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1、药物化学药物化学第七章第七章 影响胆碱能神经系统药影响胆碱能神经系统药 物和局部麻醉药物和局部麻醉药Affect the cholinergic nervous system drugs and local anesthetic drugs 掌握硝酸毛果芸香碱、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴丙胺太林的名称、结构、性质、代谢及用途；盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、结构特点、理化性质和贮存方法。熟悉影响胆碱能神经系统药物的分类、结构类型、作用机制和构效关系；氯贝胆碱、氢溴酸东莨菪碱、氢溴酸山莨菪碱、氢溴酸后马托品、苯磺酸阿曲库铵、泮库溴铵的结构特点及用途；局部麻醉药的构效关系。了解拟胆碱药及抗胆碱药
2、的发展；盐酸丁卡因、布比卡因的结构特点和理化性质。学习目标学习目标外周神经系统由传入神经和传出神经组成。传出神经系统包括自主神经系统（交感神经系统和副交感神经系统）和运动神经系统。根据传出神经末梢释放的递质不同，分为胆碱能神经和肾上腺素能神经。影响胆碱能神经系统的药物包括拟胆碱药物和抗胆碱药物，通称胆碱能受体药。外周神经系统外周神经系统拟胆碱药物又称胆碱能药物，是一类能产生与乙酰胆碱（ACh）相似作用的药物。神经冲动到达神经末梢时，胆碱能神经兴奋，释放乙酰胆碱，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱能受体结合，使之激动而产生相应的生理效应。神经末梢释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，一小部分很快被乙
3、酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解为胆碱和乙酸而失活，胆碱经主动再摄取返回突触前神经末梢，被乙酰胆碱合成再利用。第一节第一节 拟胆碱药物拟胆碱药物(cholinergic agents)乙酰胆碱的生物合成在神经末梢内完成。丝氨酸在丝氨酸脱羧酶和胆碱N-甲基转移酶的作用下经脱羧和甲基化，生成胆碱，再经胆碱乙酰基转移酶的催化，将乙酰基由乙酰辅酶A转移至胆碱合成乙酰胆碱，并储存于突触囊泡中。乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱的生物合成途径乙酰胆碱受体分为两类：对蕈毒碱（muscarine）较敏感的称为蕈毒碱样胆碱受体（简称M受体）。对烟碱（nicotine）较敏感的称为
4、烟碱样胆碱受体（简称N受体）。第一节第一节 拟胆碱药物拟胆碱药物M受体分布于中枢和外周神经系统，有M1、M2、M3、M4、M5五种亚型，不同亚型具有不同的分布和功能。M受体属G蛋白耦联受体，激动剂与M受体结合后，通过G蛋白介导，再经过第二信使，诱导一系列生化反应，产生如心收缩力减弱，心率减慢，气管、胃肠道平滑肌收缩，动脉血管平滑肌松弛等生理作用。N受体包括分布于神经节和肾上腺髓质N1受体和分布于骨骼肌的N2受体。第一节第一节 拟胆碱药物拟胆碱药物拟胆碱药物按作用机制的不同，分为：胆碱受体激动剂（cholinoceptor agonists）乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinester
5、ase Inhibitors，AChEI）。胆碱受体激动剂包括M受体激动剂和N受体激动剂，临床使用的主要是M受体激动剂。拟胆碱药临床上用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。选择性M1受体激动剂用于治疗阿尔茨海默病及其他老年性痴呆，具有N样作用的拟胆碱药可缓解帕金森氏症。第一节第一节 拟胆碱药物拟胆碱药物一一.胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂乙酰胆碱（Ach）化学稳定性差，极易被体内的胆碱酯酶催化水解而失活，且选择性差，无临床使用价值。是以ACh化学结构为基础而设计开发的一类性质较稳定且选择性较高的合成药物，主要为胆碱酯类
6、药物及植物来源的生物碱。常用的常用的M胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特点与用途硝酸毛果芸香碱pilocarpine nitrate又名匹鲁卡品，是芸香科植物毛果芸香的叶中提取的一种生物碱，可人工合成。天然产物中存在毛果芸香碱和异毛果芸香碱，后者活性仅为前者的1/201/6。具旋光性，碱性条件下内酯环可水解开环，还可发生C-3位差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。主要表现为M样作用，用于治疗原发性青光眼，中毒可用阿托品解救。氯贝胆碱bethanechol chloride具有氨基甲酸酯结构的胆碱酯类M受体激动剂，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高。
7、口服有效，S型异构体的活性大大高于R型异构体，用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。卡巴胆碱carbachol又名氯化氨甲酰胆碱，可以口服，作用强而持久，具M样和N样作用，为完全拟胆碱药，毒副作用较大。临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。醋甲胆碱methacholine chloride对心血管系统的选择性较强，性质稳定，可口服，作用持久。临床上用于防治心动过速，也可用于外周血管痉挛性疾病。拟胆碱药物一般由季铵部分、亚乙基桥和酰基部分三部分组成。拟胆碱药物的构效关系拟胆碱药物的构效关系二二.外周乙酰胆碱酯酶抑制剂外周乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）也
8、称抗胆碱酯酶药（anticholinesterases），是一类间接的拟胆碱药。通过抑制AChE，使突触处乙酰胆碱浓度增高，增强并延长乙酰胆碱的作用。临床使用的主要是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，一般具有叔胺或季铵盐结构。其中，具有外周作用的药物一般为季铵盐类化合物，用于治疗重症肌无力和青光眼；具有中枢作用的药物多为叔胺类化合物，用于治疗阿尔茨海默病等神经系统疾病。又名依色林（eserine）是最先发现的抗胆碱酯酶药，用于青光眼治疗和缩瞳。由于其来源有限、水溶液不稳定，毒性较大，且有成瘾性等缺点，限制了其临床应用。毒扁豆碱的酯基易水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性，证实氨基甲酸酯为产生酶抑制作用的重要
9、基团，同时，受ACh中季铵盐结构的启发，人们合成了具有季铵盐结构的N,N-二甲氨基甲酸酯类化合物。二甲氨基增加了酯基的稳定性，不易水解，得到活性更强的药物溴新斯的明（neostigmine bromide），广泛用于临床。知识链接知识链接毒扁豆碱的改造（毒扁豆碱的改造（Physostigmine）对溴新斯的明的结构改造得到溴吡斯的明（pyridostigmine bromide）和苄吡溴铵（benzpyrinium bromide）作用时间更久且毒性降低，已成为治疗重症肌无力的主要药物。二二.外周乙酰胆碱酯酶抑制剂外周乙酰胆碱酯酶抑制剂溴新斯的明（溴新斯的明（neostigmine bromi
10、de）化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵（3-(dimethylamino)carbonyloxy-N,N,N-trimethylbenzenaminium bromide）。白色结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶于水，水溶液呈中性；易溶于乙醇和三氯甲烷；几乎不溶于乙醚。mp.171176（分解），游离碱的pKa为12.0。溴新斯的明（溴新斯的明（neostigmine bromide）具有氨基甲酸酯结构，在碱性条件下可水解，生成间二甲氨基酚钠盐。加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液内无原型药排
11、出，经水解代谢为溴化3-羟基苯基三甲铵。溴新斯的明的合成可用间二甲氨基苯酚与光气反应制得氯甲酸苯酯，再与二甲胺反应、溴甲烷季铵化即得产品。也可将间二甲氨基苯酚制成钠盐后与二甲氨基甲酰氯酯化，再经季铵化制得。溴新斯的明（溴新斯的明（neostigmine bromide）溴新斯的明（溴新斯的明（neostigmine bromide）可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用，不易通过血脑屏障。主要用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。临床常用的溴新斯的明供口服给药，甲硫酸新斯的明（neostigmine methylsulfate）供注射用。大剂量时可引起
12、恶心、呕吐、腹泻、流泪、流涎等副作用，可用阿托品对抗。第二节抗胆碱药物第二节抗胆碱药物（anticholinergic agents）抗胆碱药物一般不阻碍乙酰胆碱在神经末梢的释放，但可与胆碱受体结合，从而阻断乙酰胆碱与受体的结合，减少胆碱能神经的过度兴奋，呈现与拟胆碱药相反的作用。按作用部位和作用的受体不同，抗胆碱药可分为：M胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂可选择性阻断乙酰胆碱与M胆碱受体的相互作用，产生抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。用于治疗消化性溃疡、散瞳、内脏绞痛等，又称为解痉药。临床最早
13、使用的是以阿托品为代表的颠茄生物碱类M受体拮抗剂，后来对阿托品的结构改造得到了大量的合成抗胆碱药。知识链接知识链接莨菪醇与莨菪碱莨菪醇与莨菪碱茄科生物碱都是有由莨菪醇与不同的有机酸形成的酯。莨菪醇的基本骨架为托品烷（莨菪烷，tropane），其3位有-羟基时为3-托品醇（tropine，莨菪醇）；有-羟基时称为伪莨菪醇（pseudotropine）。托品醇结构中的哌啶环可存在船式和椅式两种构象。存在如下平衡：莨菪碱的酸部分为托品酸（tropaic acid，莨菪酸），即-羟甲基苯乙酸。天然的托品酸为S-构型，由S-(-)-托品酸与莨菪醇形成的酯即S-(-)-莨菪碱。生物碱类生物碱类M受体拮抗剂
14、受体拮抗剂茄科生物碱是一类从茄科植物颠茄（Atropa bell-adonna L.）、曼陀罗（Datura stramonium L）及莨菪（Hyosyamus niger L）等分离提取出的生物碱。主要有阿托品（atropine）和东莨菪碱（scopol-amine）、山莨菪碱（anisodamine）和樟柳碱（anisodine）等。常用生物碱类常用生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特点与用途氢溴酸东莨菪碱scopolamine hydrobromide选择性M1受体拮抗剂，有中枢抑制作用。稳定性差，碱性下易发生消旋化。临床用做镇静药，全麻前
15、给药、预防晕动症、内脏平滑肌痉挛、狂躁性精神病、有机磷酸酯中毒及休克等。氢溴酸山莨菪碱anisodamine hydrobromide人工合成品又称654-2，为外消旋体。6-OH使药物极性增加，难透过血脑屏障，故极少引起中枢兴奋症状。临床主要用于感染性中毒休克、各种神经痛及平滑肌痉挛等。氢溴酸樟柳碱anisodine hydrobromide作用弱于阿托品，用于治疗血管性头痛、眼底疾病、帕金森病、支气管哮喘、晕动症，对有机磷农药中毒有解毒作用。氢溴酸后马托品homatropine hydrobromide人工半合成的抗胆碱药（莨菪醇与杏仁酸成酯），作用与阿托品相似，用于散瞳验光及检查眼底，也
16、用于弱视和斜视的压抑疗法，无抑制分泌副作用。常用生物碱类常用生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特点与用途溴甲阿托品atropine methobromide又名胃疡平，为阿托品的N-甲基溴化物。作用与阿托品相似，化学结构属季铵盐结构，不易通过血脑屏障，对中枢神经系统几乎没有影响。用于治疗胃及十二指肠溃疡，胃酸过多，胃炎等。丁溴东莨菪碱scopolamine butylbromide是东莨菪碱与溴丁烷所成的季铵盐，极性增加，无中枢抑制作用，为外周M受体拮抗剂。用于多种原因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛，还可作胃肠道内窥镜检查的术前用药。噻托溴铵 tiotr
17、opine bromide外周选择性M1、M3受体拮抗剂，为新型的吸入型长效支气管扩张剂，治疗慢性阻塞性呼吸道疾病疗效显著。干粉吸入，从肺吸收，选择性好，作用24小时以上，不良反应轻微。曲司氯铵 trospium chloride新型M受体拮抗剂，可拮抗乙酰胆碱对膀胱平滑肌的收缩，降低膀胱平滑肌的紧张度、解除痉挛状态，用于尿失禁症。起效快、疗效好。无中枢神经系统毒性。生物碱类生物碱类M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1.药物分子中6,7位氧桥或6位羟基对药物的中枢作用有很大影响。2.东莨菪碱的氧桥基团使分子脂溶性增大，易进入中枢而产生中枢样作用，用于镇静、麻醉。3.山莨菪碱具有羟基，由
18、于极性增加而中枢作用显著减弱。4.樟柳碱的结构同时具有环氧基及羧酸位羟基，其中枢作用弱于东莨菪碱，但比山莨菪碱强。5.含季铵氮原子的药物如溴甲阿托品、噻托溴铵、丁溴东莨菪碱和曲司氯铵等中枢作用很小。硫酸阿托品（硫酸阿托品（atropine sulphate）化学名为-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物(-(hydroxymethyl)benzeneacetic acid（3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo3.2.1oct-3-yl ester sulphate monohydrate）。硫酸阿托品（硫酸阿托品（atropine s
19、ulphate）无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚或氯仿。mp.190194C。阿托品碱性较强，硫酸阿托品水溶液呈中性，遇碱性药物易分解。酯键在弱酸性及中性条件下较稳定，pH3.54.0最稳定，碱性时易水解，生成莨菪醇和托品酸。制备注射液时应注意调整pH，控制灭菌温度。硫酸阿托品（硫酸阿托品（atropine sulphate）有4个手性中心，具有旋光性，但托品酸极易发生消旋化，S-()-莨菪碱抗M胆碱作用比消旋体强2倍，但左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍，毒性更大，临床使用阿托品外消旋体。与发烟硝酸共热时，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液，初显紫堇色，
20、继变为暗红色，最后颜色消失，此反应称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的托品酸被氧化成苯甲醛，有苦杏仁特臭味。强碱性，能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应，如与氯化汞反应生成黄色的氧化汞沉淀，加热后为红色。在肝脏代谢，代谢产物主要为托品和托品酸。具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，对M1和M2受体无选择性，临床用于治疗各种内脏绞痛，散瞳，有机磷酸酯类中毒的解救等。毒性较大，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应，青光眼及前列腺肥大患者禁用。硫酸阿托品（硫酸阿托品（atropine sulphate）全合成的全合成的M受体拮抗剂受体拮抗剂对阿托品化学结构进行简化，得
21、到选择性高、作用强、毒性低且具有新适应证的新型合成抗胆碱药物-氨基醇酯类衍生物。氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。通过变换酰基上的大取代基团，设计合成了多种具有季铵类或叔胺类结构的合成抗胆碱药。叔胺类药物主要产生中枢抑制作用，季铵类药物则具有较好的外周抗胆碱作用。氨基醇酯类氨基醇酯类M受体拮抗剂受体拮抗剂药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特点与用途格隆溴铵glycopyrronium bromide节后拟胆碱药，抑制胃酸分泌的作用显著，而对胃肠道解痉作用不明显。适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症的治疗。奥芬溴铵oxyphenonium bromide用于胃及十
22、二指肠溃疡、胃炎、胃酸过多、胃肠痉挛等症的治疗。甲溴贝那替嗪benactyzine methobromide具有解痉及抗胃酸分泌作用，可抑制汗腺分泌，中枢副作用小。适用于胃及十二指肠溃疡、胃痛、胆绞痛、多汗症、胃酸过多等症状的治疗。盐酸羟苄利明oxyphencyclimine hydrochloride具有解痉作用，用于治疗胃、十二指肠溃疡。本品大多与维生素U、三硅酸镁、氢氧化铝凝胶制成复方制剂，用于治疗消化不良、胃痉挛、灼热、溃疡、反胃、打嗝等。克利溴铵clidinium bromide用于治疗胃酸过多症和胃、十二指肠溃疡等。抗胆碱药物的构效关系抗胆碱药物的构效关系溴丙胺太林（溴丙胺太林（p
23、ropantheline bromide）化学名为溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵（N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-2-(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxyethyl-2-propanaminium bromide），商品名普鲁本辛（probanthine）。本品为合成的季铵类M胆碱受体拮抗剂，中枢副作用小；外周作用与阿托品类似，有弱的神经节阻断作用。具有胃肠道选择性。溴丙胺太林（溴丙胺太林（propantheline bromide）白色或类白色的结晶性粉末，无臭，味极苦，微有吸湿性。在水、乙
24、醇或三氯甲烷中极易溶解，在乙醚中不溶。mp.157164（分解）。结构中含有酯键，当与氢氧化钠共沸时，可被水解生成呫吨酸钠，用稀盐酸中和得呫吨酸，呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。N胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂N胆碱受体拮抗剂根据受体亚型和作用部位，可分为：N1受体拮抗剂（神经节阻断剂）N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂）N1受体拮抗剂主要用于治疗重症高血压。N2受体拮抗剂可导致骨骼肌松弛，又称骨骼肌松弛药，临床用作麻醉辅助药。N受体还是神经功能障碍调节药的重要作用靶点。N胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂N2受体拮抗剂按照作用机理可分为：去极化型（depolarizing）非去极化型（non
25、depolarizing）去极化型肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传导，导致骨骼肌松弛。该类药物不能用抗胆碱酯酶药解救，限制了临床应用。N胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂 氯琥珀胆碱（suxamethonium chloride）是临床应用 的去极化型肌松药，是典型的软药，易在体内代谢为无活性且无毒的代谢物，作用时间短，副作用少。溴己氨胆碱（hexacarbacholine bromide）具有去极化和非去极化双重作用。非去极化型肌松药同乙酰胆碱竞争，与运动终板膜上的N2受体结合，但不能激活受体，可通过阻断乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，阻断
26、神经冲动的传导，使骨骼肌松弛，又称为竞争性肌松药。该类药物可被抗胆碱酯酶药如溴新斯的明等拮抗，易于控制、较安全。临床使用的主要是甾类及四氢异喹啉类两大类。N胆碱受体胆碱受体拮抗剂拮抗剂多数均具有复杂的结构，都有两个具有一定空间结构的氮原子，多数为双季铵，少数为一个季铵和一个叔胺，且氮原子多处于杂环中。早期用于临床的是生物碱类肌松药，如氯化筒箭毒碱（tubocurarine chloride）和氯二甲箭毒（dimethyl-L-curinedimethochloride）。非去极化型肌松药非去极化型肌松药甾类非去极化型肌松药甾类非去极化型肌松药药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特
27、点与用途维库溴铵vecuronium bromide本品为中效的单季铵甾类非去极化肌松药，作用持续时间较短，主要用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛，无支气管痉挛和血压下降等副作用，对心血管系统几乎无影响。罗库溴铵rocuronium bromide本品为泮库溴铵的3-脱乙酰基类似物，为中效药物，起效迅速但对神经肌肉接头处胆碱受体亲和力较低，作用强度仅为哌库溴铵的1/8。适用于各种手术的全麻，目前主要全麻诱导气管内插管。哌库溴铵pipecuronium bromide本品为长时效甾类非去极化肌松药，临床用于横纹肌松弛，气管插管和人工呼吸时的麻醉，也适用于心肌缺血及长时间手术患者的肌松，副作用
28、较小。瑞帕库溴铵rapacuronium bromide本品是新上市的非去极化型甾醇类肌松药，起效快、时效短。体内代谢产物为具有活性的3位水解羟化物，该代谢产物可延迟术后肌张力恢复。泮库溴铵（泮库溴铵（pancuronium bromide）化学名为1,1-(2,3,5,16,17)-3,17-双-(乙酰氧基)雄甾烷-2,16-二基双1-甲基哌啶鎓二溴化物(1,1-(2,3,5,16,17)-3,17-bis(acetyloxy)androstane-2,16-diylbis1-methylpiperidiniumdibromide)。白色或近白色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，有引湿性。易溶于
29、水，能溶于乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷，几乎不溶于乙醚。mp.213218。水溶液呈右旋。.泮库溴铵（泮库溴铵（pancuronium bromide）第一个上市的甾类非去极化型肌松药。季铵盐位有吸电子基团取代，易发生Hofmann消除，受热不稳定。约30%在肝脏内分解失活，主要代谢物为3-脱乙酰基物及少量的17-脱乙酰基物和3,17-双脱乙酰基物，大部分以原形经肾脏排出。3-脱乙酰基物在体内积累可引起麻痹作用延长。现已取代氯化筒箭毒碱作为大手术麻醉辅助药的首选药物，也可用于惊厥导致的肌肉痉挛。泮库溴铵（泮库溴铵（pancuronium bromide）5雄甾烷衍生物，分子中手性中心构型为2S，3
30、S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R。结构中环A和环D部分各存在一个乙酰胆碱样的结构片断，属于双季铵结构的非去极化型肌松药。无雄性激素作用，亦无乙酰胆碱样作用，对心血管系统作用小，不释放组胺，无明显副作用。肌松作用约为氯化筒箭毒碱的56倍，起效时间和持续时间与氯化筒箭毒碱相近。四氢异喹啉类非去极化型肌松药四氢异喹啉类非去极化型肌松药苯磺阿曲库铵（atracurium besylate）化学名为2,2-1,5-亚戊基双氧-(3-氧代-3,1-亚丙基)双1-(3,4-二甲氧苯基)甲基-1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-2-甲基异喹啉鎓二苯磺酸盐（2,2-1,5-pen
31、tanediylbisoxy(3-oxo-3,1-propanediyl)bis1-(3,4-dimethoxyphenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methylisoquinoliniumdibenzenes-ulfonate），又名卡肌宁。苯磺阿曲库铵（苯磺阿曲库铵（atracurium besylate）类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦。有4个手性中心，由于分子的对称因素，只有10个立体异构体，以（1R-cis,1R-cis）异构体顺苯磺阿曲库铵（cis-atracurium besylate）活性最强，为苯磺阿曲库铵的3
32、倍，不引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床，为短效药物。为阻断N2胆碱受体的外周肌松药，临床上用作全身麻醉辅助药，作用较强，约为氯筒箭毒碱的1.5倍，12分钟即可起效。苯磺阿曲库铵（苯磺阿曲库铵（atracurium besylate）分子内对称的双酯双季铵结构，热不稳定。强碱性、高温条件下易发生Hofmann消除和酯水解；酯水解也被酸催化，低温时反应速度降低。pH3.5最稳定，制备注射液时应控制pH3.03.5，并在28贮存。季铵氮原子的位上有吸电基，在体内生理条件下发生非酶促Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢产物，均无神经肌肉阻
33、断作用。苯磺阿曲库铵（苯磺阿曲库铵（atracurium besylate）苯磺阿曲库铵代谢降解四氢异喹啉类非去极化型肌松药四氢异喹啉类非去极化型肌松药多库氯铵（doxacurium chloride）为长效非去极化型肌松药，重复用药无蓄积毒性，肌松作用容易被逆转，是强效、起效慢、作用时间长的药物。米库氯铵（mivacurium chloride）起效快，可被血浆酯水解酶代谢，是作用时间最短的非去极化型肌松药。第三节第三节 局部麻醉药物（局部麻醉药物（local anesthetics）简称局麻药，是指局部使用时能可逆性阻断感觉神经冲动从局部向大脑传导，患者在意识清醒条件下使身体局部失去痛觉，
34、即产生局部麻醉状态的一类药物。局麻药不会导致意识丧失和中枢功能损害，与镇痛药不同，它们不与疼痛受体作用，也不抑制疼痛介质的释放或生物合成。第三节第三节 局部麻醉药物（局部麻醉药物（local anesthetics）局部麻醉药物与 Na+通道内侧受体结合后，引起 Na+通道蛋白质构象变化，促使 Na+通道的失活，闸门关闭，阻滞 Na+内流，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，产生局麻作用。局麻药主要产生中枢神经系统和心血管系统的毒副作用以及过敏反应。根据化学结构，局部麻醉药物分为苯甲酸酯类、酰胺类、氨基酮及其他类。早在16世纪，秘鲁人就知道咀嚼古柯树叶可以止痛。1860年，Niemann从古柯
35、树叶中提取到一种生物碱晶体，即可卡因（cocaine），1884年，Koller发现其局麻作用并首先用于临床，但是可卡因毒性较大，具有成瘾性及其他毒副反应，水溶液不稳定且资源有限，这使可卡因的应用受到了限制。那么，人们是通过何种策略对可卡因的结构进行改造以寻找更好的局麻药呢？具有局麻作用的基本药效基团是什么？这一发现意义何在？案案 例例 对可卡因结构改造的策略是将复杂的天然化合物结构进行降解以寻找出基本药效基团，最终得到了具有局麻作用的药效团是苯甲酸酯。这一研究发现了局麻药盐酸普鲁卡因，提供了从剖析活性天然产物入手进行药物化学研究的一个经典例证。分分 析析苯甲酸酯类局麻药苯甲酸酯类局麻药 可卡
36、因水解后，得到（-）爱康宁、苯甲酸及甲醇，三者都不具局麻作用。用其他羧酸代替苯甲酸与爱康宁成酯后，麻醉作用降低或消失，说明苯甲酸酯是可卡因产生局麻作用的必需基团。进一步简化爱康宁母核结构，制备了-优卡因和-优卡因均具局麻作用。可卡因结构中的甲氧羰基、N-甲基和莨菪烷双环结构不是必需的，苯甲酸酯为必须结构。之后合成了一系列氨基苯甲酸酯和氨基苯甲酸二乙氨烷基酯。盐酸普鲁卡因（procaine hydrochloride）普鲁卡因具有良好的局麻作用，毒性低、无成瘾性，是临床应用的最为经典的局麻药，但存在稳定性差、易水解，局麻作用不强、作用时间短等缺点。为提高酯基的稳定性，以普鲁卡因为先导物，对苯环、
37、酯键、侧链进行变化获得了一系列酯类局麻药。苯甲酸酯类局麻药苯甲酸酯类局麻药药物名称药物名称药物结构药物结构药理作用特点药理作用特点丁卡因tetracaine局麻作用比普鲁卡因约强10倍，作用约3小时。毒性较大，但使用剂量小，毒副作用比普鲁卡因低。用于浸润麻醉等各种手术麻醉和眼角膜的黏膜麻醉，弥补了普鲁卡因不能用于表面麻醉的不足。氯普鲁卡因chloroprocaine麻醉起效快，比普鲁卡因强2 倍，代谢速度快，半衰期仅为25秒，副作用仅为普鲁卡因的2/3，临床上用于浸润麻醉、硬膜外麻醉和阻滞麻醉。羟普鲁卡因hydroxyprocaine因空间位阻作用而使酯基水解速度减慢，局麻作用增强，作用时间也
38、较长，临床上主要用于浸润麻醉。二甲卡因dimethocaine侧链上的甲基增加了立体障碍，使酯键不易水解，局麻作用时间延长。徒托卡因tutocaine侧链上连有两个甲基加大了对酯基周围的位阻，麻醉作用比普鲁卡因强。海克卡因hexylcaine侧链碳链上引入甲基，氮原子上引入环己基，因立体位阻使酯键不易水解，麻醉作用延长。硫卡因thiocaine局麻作用较普鲁卡因强2倍，因脂溶性增加，起效时间缩短，毒性也比普鲁卡因大，可用于浸润麻醉及表面麻醉。盐酸普鲁卡因（盐酸普鲁卡因（procaine hydrochloride）化学名为4-氨基苯甲酸-2-(二乙氨基)乙酯盐酸盐（4-aminobenzoic
39、 acid-2-(diethylamino)ethyl ester hydrochloride）。又名奴佛卡因（novocaine）。白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，随后有麻痹感。mp.154157，易溶于水，略溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。2%的水溶液pH为56.5，水溶液用氢氧化钠或碳酸钠碱化时可得普鲁卡因，pKa为8.8，mp.5759。空气中稳定，对光敏感，避光保存。易被酸、碱及酯酶水解，生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。在pH3-3.5时最稳定，pH4时，水解均增加。温度升高，水解速度也增大。具有芳香第一胺类反应。在稀盐酸中与亚硝酸钠反应生成重氮盐，再加入碱性-萘酚试液，生成猩红色偶氮
40、化合物沉淀，作为鉴别反应。酸性下可与对二甲氨基苯甲醛发生重氮化-偶合反应缩合形成黄色Schiff碱。有生物碱样性质，其水溶液遇碘试液、碘化汞钾试液或苦味酸试液可产生沉淀。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因理化性质理化性质易氧化变色，pH增加加速氧化，制备注射剂时，要控制最稳定的pH和温度，还需通入惰性气体，加抗氧剂，稳定剂，去除金属离子或加入金属离子掩蔽剂。酯键的水解是体内代谢的主要方式，水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。前者约80%随尿排出，或与葡萄糖醛酸等结合后排泄；后者约30%随尿排出。对氨基苯甲酸是产生过敏的主要原因。局麻作用较强，毒性较小，不用于表面麻醉。时效短，常酌加肾上腺素，可增加
41、麻醉作用，延长作用时间，降低毒性。盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因代谢与作用代谢与作用盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因合成合成以对硝基甲苯为原料，经氧化得到对硝基苯甲酸，与-二乙氨基乙醇酯化得到硝基卡因，再经还原、成盐即得盐酸普鲁卡因。酰胺类局麻药酰胺类局麻药用酰胺键代替氨基苯甲酸酯类局麻药的酯键，并将氨基和羰基的位置互换，就构成了酰胺类局麻药的基本结构。具有麻醉作用的生物碱异芦竹碱（isogramine）的发现，促使了酰胺类局麻药利多卡因（lidocaine）的合成。常用酰胺类局麻药常用酰胺类局麻药药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特点与用途布比卡因bupivacaine长效局麻药，局麻作用
42、比利多卡因高4倍，具有强效、长效和安全的特点，用于各种麻醉及手术后镇痛，是最常用的局麻药之一。左布比卡因levobupivacaine布比卡因的S-异构体，2000年在美国上市，疗效与布比卡因无明显差异，但中枢神经系统和心脏毒性明显低于布比卡因。用于硬外膜麻醉及腰麻，很少用于浸润麻醉。阿替卡因articaine用于涉及切骨术及黏膜切开的外科手术过程，是国内唯一口腔专用局麻药。局麻作用强，毒副作用低，适用于小儿、孕妇、老年人和血管病患者。罗哌卡因ropivacaine第一个以纯的S-异构体供药用的局麻药。作用时间长，心脏毒性小，安全性高，用于外科手术麻醉和硬膜外麻醉，术后或分娩疼痛等。甲哌卡因m
43、epivacaine药效与利多卡因相似，作用较迅速、持久，毒性及副作用较小，且不扩张血管，适用于腹部手术、四肢及会阴部手术等。依替卡因etidocaine局麻作用与布比卡因相似，与肾上腺素合用，作用时间更长，主要用于硬膜外麻醉。盐酸利多卡因（盐酸利多卡因（lidocaine hydrochloride）化学名为N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐一水合物（2-(diethylamino)-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate）。又名赛罗卡因（xylocaine）。白色结晶性粉末；无臭，微苦并继有麻木
44、感。易溶于水和乙醇，不溶于乙醚。mp.7579，无水物mp.127129。4.42%水溶液为等渗溶液，0.5%溶液的pH为4.05.5。盐酸利多卡因盐酸利多卡因理化性质理化性质对酸、碱均较稳定，不易发生水解。酰胺基的邻位有较大的空间位阻，使利多卡因较普鲁卡因作用强、维持时间长、毒性大。游离碱可与一些金属离子生成有色络盐，与二氯化钴生成蓝绿色沉淀，与硫酸酮试液形成蓝紫色，加三氯甲烷振摇后放置，三氯甲烷层显黄色。含碱性叔胺结构，与三硝基苯酚试液生成黄色沉淀。肝脏代谢，约90%代谢为N-去烷基化或酰胺水解产物，后者由于立体位阻的原因不易进行，以前者为主。部分代谢产物生成甘氨酰结合物，代谢产物单乙基甘
45、氨酰二甲苯胺可引起中枢神经系统副作用，是产生毒性的主要原因。未代谢的原药约5%由尿排出。盐酸利多卡因盐酸利多卡因体内代谢体内代谢 以间二甲苯为原料经硝化、铁酸还原成2,6-二甲基苯胺，再与氯乙酰氯作用后，和二乙胺作用生成利多卡因，再在丙酮中与氯化氢成盐。盐酸利多卡因盐酸利多卡因合成合成.盐酸利多卡因盐酸利多卡因药理作用药理作用麻醉作用为普鲁卡因的29倍，作用时间也长一倍，起效快，是较理想的局麻药，主要用于浸润麻醉、阻滞麻醉及硬膜外麻醉。由于对窦性心律失常治疗较好，被作为防治急性心肌梗死并发室性心律失常的首选药物。临床上局部麻醉可采用多个药物联合治疗的方法。一是两种局麻药联合使用，方案为利多卡因
46、与丙胺卡因、利多卡因与丁卡因配伍；二是局麻药和血管收缩剂配伍，因血管收缩剂的缩血管作用可以安全有效的延长局麻药的作用时间，同时减少出血，主要包括盐酸丙胺卡因和肾上腺素配伍（商品名Citanest Forte），利多卡因、布比卡因和肾上腺素配伍（推荐浓度为0.5%、0.25%和1:200）。知识链接知识链接局部麻醉的联合疗法局部麻醉的联合疗法将苯甲酸酯类及酰胺类局麻药的酯基及酰胺基以烷基、醚键等生物电子等排体替代，得到了其他类型的局麻药，如氨基酮类、氨基醚类、氨基甲酸酯类及脒类局麻药物。氨基酮类药物如达克罗宁（dyclonine）结构中的羰基比普鲁卡因的酯基和利多卡因的酰胺基都稳定，所以麻醉作用
47、更持久。其他类局麻药物其他类局麻药物其他类局麻药物其他类局麻药物分类分类药物名称药物名称药物结构药物结构药理特点与用途药理特点与用途氨基酮类达克罗宁dyclonine对黏膜穿透力强，见效快，作用持久，毒性低。只作为表面麻醉药，用于烧伤、擦伤等镇痛止痒及喉镜、膀胱镜等内镜检查前准备。氨基醚类奎尼卡因quinisocaine表面麻醉作用比可卡因强约1000倍，而毒性仅为可卡因的2倍。醚键比酯基和酰胺基稳定，可能是产生麻醉作用持久的原因。氨基甲酸酯类地哌冬diperodon 麻醉作用强，用作表面麻醉剂。卡比佐卡因carbizocaine表面麻醉作用比可卡因强251倍，浸润麻醉作用较普鲁卡因强416倍，用于有炎症的组织的麻醉，也有抗心律失常作用。脒类非那卡因phenacaine用于眼科表面麻醉，510分钟起效，持续作用约1小时，渗透作用较强，不扩张瞳孔。局部麻醉药物的构效关系局部麻醉药物的构效关系 化学结构可分为亲脂部分、中间部分和亲水部分三部分思考题思考题1.乙酰胆碱神经递质功能相关的胆碱能药物有哪几类？其临床主要用途是什么？2.简述胆碱M受体激动剂的构效关系。3.简述胆碱M受体拮抗剂的构效关系。4.简述局部麻醉药物的构效关系。