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1、第七章第七章抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性抗肿瘤抗生素及肿瘤细胞耐药性 一些常见抗肿瘤药物对一些常见抗肿瘤药物对DNADNA作用的顺序特异性作用的顺序特异性药物名称药物名称作用后的产物作用后的产物DNADNA作用靶序列作用靶序列嵌入型药物：嵌入型药物：柔红霉素柔红霉素/阿霉素阿霉素柔红霉素柔红霉素/阿霉素阿霉素WP401阿克拉霉素阿克拉霉素诺加霉素诺加霉素放线菌素放线菌素D非共价型复合物非共价型复合物G-N2位加合物位加合物G-N2位加合物位加合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物非共价型复合物CGCG（A/TA/T）CGCCGCCGGCGGCGCG（A/TA
2、/T）（C/TC/T）G GGCGC或或GTGT双嵌入型药物：双嵌入型药物：丙霉素丙霉素刺霉素刺霉素复合物复合物复合物复合物（A/T）CG（A/T）（A/T）CG（A/T）小沟结合物小沟结合物偏端霉素偏端霉素A倍癌霉素倍癌霉素复合物复合物A-N3加合物加合物5（A/T）bp4（A/T）bp共价结合型药物：共价结合型药物：光神霉素光神霉素丝裂霉素丝裂霉素CG-N2位加合物位加合物在两个在两个G-N2位间交联位间交联CG富含富含G区区DNA断裂药物：断裂药物：博莱霉素博莱霉素培洛霉素培洛霉素H断裂断裂H4断裂断裂GT，GCGT，GC一些作用于一些作用于DNA鸟嘌呤鸟嘌呤N2的抗肿的抗肿瘤抗生素的机
3、制瘤抗生素的机制 A：柔红霉素柔红霉素/阿霉素；阿霉素；B：Cyanomorpholinyl阿霉素；阿霉素；C：Barminomycin，次红霉素；次红霉素；D：恩霉素；恩霉素；E：丝裂丝裂霉素；霉素；F：Ecteinascidin，Et 从广义的角度看，从广义的角度看，DNA可以看作是抗可以看作是抗肿瘤药物的大分子受体，而大多数抗肿瘤药物的大分子受体，而大多数抗肿瘤药物对肿瘤药物对DNA的攻击是其小沟部分。的攻击是其小沟部分。第一节第一节 蒽环类抗肿瘤抗生素蒽环类抗肿瘤抗生素一、柔红霉素和阿霉素一、柔红霉素和阿霉素阿克拉霉素阿克拉霉素A A和和B B的化学结构的化学结构 柔红霉素和阿霉素的作
4、用机制柔红霉素和阿霉素的作用机制对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与对柔红霉素和阿霉素的作用机制研究发现，其与DNA的嵌的嵌入入形成形成2：1的的DNR-CGTACG复合物复合物，并确定了蒽环类抗，并确定了蒽环类抗生素结构中的三个功能部分：生素结构中的三个功能部分：1）嵌入（环）嵌入（环B-D）；）；2）A环的锚链（如环的锚链（如C9-OH）；）；3）氨基糖氨基糖;每一部分对生物学功能起着重要的作用。每一部分对生物学功能起着重要的作用。另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物另外一个重要的发现是：甲醛分子能够使这类药物将药物分子中柔毛霉胺的分子中柔毛霉胺的N3与与DNA分子中鸟
5、嘌呤分子中鸟嘌呤N2进行共价结进行共价结合。合。二、双嵌入类化合物二、双嵌入类化合物经过对柔红霉素的结构改造，经过对柔红霉素的结构改造，合成了双柔红合成了双柔红霉素类化合物霉素类化合物WP631和和WP652，其具有比柔红其具有比柔红霉素和阿霉素更强的生物活性霉素和阿霉素更强的生物活性（化学结构如图所（化学结构如图所示）。示）。这两种双柔红霉素类化合物嵌入这两种双柔红霉素类化合物嵌入DNA的模式的模式不同：不同：WP631优先嵌入到具有优先嵌入到具有CG(A/T)(A/T)CG的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹的一个六核苷的顺序中，并在两个甙元之间包裹四个碱基对；而四个碱基对；而WP6
6、52与一个四核苷顺序结合，与一个四核苷顺序结合，如如PyGTPu。双柔红霉素类化合物双柔红霉素类化合物WP631WP631和和WP652WP652的化学结构的化学结构 第二节第二节丝裂霉素丝裂霉素C丝裂霉素是一类强效抗生素，于丝裂霉素是一类强效抗生素，于1950年从年从Streptomyces caesoitosus的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉的发酵培养物中发现。其家族成员之一丝裂霉素素C（mitomycinC，MC）。）。由于丝裂霉素由于丝裂霉素C对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性，已于上对实体瘤具有广谱的抗肿瘤活性，已于上世纪世纪60年代被用于临床癌症化疗。年代被用于临床癌症化疗。M
7、C是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要药物，是乳房、肺，前列腺癌症联合化疗的一种重要药物，也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一，并且是治疗表皮也是少数几种有效的抗结肠癌药物之一，并且是治疗表皮膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最膀胱癌所选择的药物之一和单一治疗非小细胞型肺癌的最具活性的药物具活性的药物。丝裂霉素类的化学结构丝裂霉素类的化学结构 作用机制作用机制：丝裂霉素通过与丝裂霉素通过与DNA交联，作为一种强效的细胞交联，作为一种强效的细胞毒损伤物质毒损伤物质早期的分子药物学关于早期的分子药物学关于MC的研究揭示了这类抗肿瘤抗生的研究揭示了这类抗肿瘤抗生素的一种特殊能力：素的
8、一种特殊能力：MC和该族化合物的其它成员能够使和该族化合物的其它成员能够使DNA链产生交联，并且链产生交联，并且丝裂霉素却是具有这种功能的唯一丝裂霉素却是具有这种功能的唯一一种天然抗生素。一种天然抗生素。丝裂霉素主要是作为一种丝裂霉素主要是作为一种DNA复制抑制剂而发挥抗细胞活复制抑制剂而发挥抗细胞活性已被证实，很多证据揭示，这种抑制基本上是由性已被证实，很多证据揭示，这种抑制基本上是由MC诱诱导的交联造成的。导的交联造成的。第三节第三节 博莱霉素类抗肿瘤抗生素博莱霉素类抗肿瘤抗生素一、博莱霉素类抗生素的结构特征一、博莱霉素类抗生素的结构特征博莱霉素（博莱霉素（bleomycin，BLM)是一
9、族具有独特是一族具有独特结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素，是从轮枝链结构和作用的广谱抗菌抗肿瘤抗生素，是从轮枝链霉菌霉菌(Streptomyces vertillus)中分离到的，属于糖中分离到的，属于糖肽类抗生素。肽类抗生素。BLM组分繁多，在天然组份中结构衍生物有十组分繁多，在天然组份中结构衍生物有十几个。几个。一个典型的一个典型的BLM-A2分子由四部分组成：分子由四部分组成：1）末端氨基，参与）末端氨基，参与BLM与核酸的相与核酸的相互作用；互作用；2）bithiazole部分，也参与部分，也参与BLM通过通过DNA小沟与小沟与DNA结合；结合；3）一个假一个假肽部分，通过几个配位键结
10、合过渡态金属，与识别特定肽部分，通过几个配位键结合过渡态金属，与识别特定DNA序列有关；序列有关；4）一个一个多聚糖部分，其功能尚待讨论。多聚糖部分，其功能尚待讨论。泰莱霉素（泰莱霉素（talisomycin）被称为第三代博莱霉素，其疗效比）被称为第三代博莱霉素，其疗效比博莱霉素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。博莱霉素好，而毒副作用较小。泰莱霉素的化学结构。博莱霉素类抗生素的作用机制博莱霉素类抗生素的作用机制有些抗肿瘤药物具有断裂有些抗肿瘤药物具有断裂DNA的功能，其中许的功能，其中许多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子，形成多是通过氧化还原系统来活化这些药物分子，形成具有自由基状态
11、的药物。具有自由基状态的药物。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。博莱霉素和培洛霉素属于这类抗肿瘤抗生素。优点：优点：抗瘤作用强，抗菌谱光广，不引起白细胞减抗瘤作用强，抗菌谱光广，不引起白细胞减少，不抑制免疫功能，不损害造血系统。少，不抑制免疫功能，不损害造血系统。在染色质上的切割特异性在染色质上的切割特异性在染色质水平上，限制因素不是由在染色质水平上，限制因素不是由BLM所识别的所识别的GC碱基对，而是药物对这些序列的趋近性。已经碱基对，而是药物对这些序列的趋近性。已经证实，证实，BLM优先在活跃的被转录的染色质结构域优先在活跃的被转录的染色质结构域水平上切割水平上切割DNA；而且，在这
12、些结构域中，优先；而且，在这些结构域中，优先在连接两个相邻的染色体的在连接两个相邻的染色体的DNA连接处切割。连接处切割。当染色质在当染色质在DNA凝胶电泳前经过足够数量的凝胶电泳前经过足够数量的BLM处理后将导致寡核小体梯度的产生。处理后将导致寡核小体梯度的产生。端粒合成序列也可以被端粒合成序列也可以被BLM切割切割。第四节第四节其他类别的抗肿瘤抗生素其他类别的抗肿瘤抗生素一、放线菌素一、放线菌素D放线菌素类放线菌素类(actinomycins，ActD)是一类含有是一类含有环肽的抗生素，结构中含有两条对称的五肽内酯环肽的抗生素，结构中含有两条对称的五肽内酯环，连接于一个吩恶嗪酮发色团环，连
13、接于一个吩恶嗪酮发色团。它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。它也是最早用于临床的抗肿瘤抗生素。自发现放线菌素对何杰金氏病有效后，人们开始自发现放线菌素对何杰金氏病有效后，人们开始从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。从微生物产物中寻找抗肿瘤药物。至今，报道的放线菌素已有至今，报道的放线菌素已有50种以上，临床上应种以上，临床上应用的仅为放线菌素用的仅为放线菌素C和和D。放线菌素放线菌素D D的化学结构的化学结构 放线菌素D的作用机制放线菌素放线菌素D通过与通过与DNA双链的紧密结合，干扰双链的紧密结合，干扰DNA的复制的复制和转录来发挥生物学活性。和转录来发挥生物学活性。根据研究，根据研究，ActD对对
14、DNA作用的顺序特异性主要为作用的顺序特异性主要为5-GpC结合位点，尽管诸如结合位点，尽管诸如GpG这样的序列对这样的序列对ActD具有特殊的具有特殊的亲和力亲和力。ActD通过位于通过位于DNA小沟处的两个环状戊肽，小沟处的两个环状戊肽，在在GpC处将处将其药物分子中的吩恶嗪酮稠环嵌入到其药物分子中的吩恶嗪酮稠环嵌入到DNA与之结合，且发与之结合，且发现在现在ActD与邻近的与邻近的N2氨基基团之间具有很强的氢键氨基基团之间具有很强的氢键。与与GpC位点的结合亲和力也受到侧序列的影响位点的结合亲和力也受到侧序列的影响。二、烯二炔类抗肿瘤抗生素二、烯二炔类抗肿瘤抗生素近年来，在微生物代谢产物
15、的抗肿瘤生物活性物质的近年来，在微生物代谢产物的抗肿瘤生物活性物质的筛选过程中，发现了许多新的抗肿瘤抗生素，筛选过程中，发现了许多新的抗肿瘤抗生素，其中最引其中最引人注目的成果之一是人注目的成果之一是1985年前后相继发现的具有环状烯年前后相继发现的具有环状烯二炔结构的新型抗生素，二炔结构的新型抗生素，包括：包括：calicheamicin；Esperamicin；dynemicinA；neocarzinostatin（NCS）等。）等。作用机制作用机制烯二炔类抗生素切断烯二炔类抗生素切断DNA的作用涉及到的作用涉及到这类抗生素与这类抗生素与DNA双螺旋小沟的结合，其双螺旋小沟的结合，其活化形
16、式必须先经过活化形式必须先经过Bergman重排反应形成重排反应形成芳香双自由基活性物质。芳香双自由基活性物质。在在DNA小沟中的双自由基接近两根链的小沟中的双自由基接近两根链的糖糖-磷酸骨架。磷酸骨架。通过双自由基，同时从相对通过双自由基，同时从相对链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。链的糖上夺取氢原子从而导致双链的断裂。云南霉素的化学结构云南霉素的化学结构 云南霉素云南霉素云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生云南霉素为一种新的胞嘧啶核苷二肽抗肿瘤抗生素，经由云南地区分离的链霉菌发酵液中分离得素，经由云南地区分离的链霉菌发酵液中分离得到，中国医学科学院药物生物技术研究所发现。到，中国
17、医学科学院药物生物技术研究所发现。体外试验显示对肿瘤细胞有杀伤作用，抑制体外试验显示对肿瘤细胞有杀伤作用，抑制KB细细胞蛋白质和胞蛋白质和DNA合成，但对合成，但对RNA无影响。动物体无影响。动物体内试验显示，云南霉素对小鼠肝癌内试验显示，云南霉素对小鼠肝癌22、结肠癌、结肠癌26以及肉瘤以及肉瘤180均有抑制作用。均有抑制作用。力达霉素力达霉素 力达霉素是中国医学科学院药物生物技力达霉素是中国医学科学院药物生物技术研究所从放线菌术研究所从放线菌Streptomyces globisporus的代谢产物中筛选到的大分子蛋白类抗肿的代谢产物中筛选到的大分子蛋白类抗肿瘤抗生素，瘤抗生素，它由一个蛋
18、白和一个含烯二炔它由一个蛋白和一个含烯二炔结构的发色团组成，分子中蛋白的相对分结构的发色团组成，分子中蛋白的相对分子质量为子质量为1万左右，是迄今为止抗肿瘤活性万左右，是迄今为止抗肿瘤活性最强的抗生素最强的抗生素。力达霉素烯二炔发色团的化学结构力达霉素烯二炔发色团的化学结构 第五节第五节 肿瘤细胞多药抗性的特性肿瘤细胞多药抗性的特性在肿瘤化疗过程中，有两个主要的也是最在肿瘤化疗过程中，有两个主要的也是最基本的问题：基本的问题：首先是一个临床有效的肿瘤化疗剂是如何发首先是一个临床有效的肿瘤化疗剂是如何发挥作用的；挥作用的；接着就是肿瘤细胞是如何躲避药物的细胞毒接着就是肿瘤细胞是如何躲避药物的细胞
19、毒作用，也即肿瘤细胞如何放大内在药物的耐作用，也即肿瘤细胞如何放大内在药物的耐受性或通过与药物相接触而产生获得性耐受受性或通过与药物相接触而产生获得性耐受性。性。肿瘤细胞的多药抗性肿瘤细胞的多药抗性(multidiugresistance，MDR)在实验室里选择一种特定的细胞毒天然产物对某在实验室里选择一种特定的细胞毒天然产物对某些哺乳细胞进行耐药性试验发现，这些细胞不仅能些哺乳细胞进行耐药性试验发现，这些细胞不仅能够发展成对这种药物产生耐受性，且能发展成为对够发展成对这种药物产生耐受性，且能发展成为对许多临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物许多临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物产生
20、耐药性，这一现象被称之为多药抗性产生耐药性，这一现象被称之为多药抗性(MDR)。这些与这些与MDR有关的肿瘤化疗剂大多为真菌或植有关的肿瘤化疗剂大多为真菌或植物产生的脂溶性化合物以及放线菌素物产生的脂溶性化合物以及放线菌素D、蒽环类抗、蒽环类抗生素和长春属生物碱。生素和长春属生物碱。P P糖蛋白糖蛋白 已有的研究表明：大多数具有已有的研究表明：大多数具有MDR类型的细胞都有过量类型的细胞都有过量表达一种被称之为表达一种被称之为P糖蛋白的大分子糖蛋白的大分子(170-180KD)血浆膜糖血浆膜糖蛋白蛋白。推测的推测的P-糖蛋白结构：糖蛋白结构：它约由它约由1280个氨基酸构成个氨基酸构成12个跨
21、个跨膜区，每膜区，每2个跨膜区组成一个双链分子个跨膜区组成一个双链分子(bipartitemolecule)。这些双链分子是基因复制产物还是基因融合产这些双链分子是基因复制产物还是基因融合产物尚有争论。由物尚有争论。由6个跨膜区构成的个跨膜区构成的3个双链分子的一端是一个双链分子的一端是一个较短的疏水性氨基末端，另一组的末端则是一个亲水性个较短的疏水性氨基末端，另一组的末端则是一个亲水性的羧基，它具有的羧基，它具有ATP结合位点并进行水解。结合位点并进行水解。推测的推测的P-糖蛋白结构糖蛋白结构P P糖蛋白引起超多药抗性的证据如：糖蛋白引起超多药抗性的证据如：1）MDR细胞株中的细胞株中的P-
22、糖蛋白水平增高，糖蛋白水平增高，P-糖蛋白的表达糖蛋白的表达与药物的抗性程度有关；与药物的抗性程度有关；2）在）在MDR细胞株中，细胞株中，P-糖蛋白基因常被扩增；糖蛋白基因常被扩增；3）转染）转染P-糖蛋白基因和具有增加糖蛋白基因和具有增加P-糖蛋白表达的糖蛋白表达的CDNAS至受体细胞能够导致形成至受体细胞能够导致形成MDR；4）转染不同的）转染不同的P-糖蛋白或突变株糖蛋白或突变株CDNAS能够表达不同能够表达不同MDR的表型；的表型；5）P-糖蛋白的结构特征是一种依赖于能量的膜转运蛋白；糖蛋白的结构特征是一种依赖于能量的膜转运蛋白；6）一系列与）一系列与MDR表型有关的药物与表型有关的
23、药物与P-糖蛋白结合。糖蛋白结合。非非P-P-糖蛋白介导的多药抗性糖蛋白介导的多药抗性尽管已有大量的研究证明肿瘤细胞的多药抗性是由尽管已有大量的研究证明肿瘤细胞的多药抗性是由P-糖蛋糖蛋白所介导，白所介导，但并非所有的多药抗性的肿瘤细胞的耐药程度但并非所有的多药抗性的肿瘤细胞的耐药程度与与P-糖蛋白的表达量成正相关性糖蛋白的表达量成正相关性。如在对鼠成胶质细胞瘤细胞株的柔红霉素抗性研究中发现，如在对鼠成胶质细胞瘤细胞株的柔红霉素抗性研究中发现，其与胞内其与胞内型型DNA拓扑异构酶结构的改变有关，而其胞内拓扑异构酶结构的改变有关，而其胞内药物的积累量和保留时间都没有改变，且其药物的积累量和保留时间都没有改变，且其P-糖蛋白的表糖蛋白的表达量也与敏感细胞一样并非过量。达量也与敏感细胞一样并非过量。因此通常称由因此通常称由P-糖蛋白介导的多药抗性为糖蛋白介导的多药抗性为“经典的经典的”MDR，而那些由非而那些由非-P糖蛋白介导的多药抗性为糖蛋白介导的多药抗性为“非经典的非经典的”MDR。