前四位。在这份清单上，排在前四位的化学物质依次是的化学物质依次是的化学物质依次是的化学物质依次是镉、铅、汞和二氧化碳镉、铅、汞和二氧化碳镉、铅、汞和二氧化碳镉、铅、汞和二氧化碳烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕作用于雄鼠造成精子缺乏或使精子失去致孕能力或导致畸胎能力或导致畸胎能力或导致畸胎能
19、力或导致畸胎棉酚棉酚棉酚棉酚 可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖可干扰睾丸精曲小管生精上皮的生长及增殖甾体类避孕药甾体类避孕药甾体类避孕药甾体类避孕药 通过下丘脑通过下丘脑通过下丘脑通过下丘脑-垂体轴间接抑制排卵垂体轴间接抑制排卵垂体轴间接抑制排卵垂体轴间接抑制排卵雄激素雄激素雄激素雄激素 可替代恢复睾丸的正常生理功能可替代恢复睾丸的正常生理功能可替代恢复睾丸的正常生理功能可替代恢复睾丸的正常生理功能 用药不合理时，可以抑制精子的生成，导用药不合理时，可以抑制精子的生成，导用药不合理时，可以抑制精子的生成，导用药不
20、合理时，可以抑制精子的生成，导 致睾丸萎缩致睾丸萎缩致睾丸萎缩致睾丸萎缩 毒副作用：毒副作用：毒副作用：毒副作用：肝脏损害、前列腺肥大、高血肝脏损害、前列腺肥大、高血肝脏损害、前列腺肥大、高血肝脏损害、前列腺肥大、高血压、红细胞增多、男性乳腺发育、阴茎异常压、红细胞增多、男性乳腺发育、阴茎异常压、红细胞增多、男性乳腺发育、阴茎异常压、红细胞增多、男性乳腺发育、阴茎异常勃起、痤疮、甲状腺及肾上腺功能异常勃起、痤疮、甲状腺及肾上腺功能异常勃起、痤疮、甲状腺及肾上腺功能异常勃起、痤疮、甲状腺及肾上腺功能异常（四）胰腺四）胰腺四）胰腺四）胰腺人体胰腺中约有人体胰腺中约有人体胰腺中约有人体胰腺中约有25
21、252525万万万万-175-175-175-175万个万个万个万个胰岛胰岛胰岛胰岛，胰岛主，胰岛主，胰岛主，胰岛主要有两种细胞，一种是要有两种细胞，一种是要有两种细胞，一种是要有两种细胞，一种是 细胞细胞细胞细胞，分泌，分泌，分泌，分泌胰高血胰高血胰高血胰高血糖素糖素糖素糖素，一种是，一种是，一种是，一种是细胞，分泌胰岛素细胞，分泌胰岛素细胞，分泌胰岛素细胞，分泌胰岛素。临床征兆：临床征兆：临床征兆：临床征兆：高血糖高血糖高血糖高血糖对胰腺产生毒性作用的典型药物：对胰腺产生毒性作用的典型药物：对胰腺产生毒性作用的典型药物：对胰腺产生毒性作用的典型药物：链脲佐菌素链脲佐菌素链脲佐菌素链脲佐菌素
22、 ：对胰岛的对胰岛的对胰岛的对胰岛的-细胞具毒性。细胞具毒性。细胞具毒性。细胞具毒性。四氧嘧啶：四氧嘧啶：四氧嘧啶：四氧嘧啶：对胰岛的对胰岛的对胰岛的对胰岛的细胞具有特殊的破坏作细胞具有特殊的破坏作细胞具有特殊的破坏作细胞具有特殊的破坏作用，中止胰岛素的分泌，引起实验动物四氧嘧用，中止胰岛素的分泌，引起实验动物四氧嘧用，中止胰岛素的分泌，引起实验动物四氧嘧用，中止胰岛素的分泌，引起实验动物四氧嘧啶糖尿病（啶糖尿病（啶糖尿病（啶糖尿病（alloxanalloxanalloxanalloxan diabetes diabetes diabetes diabetes）。）。）。）。一、内分泌系统的生理功能一、内分泌系统的生理功能 基本概念（激素等）；作用方式（基本概念（激素等）；作用方式（3种）；种）；下丘脑下丘脑-垂垂体轴体轴二、药物对内分泌腺的毒性作用二、药物对内分泌腺的毒性作用 甲状腺（甲状腺（丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制丙硫氧嘧啶致甲状腺肿大的毒性机制）：肾）：肾上腺（盐皮质激素、氯苯二氯乙烷）；性腺；胰腺上腺（盐皮质激素、氯苯二氯乙烷）；性腺；胰腺本章小结本章小结