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1、第第二十四二十四章章利尿药和脱水药利尿药和脱水药药理学教研室药理学教研室 崔立坤崔立坤1学学习内容习内容v利尿药的概念及分类利尿药的概念及分类v尿液的生成机理及利尿药的作用机理尿液的生成机理及利尿药的作用机理v各类利尿药的各类利尿药的药理作用、作用机制、临床应用药理作用、作用机制、临床应用及不及不良反应良反应v利尿药与其他药物间的相互作用利尿药与其他药物间的相互作用2第第一一节节利尿药利尿药 定义：定义：利尿药利尿药(diuretics)(diuretics)是一类直接作用于是一类直接作用于肾脏肾脏，增加增加电解质和水的排出，电解质和水的排出，从而使尿量增多的药物从而使尿量增多的药物，临床用于
2、治疗各种原因引起的水肿临床用于治疗各种原因引起的水肿,也可用于高血压、也可用于高血压、尿路结石等疾病的治疗。尿路结石等疾病的治疗。3利尿药的分类碳酸酐酶抑制药，作用于近曲小管碳酸酐酶抑制药，作用于近曲小管碳酸酐酶抑制药，作用于近曲小管碳酸酐酶抑制药，作用于近曲小管 代表药物：乙酰唑胺代表药物：乙酰唑胺渗透性利尿药，作用于髓袢及肾小管渗透性利尿药，作用于髓袢及肾小管渗透性利尿药，作用于髓袢及肾小管渗透性利尿药，作用于髓袢及肾小管 代表药物：甘露醇代表药物：甘露醇袢利尿药（袢利尿药（袢利尿药（袢利尿药（高效能利尿药），作用于髓袢升支粗段高效能利尿药），作用于髓袢升支粗段代表药：呋塞米、布美他尼、依
3、他尼酸等。代表药：呋塞米、布美他尼、依他尼酸等。噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药(中效能利尿药中效能利尿药)作用于作用于作用于作用于远远远远曲小管曲小管曲小管曲小管近端近端近端近端代表药：氢氯噻嗪代表药：氢氯噻嗪保钾利尿药（低效能利尿药）作用于远曲小管和集合管保钾利尿药（低效能利尿药）作用于远曲小管和集合管代表药：螺内酯和氨苯蝶啶代表药：螺内酯和氨苯蝶啶 4一、一、利尿药作用的生理学基础利尿药作用的生理学基础 尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管重吸收及分泌而实现的。及分泌而实现的。(一一一一)肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过肾小球滤过 5皮质部皮质
4、部皮质部皮质部髓质部髓质部髓质部髓质部高高高高渗渗渗渗12back61.1.近曲小管近曲小管 再吸收再吸收60%60%65%65%NaNa+及及60%60%的水的水。吸收机制：吸收机制：H H+-Na-Na+交换，保交换，保NaNa+排排H H+(二二)肾小管与集合管的重吸收肾小管与集合管的重吸收管腔液管腔液小管上皮细胞小管上皮细胞组织间液组织间液H2CO3乙酰唑胺乙酰唑胺顶质膜顶质膜基侧膜基侧膜7 2.2.髓袢升支粗段髓袢升支粗段 吸收原尿中吸收原尿中20%20%30%30%的的NaNa+，是高效利尿药的重是高效利尿药的重要作用部位。要作用部位。机制：机制：NaNa+-K-K+-2Cl-2C
5、l-同向转运系统同向转运系统 管腔液管腔液小管上皮细胞小管上皮细胞组织间液组织间液呋塞米呋塞米Ca2+、Mg2+next8稀释功能稀释功能：尿液流经髓袢升支时，随着尿液流经髓袢升支时，随着NaClNaCl的再的再吸收，小管液由高渗变为低渗，进而形成无溶质的吸收，小管液由高渗变为低渗，进而形成无溶质的净水净水(free water)free water)。浓缩功能浓缩功能：当低渗尿液流经开口于髓质乳头部的当低渗尿液流经开口于髓质乳头部的集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗集合管时，由于管腔内液体与高渗髓质间存在着渗透压差。在抗利尿激素的作用下，水被再吸收，即透压差。在抗利尿激素的作用下，
6、水被再吸收，即水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去，水由管内扩散出集合管，大量的水被再吸收回去，称净水的再吸收。称净水的再吸收。93.3.远曲小管：远曲小管：10%NaCl、Ca2+机制机制：NaNa+-Cl-Cl-同向转运同向转运药物药物：噻嗪类噻嗪类远曲小管细胞上皮细胞远曲小管细胞上皮细胞管腔管腔组织间液组织间液ATPNa+K+Na+Cl-Ca2+Ca2+Na+RPTH104.4.集合管：集合管：吸收原尿吸收原尿NaNa+约约2%2%5%5%。机制：机制：K K+-Na-Na+交换交换药物：药物：留钾利尿药留钾利尿药管腔管腔集合管细胞集合管细胞组织间液组织间液Na+K+H2OATPN
7、a+K+RADHR醛固酮醛固酮Cl-K+11（一）一）高效利尿药高效利尿药 药药物物：呋呋噻噻米米（furosemidefurosemide，速速尿尿）、布美他尼布美他尼(丁尿酸丁尿酸)、依他尼酸依他尼酸 利尿特点利尿特点:高效、速效、短效高效、速效、短效 二、常用利尿药二、常用利尿药12【药药理理作作用用】NaNa+、K K+、ClCl-、CaCa2+2+、MgMg2+2+、HCOHCO3 3-排排出增多出增多v利尿作用利尿作用：作用强大：作用强大抑制肾小管抑制肾小管髓袢升支粗段髓袢升支粗段NaNa+-K-K+-2Cl-2Cl-共转运子共转运子妨碍妨碍NaClNaCl、水的重吸收、水的重吸收
8、降低管腔内正电位降低管腔内正电位降低降低CaCa2+2+、MgMg2+2+重吸收的驱重吸收的驱动力动力促促CaCa2+2+、MgMg2+2+排出排出促进远曲小管及集合管促进远曲小管及集合管NaNa+-H-H+和和NaNa+-K-K+交换交换抑制碳酸酐酶抑制碳酸酐酶低血容量、低血钠、低血容量、低血钠、低氯性碱血症低氯性碱血症低血镁低血镁低血钾低血钾13v扩血管扩血管：扩张肾血管，增加肾血流量；扩张容量：扩张肾血管，增加肾血流量；扩张容量血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。血管，减少回心血量，减轻心脏负荷。机制：促进肾脏前列腺素的合成。机制：促进肾脏前列腺素的合成。吲哚美辛可减弱其作用吲哚美辛可减弱
9、其作用【药理作用药理作用】14【体内过程体内过程】i.pi.p.易吸收易吸收,20,2030min30min起效，持续起效，持续6-8h6-8h；i.v.5mini.v.5min起效，持续起效，持续4 46h6h。主要由近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿排出体主要由近曲小管有机酸分泌机制分泌，随尿排出体外。外。t t1/21/2为为303070min70min。吲哚美辛、丙磺舒与袢利尿药竞争排泄吲哚美辛、丙磺舒与袢利尿药竞争排泄15【临床应用临床应用】1.1.急性肺水肿和脑水肿急性肺水肿和脑水肿肺水肿（首选）肺水肿（首选）肺水肿（首选）肺水肿（首选）C扩张静脉扩张静脉回心血量回心血量利尿前缓解急
10、性肺水肿利尿前缓解急性肺水肿 脑脑脑脑水水水水肿肿肿肿：利利尿尿作作用用血血液液浓浓缩缩血血浆浆渗渗透透压压消消除除脑脑水水肿，对合并左心衰者尤为适用。肿，对合并左心衰者尤为适用。2.2.2.2.水肿水肿水肿水肿：严重水肿，不常规应用：严重水肿，不常规应用163.3.急性肾功能衰竭：急性肾功能衰竭：机机体体毒毒性性代代谢谢产产物物积积聚聚于于肾肾脏脏肾肾小小管管管管腔腔阻阻塞塞、坏死，肾小球滤过率极度减少坏死，肾小球滤过率极度减少应用呋塞米：应用呋塞米：v使阻塞的肾小管得到冲洗使阻塞的肾小管得到冲洗,减少肾小管萎缩、减少肾小管萎缩、坏死。坏死。v同时降低肾血管阻力同时降低肾血管阻力增加肾血流量
11、增加肾血流量改善改善肾实质缺血缺氧状态肾实质缺血缺氧状态提高肾小球滤过率而增提高肾小球滤过率而增加尿量。加尿量。174.高钙血症高钙血症抑制抑制CaCa2 2+的重吸收，降低血钙的重吸收，降低血钙。5.加速毒物排出：加速毒物排出：用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、用于经肾脏排泄的某些药物的中毒如巴比妥类、水杨酸类等。水杨酸类等。181.1.水与电解质紊乱水与电解质紊乱 四低四低:低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，低血容量、低血钾、低血钠、低氯性碱血症，长期应用低血镁。长期应用低血镁。低氯性碱血症主要是由于加强集合管低氯性碱血症主要是由于加强集合管K K+、H H+的分泌，的分泌，
12、低钾增强强心苷的心脏毒性。低钾增强强心苷的心脏毒性。低血钾和低血镁共存时不能仅补钾低血钾和低血镁共存时不能仅补钾 【不良反应不良反应】192.2.耳毒性：耳毒性：眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，眩晕、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋，肾衰者易发生。肾衰者易发生。原因：原因：内耳淋巴液电解质成分改变，而使耳蜗管内耳淋巴液电解质成分改变，而使耳蜗管内基底膜毛细胞受损伤。内基底膜毛细胞受损伤。注意：氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素注意：氨基苷类抗生素及第一、二代头孢菌素等可等可增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。增强高效利尿药的耳毒作用，应避免合用。203.3.高尿酸血症：高尿酸血症：由于血容量降低
13、、胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管由于血容量降低、胞外液浓缩，使尿酸经近曲小管的再吸收增加。的再吸收增加。药物与尿酸竞争有机酸分泌。药物与尿酸竞争有机酸分泌。4.4.其他其他 偶有皮疹、粒细胞减少。恶心、呕吐、腹偶有皮疹、粒细胞减少。恶心、呕吐、腹痛、腹泻甚至胃肠出血等，久服可诱发溃疡，宜餐痛、腹泻甚至胃肠出血等，久服可诱发溃疡，宜餐后服用。后服用。21(二二)中效利尿药中效利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药噻嗪类噻嗪类(thiazidesthiazides)利尿药基本结构相似。利尿药基本结构相似。常用药物：常用药物：氯噻嗪氯噻嗪、氢氯噻嗪氢氯噻嗪、氢氟噻嗪氢氟噻嗪、苄氟噻嗪苄氟噻嗪、环戊噻嗪。环戊噻
14、嗪。引达帕胺、氯噻酮、奎乙宗无噻嗪环结构，引达帕胺、氯噻酮、奎乙宗无噻嗪环结构，但其药理作用相似。但其药理作用相似。22【药理作用药理作用】1.1.利尿作用利尿作用 缓慢、温和、持久缓慢、温和、持久 机制机制：作用于远曲小管近端，干扰作用于远曲小管近端，干扰NaNa+-ClCl-同向转运系统，同向转运系统，减少减少NaClNaCl和水的重吸收。和水的重吸收。促进远曲小管促进远曲小管NaNa+-K-K+交换，交换，K K+排泄增多。排泄增多。对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制对碳酸酐酶有轻度抑制作用，抑制H H+-Na-Na+交换交换。232.2.降压作用（常用）降压作用（常用）排钠利尿；排钠利尿；
15、降低血管对儿茶酚胺的敏感性。降低血管对儿茶酚胺的敏感性。3.3.抗利尿作用抗利尿作用 减少饮水减少饮水 抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞抑制磷酸二酯酶，增加远曲小管及集合管细胞 内内cAMPcAMP的含量，后者能提高远曲小管对水的通透的含量，后者能提高远曲小管对水的通透性。性。24【体内过程体内过程】vi.p.吸收吸收迅速完全，迅速完全，吸收率吸收率80%。1-2h起效，起效，4-6h达高峰；达高峰；v在肾脏分布在肾脏分布v在体内不被代谢在体内不被代谢v排泄排泄 主要经肾小球滤过，以有机酸的形式经肾小主要经肾小球滤过，以有机酸的形式经肾小管分泌，少量由胆汁排泄。管分泌，少量由胆汁排泄。
16、25【临床应用临床应用】1.1.水肿水肿 各种原因引起的水肿各种原因引起的水肿 尤其对尤其对心性水肿心性水肿较好，既可消除组织水肿，较好，既可消除组织水肿，又可降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量，又可降低血容量，减轻心脏负荷，增加心输出量，常作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿常作为抗慢性心功能不全的常规药物。对肝性水肿以防低血钾诱发肝昏迷。以防低血钾诱发肝昏迷。2.2.高血压高血压 轻度轻度 3.3.尿崩症、高尿钙伴有肾结石尿崩症、高尿钙伴有肾结石26【不良反应不良反应】1.1.电解质紊乱电解质紊乱 低血钾、低血镁、低氯碱血症等。低血钾、低血镁、低氯碱血症等。2.2.高尿酸血症高尿
17、酸血症 与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少与尿酸竞争同一分泌机制，使尿酸排出减少273.3.升高血糖升高血糖 抑制胰岛素原转变为胰岛素，使胰岛素分泌减少抑制胰岛素原转变为胰岛素，使胰岛素分泌减少而升高血糖。糖尿病者慎用。而升高血糖。糖尿病者慎用。4.4.高血脂高血脂 长期使用会使血中三酰甘油、胆固醇及极低密度长期使用会使血中三酰甘油、胆固醇及极低密度脂蛋白升高。脂蛋白升高。5.5.其他其他 过敏反应、胃肠反应。过敏反应、胃肠反应。28(三三)低效利尿药低效利尿药留钾利尿药留钾利尿药 螺内酯螺内酯(spironolactonespironolactone)氨苯蝶啶氨苯蝶啶(triamtere
18、netriamterene)阿米洛利阿米洛利(amilorideamiloride）碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺乙酰唑胺 双氯非那胺双氯非那胺29螺内酯螺内酯(安体舒通安体舒通)化学结构与醛固酮相似，属留钾性利尿剂。化学结构与醛固酮相似，属留钾性利尿剂。【体内过程体内过程】i.pi.p.易吸收，吸收率约易吸收，吸收率约90%90%，起效缓慢，服药后，起效缓慢，服药后1d1d才显效，停药后还可持续才显效，停药后还可持续2 23d3d。主要在肝脏代谢，。主要在肝脏代谢，经肾排泄。经肾排泄。30【药理作用药理作用】机制：机制：作用于远曲小管。螺内酯是醛固酮的竞争性作用于远曲小管。螺内酯是醛
19、固酮的竞争性拮抗药。螺内酯可与醛固酮拮抗药。螺内酯可与醛固酮竞争醛固酮受体竞争醛固酮受体，拮，拮抗醛固酮，因此螺内酯能抑制抗醛固酮，因此螺内酯能抑制NaNa+-K-K+交换，减少交换，减少NaNa+的再吸收和的再吸收和K K+的分泌，表现出保的分泌，表现出保K K+排排NaNa+作用。作用。31v特点：特点：弱、慢、久，仅当体内有醛固酮存在时才发弱、慢、久，仅当体内有醛固酮存在时才发挥作用。挥作用。v主要用于伴醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹主要用于伴醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水、肾病综合征等。水、肾病综合征等。【临床用途临床用途】32v久用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不久
20、用可引起高血钾，尤当肾功能不良时，肾功能不良者禁用。良者禁用。性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能障性激素样作用：可引起男子乳房女性化和性功能障碍；女性多毛、月经紊乱等。碍；女性多毛、月经紊乱等。【不良反应不良反应】33氨苯蝶啶氨苯蝶啶v作用：作用：选择性作用于远曲小管和集合管，选择性作用于远曲小管和集合管，阻滞阻滞管腔管腔NaNa+通道通道而减少而减少NaNa+的再吸收，同时由于的再吸收，同时由于NaNa+的再吸收降低使管腔的负电位减少，从而减少的再吸收降低使管腔的负电位减少，从而减少了了K K+的分泌。的分泌。v用途：用途：各类顽固性水肿或腹水，常与其他利尿各类顽固性水肿或腹水，常与
21、其他利尿药合用药合用v不良反应不良反应高血钾症高血钾症叶酸缺乏叶酸缺乏 抑制二氢叶酸还原酶所致抑制二氢叶酸还原酶所致34近曲小管上皮细胞近曲小管上皮细胞血液血液管腔管腔Na+Na+H+Na+G+HCO3-nHCO3-Na+CO2+H2OH2CO3CACAHCO3-+H+H2CO3H2O+CO2+ATPNa+K+32碳酸酐酶抑制药碳酸酐酶抑制药351 1、利尿作用微弱，临床少用、利尿作用微弱，临床少用2 2、可抑制眼睫状体上皮细胞内的碳酸酐酶活性，、可抑制眼睫状体上皮细胞内的碳酸酐酶活性，减少房水的产生减少房水的产生，使眼内压下降。主要用于治疗，使眼内压下降。主要用于治疗青光眼青光眼。3 3、不
22、良反应：嗜睡、四肢麻木等、不良反应：嗜睡、四肢麻木等乙酰唑胺乙酰唑胺36第第二二节节 脱水药脱水药又又称称渗渗透透性性利利尿尿药药（osmotic osmotic diureticsdiuretics）是是指指能能迅迅速速提提高高血血浆浆和和肾肾小小管管腔腔液液渗渗透透压压，使使组组织织内内水水分分向向血血浆浆转转移移而而使使组组织织脱脱水水，并并产产生生利利尿尿作作用用的的药药物。物。包括：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。包括：甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。37共同特点共同特点临临床床用用高高渗渗溶溶液液，药药理理效效应应来来自自药药物物分分子子的的高高渗渗透压作用。透压作用。静脉注射后，不易
23、透过毛细血管进入组织细胞；静脉注射后，不易透过毛细血管进入组织细胞；易经肾小球滤过易经肾小球滤过,不易被肾小管再吸收；不易被肾小管再吸收；在体内不被代谢。在体内不被代谢。38甘露醇甘露醇临床用临床用20%20%的高渗溶液。的高渗溶液。【药理作用药理作用】1.1.脱水作用脱水作用：静注后，不易从毛细血管渗入组织，能：静注后，不易从毛细血管渗入组织，能 迅迅速速提提高高血血浆浆渗渗透透压压，使使组组织织间间液液水水分分及及细细胞胞水水分向血浆转移而产生组织脱水作用。分向血浆转移而产生组织脱水作用。2.2.利尿作用：利尿作用：稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤稀释血液而增加循环血容量及肾小球滤 过率
24、，增加管腔渗透压，减少过率，增加管腔渗透压，减少NaNa+和水的重吸收；和水的重吸收；加速排尿速度；预防急性肾衰竭。加速排尿速度；预防急性肾衰竭。39 【临床应用临床应用】1.1.预防急性肾功能衰竭预防急性肾功能衰竭维持足够的尿流量维持足够的尿流量 稀释有害物质稀释有害物质 改善急性肾衰早期的血流动力学变化改善急性肾衰早期的血流动力学变化 2.2.脑水肿及青光眼脑水肿及青光眼 脑水肿首选药脑水肿首选药 降降低低青青光光眼眼患患者者的的房房水水量量及及眼眼内内压压，短短期期用用于于急急性性青青光光眼眼，或或术术前前使使用用以以降降低眼内压。低眼内压。禁禁用用于于慢慢性性心心功功能能不不全全者者，因因可可增增加加循循环环血血量量而而增增加加心脏负荷。心脏负荷。40