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1、时辰药理学与临床合理用药时辰药理学与临床合理用药蒋文高蒋文高重庆医科大学药学院临床药学教研室重庆医科大学药学院临床药学教研室生命的节奏n n希波克拉底的绝技希波克拉底的绝技希波克拉底的绝技希波克拉底的绝技n n神奇的数字神奇的数字神奇的数字神奇的数字2125221252n n生命三重奏生命三重奏生命三重奏生命三重奏n n不曾谋面的平安顾问不曾谋面的平安顾问不曾谋面的平安顾问不曾谋面的平安顾问生物节律及生物学意义n n生物周期以日为节律的叫近日节律（生物周期以日为节律的叫近日节律（生物周期以日为节律的叫近日节律（生物周期以日为节律的叫近日节律（circadian circadian rhythm
2、rhythm）n n以年为周期的叫近年节律（以年为周期的叫近年节律（以年为周期的叫近年节律（以年为周期的叫近年节律（circannualcircannual rhythm rhythm）n n周期小于一日的叫超日节律。周期小于一日的叫超日节律。周期小于一日的叫超日节律。周期小于一日的叫超日节律。n n以月为周期的叫月节律。以月为周期的叫月节律。以月为周期的叫月节律。以月为周期的叫月节律。近日节律系统的中枢近日节律系统近日节律系统近日节律的产生与维持近日节律的产生与维持PerCryCCGsCLKBMAL1+-Clock controlled genes occupy 0.5-9%known ge
3、nes,about 2,000-10,000.+近日节律近日节律紊乱对机体状态的影响近日节律紊乱对机体状态的影响n n旅行时差（旅行时差（旅行时差（旅行时差（jet lagjet lag）n n倒班工作（倒班工作（倒班工作（倒班工作（shift workshift work）n n季节性情感障碍季节性情感障碍季节性情感障碍季节性情感障碍n n精神疾病精神疾病精神疾病精神疾病n n心血管疾病心血管疾病心血管疾病心血管疾病n n肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤时间药理学的研究内容时间药理学的研究内容n n机体的昼夜节律对药物体内过程的影响机体的昼夜节律对药物体内过程的影响机体的昼夜节律对药物体内过程的影响机体的昼
4、夜节律对药物体内过程的影响n n机体的昼夜节律对药物疗效的影响机体的昼夜节律对药物疗效的影响机体的昼夜节律对药物疗效的影响机体的昼夜节律对药物疗效的影响n n机体昼夜节律对药物不良反应的影响机体昼夜节律对药物不良反应的影响机体昼夜节律对药物不良反应的影响机体昼夜节律对药物不良反应的影响n n药物对机体昼夜节律的影响药物对机体昼夜节律的影响药物对机体昼夜节律的影响药物对机体昼夜节律的影响药物体内过程的时间规律药物体内过程的时间规律n n研究药物在体内过程中的节律变化。研究药物在体内过程中的节律变化。n n药动学的时间节律是客观存在的。药动学的时间节律是客观存在的。有些药物在早晨给药血药浓度比晚上
5、给药高，如茶碱有些药物在早晨给药血药浓度比晚上给药高，如茶碱有些药物在晚上给药血药浓度比早晨给药高，如卡马西平有些药物在晚上给药血药浓度比早晨给药高，如卡马西平有些药物的药动学无明显时间节律变化，如氟哌啶醇有些药物的药动学无明显时间节律变化，如氟哌啶醇n n由于时间生物学的基本理论尚未解决，时间药动学的机制由于时间生物学的基本理论尚未解决，时间药动学的机制尚不明确。尚不明确。时间药动学对临床用药的指导意义时间药动学对临床用药的指导意义n n临床用药的习惯是将全天药量平均分成若干等分，等量等临床用药的习惯是将全天药量平均分成若干等分，等量等时间间隔用药，没有考虑用药时间对血药浓度的影响。时间间隔
6、用药，没有考虑用药时间对血药浓度的影响。n n用药时间依赖性变化：由于用药时间不同引起血药浓度水用药时间依赖性变化：由于用药时间不同引起血药浓度水平、药物效应或不良反应发生的变化。平、药物效应或不良反应发生的变化。调整给药时间，使之与疾病的节律相适应；调整给药时间，使之与疾病的节律相适应；研究药物体内过程节律性的规律，为临床合理用药和设计研究药物体内过程节律性的规律，为临床合理用药和设计方案提供依据。方案提供依据。研究和评价药物制剂的时间生物利用度和具有节律性给药研究和评价药物制剂的时间生物利用度和具有节律性给药特点的新剂型。特点的新剂型。阐明药物疗效和毒性反应节律性变化的机制。阐明药物疗效和
7、毒性反应节律性变化的机制。药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点n n茶碱在日间活动、夜间休息、生活规律的健康成年男子，茶碱在日间活动、夜间休息、生活规律的健康成年男子，9:009:00时用药血中浓度达峰时间时用药血中浓度达峰时间TmaxTmax显著缩短，显著缩短，CmaxCmax明显明显升高，但是升高，但是t t1/21/2和和AUCAUC无明显差异，静脉注射时也未出现上无明显差异，静脉注射时也未出现上述差异。述差异。药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点n n影响药物吸收速度和吸收量的因素影响药物吸收速度和吸收量的因素=面积面积通透系数通透系数厚
8、度厚度（C1C2）药物因素：解离度，即通透系数机体因素：血流量、接触面积、厚度通透量通透量（单位时间分子数）（单位时间分子数）n n影响药物吸收过程具有昼夜节律变化的因素影响药物吸收过程具有昼夜节律变化的因素胃液的胃液的pHpH值及胃液分泌量：健康人每日分泌的胃液量约为值及胃液分泌量：健康人每日分泌的胃液量约为1.52.51.52.5升，夜间升，夜间1212小时胃液分泌量约小时胃液分泌量约400400毫升。毫升。胃排空和肠蠕动：晚间胃排空的速率比白天低，小肠蠕动胃排空和肠蠕动：晚间胃排空的速率比白天低，小肠蠕动速率也是晚间小于白天。速率也是晚间小于白天。吸收部位的血流量：禁食大鼠胃粘膜血流量活
9、动期较高，吸收部位的血流量：禁食大鼠胃粘膜血流量活动期较高，休息期较低。大鼠小肠、肌肉、肝脏和腹腔血管高峰期在休息期较低。大鼠小肠、肌肉、肝脏和腹腔血管高峰期在21:00-3:0021:00-3:00。药物的脂溶性和水溶性：脂溶性强的药物在大鼠晚间吸收药物的脂溶性和水溶性：脂溶性强的药物在大鼠晚间吸收较早晨快，水溶性无此变化。较早晨快，水溶性无此变化。药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点n n药物分布过程中蛋白结合的时间节律药物分布过程中蛋白结合的时间节律多种解热镇痛抗炎药在活动期多种解热镇痛抗炎药在活动期VdVd减少，休息期则增大。减少，休息期则增大。血浆蛋白含量及血
10、浆蛋白结合能力有明显的昼夜变化。血浆蛋白含量及血浆蛋白结合能力有明显的昼夜变化。地西泮在地西泮在9:009:00时静脉注射，开始到注射结束时静脉注射，开始到注射结束4 4小时中血中小时中血中总地西泮浓度及地西泮结合白蛋白率高于总地西泮浓度及地西泮结合白蛋白率高于21:0021:00给药，给药，TmaxTmax明显缩短和明显缩短和CmaxCmax明显增高。明显增高。在人群中，泼尼松龙与血浆蛋白的结合力比白天的便宜，在人群中，泼尼松龙与血浆蛋白的结合力比白天的便宜，结和能力夜间高，白天低。结和能力夜间高，白天低。药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的
11、特点药代动力学参数随时间变化的特点n n影响药物分布昼夜变化的因素影响药物分布昼夜变化的因素血容量和组织器官血流量：活动期血容量和局部血流量均血容量和组织器官血流量：活动期血容量和局部血流量均较休息期多。活动期较休息期多。活动期VdVd较休息期小。较休息期小。组织细胞膜的通透性：大鼠给与利多卡因后，组织细胞膜的通透性：大鼠给与利多卡因后，22:0022:00血药血药浓度和游离药物浓度较浓度和游离药物浓度较4:004:00高，红细胞内药物与血浆药物高，红细胞内药物与血浆药物浓度的比值浓度的比值22:0022:00也较也较4:004:00高。高。药物的理化性质：脂溶性药物在脑和肺中药物的理化性质：
12、脂溶性药物在脑和肺中AUCAUC较高，有节较高，有节律性，水溶性药物在组织中律性，水溶性药物在组织中AUCAUC较高，无节律性。较高，无节律性。细胞外液细胞外液pHpH值：细胞外液值：细胞外液pHpH值较细胞内变化大，夜间细值较细胞内变化大，夜间细胞外胞外pHpH值降低，使弱酸性药物进入细胞内，分布容积增大。值降低，使弱酸性药物进入细胞内，分布容积增大。n n肝血流量和肝药酶代谢活性的生物节律肝血流量和肝药酶代谢活性的生物节律肝血流量：肝血流量在肝血流量：肝血流量在8:008:00最高，最高，14:0014:00最低。最低。CLCL伴随着伴随着肝血流量的增加而增加，半衰期变短。而摄取比高的药物
13、肝血流量的增加而增加，半衰期变短。而摄取比高的药物CLCL白天增加，夜间减少，半衰期白天缩短，夜间延长。白天增加，夜间减少，半衰期白天缩短，夜间延长。肝药酶活性最高在夜间肝药酶活性最高在夜间2:002:00，最低在，最低在4:004:00。除了。除了CYP450CYP450外其它药物代谢酶也有昼夜节律变化。外其它药物代谢酶也有昼夜节律变化。药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点n n药物排泄过程的节律药物排泄过程的节律药物经过肾脏排泄具有昼夜节律性，庆大霉素药物经过肾脏排泄具有昼夜节律性，庆大霉素99%99%经肾排经肾排泄，午夜给药泄，午夜给药CLCL降低。降低。肾血流量
14、：正常人肾血流量、肾小球滤过率及排尿量在肾血流量：正常人肾血流量、肾小球滤过率及排尿量在17:3017:30左右为峰值，左右为峰值，5:005:00为最低。为最低。尿液尿液pHpH值：尿液值：尿液pHpH值在活动期升高，休息期降低。使酸值在活动期升高，休息期降低。使酸性药物阿司匹林在性药物阿司匹林在7:007:00排泄比排泄比19:0019:00增加增加27%27%。药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点药代动力学参数随时间变化的特点影响因素影响因素影响因素的变化性质影响因素的变化性质（白天（白天/黑夜）黑夜）血药浓度的变化性质血药浓度的变化
15、性质（白天（白天/黑夜）黑夜）胃、小肠液分泌量胃、小肠液分泌量 CmaxCmax吸收部位血流量吸收部位血流量 CmaxCmax血浆蛋白含量血浆蛋白含量 CmaxCmax 血容量和组织器官血流量血容量和组织器官血流量 CmaxCmax 细胞膜通透性细胞膜通透性 CmaxCmax细胞外液细胞外液pHpH CmaxCmax肝血流量肝血流量 CmaxCmax肝药酶活性肝药酶活性 CmaxCmax肾血流量肾血流量 CmaxCmax尿液尿液pHpH值值 CmaxCmaxn n血压昼夜节律的分类血压昼夜节律的分类n n杓型（杓型（dipperdipper）：夜间血压均值与白昼血压均值比较下降）：夜间血压均值
16、与白昼血压均值比较下降10-20%10-20%。n n非杓型（非杓型（non dippernon dipper）：夜间血药下降）：夜间血药下降0-10%0-10%为血压昼夜为血压昼夜节律消失或非杓型。节律消失或非杓型。n n超杓型（超杓型（extreme dipperextreme dipper）：夜间血压过度降低，大于）：夜间血压过度降低，大于20%20%。n n反杓型（反杓型（reversed dipperreversed dipper）：夜间血压无任何下降，或反）：夜间血压无任何下降，或反而有上升趋势。而有上升趋势。时间药理学的临床应用时间药理学的临床应用高血压高血压高血压节律性高血压节
17、律性n n正常血压的昼夜波动正常血压的昼夜波动正常血压的昼夜波动正常血压的昼夜波动n n杓型高血压：夜间血压较日间降低杓型高血压：夜间血压较日间降低杓型高血压：夜间血压较日间降低杓型高血压：夜间血压较日间降低10-20%10-20%。n n非杓型高血压：夜间血压下降不足非杓型高血压：夜间血压下降不足非杓型高血压：夜间血压下降不足非杓型高血压：夜间血压下降不足10%10%。非杓型高血压的危害非杓型高血压的危害n n健康人中非杓型血压节律的存在不足健康人中非杓型血压节律的存在不足10%10%，但在高血压患，但在高血压患者、高龄患者、以及糖尿病或肾脏疾病的患者中，高达者、高龄患者、以及糖尿病或肾脏疾
18、病的患者中，高达50%50%左右表现为非杓型血压节律。左右表现为非杓型血压节律。n n近年研究表明，血压的昼夜节律特征可能是独立于血压水近年研究表明，血压的昼夜节律特征可能是独立于血压水平之外的重要危险因素，与高血压患者靶器官损害的风险平之外的重要危险因素，与高血压患者靶器官损害的风险密切相关。密切相关。n n与杓型高血压患者比较，非杓型管血压患者发生卒中的风与杓型高血压患者比较，非杓型管血压患者发生卒中的风险增高险增高2-32-3倍，发生左心室肥厚的风险增高倍，发生左心室肥厚的风险增高6-86-8倍，发生微倍，发生微量蛋白尿的风险增高量蛋白尿的风险增高4 4倍左右。倍左右。根据不同的高血压类
19、型进行治疗根据不同的高血压类型进行治疗n n杓型高血压：长效降压药物（缓释或控释制剂），每日杓型高血压：长效降压药物（缓释或控释制剂），每日1 1次，早晨服用次，早晨服用n n非杓型高血压：晚上服药一次。许多抗高血压药物在晚上非杓型高血压：晚上服药一次。许多抗高血压药物在晚上给药能将非杓型血压节律转化为杓型节律。如钙通道阻断给药能将非杓型血压节律转化为杓型节律。如钙通道阻断药，大多数药，大多数ACEIACEI类，多沙唑嗪，沙坦类等。类，多沙唑嗪，沙坦类等。n n对于非杓型高血压一方面至少选择两种作用机制不同但有对于非杓型高血压一方面至少选择两种作用机制不同但有协同作用的降压药物；另一方面要合理
20、调整用药时间，将协同作用的降压药物；另一方面要合理调整用药时间，将两种药物中的一种在清晨起床后服用，另一种在睡前两种药物中的一种在清晨起床后服用，另一种在睡前1 1小小时左右服用。如清晨服用时左右服用。如清晨服用ACEIACEI类，睡前服用钙拮抗剂的用类，睡前服用钙拮抗剂的用法会优于仅在清晨一次服药的方法。法会优于仅在清晨一次服药的方法。n n清晨高血压（血压晨峰现象）清晨高血压（血压晨峰现象）清晨起床时血压明显上升较夜间平均血压升高清晨起床时血压明显上升较夜间平均血压升高30%30%，形成，形成血压晨峰，这种高血压成为清晨高血压。血压晨峰，这种高血压成为清晨高血压。n n清晨高血压是随机体生
21、理节奏变化产生的，清晨清醒前人清晨高血压是随机体生理节奏变化产生的，清晨清醒前人们进入快速动眼睡眠状态，使得儿茶酚胺等缩血管物质释们进入快速动眼睡眠状态，使得儿茶酚胺等缩血管物质释放增加，外周阻力和心排出量增加，导致血压升高。放增加，外周阻力和心排出量增加，导致血压升高。n n清晨高血压往往与心血管事件相关，包括不稳定型心绞痛、清晨高血压往往与心血管事件相关，包括不稳定型心绞痛、心肌梗死、缺血性脑卒中和心源性猝死等。这些心血管时心肌梗死、缺血性脑卒中和心源性猝死等。这些心血管时间的发病高峰时间是清晨间的发病高峰时间是清晨6-76-7时和时和1010时左右。时左右。根据不同的高血压类型进行治疗根
22、据不同的高血压类型进行治疗n n对已经明确有清晨高血压的患者，应注意清晨起床后宜进对已经明确有清晨高血压的患者，应注意清晨起床后宜进行较小量的活动，进而逐步过度到日常生活，切忌起床后行较小量的活动，进而逐步过度到日常生活，切忌起床后即参加大量活动，尤其是老年高血压患者不宜过早进行高即参加大量活动，尤其是老年高血压患者不宜过早进行高强度的晨练。强度的晨练。n n药物治疗尽量使用长效制剂，强调药物治疗尽量使用长效制剂，强调2424小时血压控制；非杓小时血压控制；非杓型清晨高血压在睡前服药可预防清晨血压高峰；杓型清晨型清晨高血压在睡前服药可预防清晨血压高峰；杓型清晨高血压在晚上用药时预防夜间血压的过
23、度降低，特别是老高血压在晚上用药时预防夜间血压的过度降低，特别是老年人和有缺血性心脏疾病的患者，宜使用作用缓慢温和的年人和有缺血性心脏疾病的患者，宜使用作用缓慢温和的药物，如氨氯地平、培哚普利、替米沙坦等。药物，如氨氯地平、培哚普利、替米沙坦等。根据不同的高血压类型进行治疗根据不同的高血压类型进行治疗根据不同高血压类型进行治疗根据不同高血压类型进行治疗n n深杓型或超杓型（深杓型或超杓型（extreme dipperextreme dipper）高血压）高血压n n药物治疗应在早晨使用长效制剂。药物治疗应在早晨使用长效制剂。n n深杓型高血压如果合并清晨高血压较杓型合并清晨高血压深杓型高血压如
24、果合并清晨高血压较杓型合并清晨高血压危险性更大。危险性更大。n n应仔细分配每日长效制剂的药物剂量，在清晨让药物保持应仔细分配每日长效制剂的药物剂量，在清晨让药物保持最高浓度，在夜间血药浓度最低。最高浓度，在夜间血药浓度最低。高血压时间治疗学高血压时间治疗学n n降压治疗的同时应纠正非杓型节律，使之成为杓型节律。降压治疗的同时应纠正非杓型节律，使之成为杓型节律。n n根据患者和高血压的节律性制定方案进行个体化治疗。根据患者和高血压的节律性制定方案进行个体化治疗。n n针对不同血压波动类型，选择适合的降压药物，采用不同针对不同血压波动类型，选择适合的降压药物，采用不同时段服药。时段服药。n n高
25、血压时间治疗学的主要目的是：降低昼夜整体血压水平，高血压时间治疗学的主要目的是：降低昼夜整体血压水平，有效抑制晨峰现象；维持意见血压的适度下降（杓型血压）有效抑制晨峰现象；维持意见血压的适度下降（杓型血压）。保护靶器官，减少临床心血管事件发生。保护靶器官，减少临床心血管事件发生。抗高血压药对血压节律性的不同作用抗高血压药对血压节律性的不同作用抗高血压药物对血压节律的影响抗高血压药物对血压节律的影响n n噻嗪类利尿剂噻嗪类利尿剂不适用于时间治疗学的方案调整。不适用于时间治疗学的方案调整。用药时间在清晨用药时间在清晨最好使用长效制剂，如吲达帕胺最好使用长效制剂，如吲达帕胺在清晨给药能显著降低夜间的
26、血压，一些患者甚至可以逆在清晨给药能显著降低夜间的血压，一些患者甚至可以逆转非杓型高血压。转非杓型高血压。对高血压晨峰现象无效对高血压晨峰现象无效受体阻断药受体阻断药n n不影响血压的昼夜节律不影响血压的昼夜节律n n降压效果主要集中在白天降压效果主要集中在白天n n对高血压晨峰现象无效对高血压晨峰现象无效n n倍他洛尔、比索洛尔对昼夜血压的控制较安替洛尔好倍他洛尔、比索洛尔对昼夜血压的控制较安替洛尔好钙离子通道阻滞药钙离子通道阻滞药n n氨氯地平、拉西地平作用持续氨氯地平、拉西地平作用持续2424小时，用于治疗杓型高血小时，用于治疗杓型高血压给药时间为清晨，可能对高血压晨峰现象有效。压给药时
27、间为清晨，可能对高血压晨峰现象有效。n n不能将非杓型高血压转化为杓型高血压。不能将非杓型高血压转化为杓型高血压。n n尼群地平在晚上给药疗效更好。尼群地平在晚上给药疗效更好。n n依拉地平仅在晚上给药才对高血压伴肾功能不全的患者有依拉地平仅在晚上给药才对高血压伴肾功能不全的患者有效。效。n n维拉帕米在睡前给药能有效控制清晨和晚上的血压，可使维拉帕米在睡前给药能有效控制清晨和晚上的血压，可使非杓型血压节律正常化；不会增加杓型高血压患者夜间血非杓型血压节律正常化；不会增加杓型高血压患者夜间血压下降的危险。压下降的危险。ACEI类药物类药物n nACEIACEI类类对于杓型患者清晨使用长效制剂也
28、能有效的治疗清晨高血对于杓型患者清晨使用长效制剂也能有效的治疗清晨高血压现象。压现象。对于超杓型患者，小剂量短效的药物在晚上使用比较安全。对于超杓型患者，小剂量短效的药物在晚上使用比较安全。n nARBARB类类早晨给药用于杓型患者，晚上给药用于非杓型患者早晨给药用于杓型患者，晚上给药用于非杓型患者受体阻断受体阻断药药n n多沙唑嗪多沙唑嗪n n睡前给药能有效控制清晨高血压。睡前给药能有效控制清晨高血压。n n晚上用药比清晨用药能更有效的控制血压。晚上用药比清晨用药能更有效的控制血压。n n睡前给与小剂量的多沙唑嗪对超杓型伴清晨高血压疗效较睡前给与小剂量的多沙唑嗪对超杓型伴清晨高血压疗效较好。好。高血压时间治疗学高血压时间治疗学n n杓型高血压：清晨给药杓型高血压：清晨给药n n非杓型高血压：晚上给药，或联合用药，早晚分次服用非杓型高血压：晚上给药，或联合用药，早晚分次服用n n超杓型高血压：仔细分配给药剂量，使得早上血药浓度最超杓型高血压：仔细分配给药剂量，使得早上血药浓度最高，夜间血药浓度最低（小剂量，短效）。高，夜间血药浓度最低（小剂量，短效）。n n高血压晨峰现象：睡前给药高血压晨峰现象：睡前给药n n使用长效制剂，保持血压稳定。使用长效制剂，保持血压稳定。