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1、Chapter 4.药物的构效关系（药物的构效关系（SAR)Structure-Activity Relationships QSAR:Quantitative Structure-Activity Relationships 药物的作用靶点（药物的作用靶点（Targets)受体（受体（Receptors）：配体结合区）：配体结合区+产生功能的效应区，受体、传感分子、靶标产生功能的效应区，受体、传感分子、靶标 统称为信号转导通路（统称为信号转导通路（signal transduction pathway)酶（酶（Enzymes）:离子通道（离子通道（Ion Channels）转运蛋白转运蛋白核
2、酸（核酸（Nucleic Acids）免疫系统（免疫系统（Immune System)基因（基因（Gene）受体（受体（Receptors)对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子对生物活性物质具有识别能力并可与之选择性结合的生物大分子生物活性物质包括：生物活性物质包括：内源性物质内源性物质神经递质、激素、抗原、抗体神经递质、激素、抗原、抗体外源性物质外源性物质药物、毒物药物、毒物受体有亚型（受体有亚型（isomers）药物是受体的配体，分：药物是受体的配体，分：1.激动剂（激动剂（Agonist)，对受体有亲和力，对受体有亲和力，有有内在活性，与受体结合产生效应内在活性，与受
3、体结合产生效应2.拮抗剂（拮抗剂（antagonist)，对受体有亲和力，对受体有亲和力，无无内在活性，与受体结合不激活受体内在活性，与受体结合不激活受体3.受体包括（图受体包括（图3-1）：）：4.配体门控直接作用的离子通道受体，药物配体对受体直接作用配体门控直接作用的离子通道受体，药物配体对受体直接作用5.GPCR（G protein coupled receptor)6.蛋白蛋白-激酶型受体激酶型受体7.细胞核激素受体细胞核激素受体转转导导机机制制1.Direct ligand-gated ion channel receptor:跨膜蛋白，跨膜蛋白，45个跨膜个跨膜a a螺旋（螺旋（2
4、025 AA）。药物与跨膜蛋白结合，影响通道的开关，信号转化为细胞膜电位变化，）。药物与跨膜蛋白结合，影响通道的开关，信号转化为细胞膜电位变化，或离子浓度改变。如烟碱样乙酰胆碱受体，或离子浓度改变。如烟碱样乙酰胆碱受体，GABAA受体，谷氨酸受体，受体，谷氨酸受体，5-羟色羟色胺受体，甘氨酸受体胺受体，甘氨酸受体Acetylcholineg g-aminobutyric acid(GABA)glutamic acid5-hydroxy tryptamine(5-HT)2.GPCR:（占药物靶点（占药物靶点40%60%）G-Protein:heterotrimer(a/a/b/gb/g),结合结
5、合GTPGPCR:跨膜蛋白，跨膜蛋白，N端膜外，端膜外，7个个a a helix（2025 AA each)围成疏水腔穴，配体结围成疏水腔穴，配体结合位点合位点激动激动GPCR的配体：内源性胺，阿片生物碱，类花生酸，脂质信号分子，肽类，的配体：内源性胺，阿片生物碱，类花生酸，脂质信号分子，肽类，蛋白配体蛋白配体效应分子：酶、选择性效应分子：酶、选择性Ca2+,K+通道通道图图3-2，3-3作用于作用于GPCR的药物：的药物：b-肾上腺能受体、组胺肾上腺能受体、组胺H1受体、组胺受体、组胺H2受体、阿片受体、阿片m m受体、受体、5-HT3受体、多巴胺受体、多巴胺D2受体受体（表（表3-2）3.
6、Tyrosine protein kinase receptor:将细胞膜内的效应蛋白磷酸化，底物位点是将细胞膜内的效应蛋白磷酸化，底物位点是tyrosine residue,包括包括insuline,cytokine,EGFR，PDGFR，VEGFR，Bcr-abl kinase跨膜蛋白，跨膜蛋白，400700AA，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是，胞外结构域同源性较低，胞内序列保守，膜附近是ATP结合位点，结合位点，ATP磷酸化蛋白的磷酸化蛋白的tyrosine。受体激活后刺激癌基因。受体激活后刺激癌基因(oncogene)的转录的转录和表达，是抗癌药物的重要靶标（表和表达，是
7、抗癌药物的重要靶标（表3-3）4.Nuclear hormone receptor:调控调控DNA转录，包括甾类激素（雌激素、孕激素、转录，包括甾类激素（雌激素、孕激素、雄激素、皮质激素）、甲状腺素、维生素雄激素、皮质激素）、甲状腺素、维生素D3、维生素、维生素A等受体。（表等受体。（表3-4）Imatinib(Glivec by Novartis for 10 cancerseg.CML,GISTs),targeting Bcr-Abl kinase Leflonomide for RA,psoriatic arthritis,targeting PDGFR，F=80%t1/2=2 week
8、s酶（酶（Enzymes)药物酶靶：人体内固有的酶药物酶靶：人体内固有的酶/侵入体内病原体的酶系侵入体内病原体的酶系药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等作用是药物的重要靶点，药物对酶产生激活、诱导、抑制、复活等作用是药物的重要靶点，1/3 药物是酶抑药物是酶抑制剂。制剂。抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。抑制剂通常结合到酶的催化活性中心。Isozyme结构类似，催化相同的反应，但反结构类似，催化相同的反应，但反应底物和产物不同。特异性抑制剂，避免应底物和产物不同。特异性抑制剂，避免off-target副作用副作用Omeprezole:targeting H+/K+ATPase,Reversib
9、le inhibitorMethotrexate:targeting DHFR for cancer,abortion etc.1000X vs folate,almost irreversible 离子通道（离子通道（Ion channels)Ca2+,K+,Na+,Cl-通道通道转运蛋白：转运蛋白：去甲肾上腺素摄取蛋白、5-HT重摄取蛋白、神经末梢胆碱转运蛋白、P-糖蛋白核酸：核酸：DNA,RNA免疫系统：免疫系统：骨髓、淋巴结、脾、扁桃体、各种淋巴细胞。机体的正常免疫反应是消除入侵微生物和自身稳定的重要机制;免疫增强：疫苗、丙种球蛋白、干扰素;免疫抑制：环孢素基因遗传密码基因遗传密码正常
10、基因或其它有功能的基因导入体内表达而获得疗效，基因治疗，人胰岛素、人生长素、乙肝疫苗其它靶点其它靶点药物结构药物结构结构非特异性药物（麻醉剂等）结构特异性药物（大多数药物）活性不取决于热力学性质有相同的结构特征化学结构稍加改变，极大的改变生理活性Adrenaline:升血压Isoproterenol:支气管扩张药特异性（specificity)特异性极高（如尿嘧啶，氟脲嘧啶），中等（磺胺类），很低（抗过敏药）现代药物一般要求特异性30100，即药物与靶标和非靶标的亲和力差异要30X以上受体的特异性决定药物的特异性，药效的影响因素：药物理化性质，与受体的相互作用小分子药物结构解析小分子药物结构解
11、析General structure elucidation procedure:1.Determine molecular formula by MS2.Degree of Unsaturation=2+(2 x#Carbons)+#Nitrogens-#Hydrogens-#Halogens/2 3.Acquire 1H,HSQC and HMBC,write down chemical shifts and build connectivity4.Acquire 1D TOCSY&NOESY to resolve ambiguity5.Draw a tentative structure
12、 and check consistency with spectra6.Note:the presence of peaks can be proof of nuclear and its connectivity7.the absence of peaks can NOT be proof of no connectivity!2nI+1 Rule:I=1/2 for 1H,13C and 15N;I=1 for 2H;n:number of vicinal protons General rule:the closer to N(O),the bigger(even bigger)che
13、mical shiftsKarplus-Conroy Eq.3JHH=a cos2f-0.28 (a=10 if f90)Average JCH is around 146 Hz,as is normally used in 13C-1H HSQCHMBCHeteronuclear Multiple Bond CorrelationNormally detect 2J or 3J(ca.3Hz)Do not confuse with HMQC(heteronuclear multiple quantum correlation,similar to HSQC)HMBC without 1J s
14、uppressionFor small molecule,the splitted 1J correlation can be intuitive to identify HSQC peaksLess s/n compared with HSQCMay need to adjust the long range J coupling1H-1H CorrelationCOSY:3J 1H-1H(Correlation Spectroscopy)TOCSY Connectivity(Total Correlation Spectroscopy)more useful)Through SpaceNO
15、ESY(Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy)ROESY(Rotating frame Overhauser Effect Spectroscopy)Detect spatial correlation up to 5 Through BondTypical TOCSY Selection of NOESY and ROESY 600 1200 NOESY SpectrumDemo of 1D proton,TOCSY,HSQC and HMBC data processingDemo of structure verification Demo of
16、structure elucidation and assignmentGeneral structure elucidation procedure:1.Determine molecular formula by MS2.Degree of Unsaturation=2+(2 x#Carbons)+#Nitrogens-#Hydrogens-#Halogens/2 3.Acquire 1H,HSQC and HMBC,write down chemical shifts and build connectivity4.Acquire 1D TOCSY&NOESY to resolve am
17、biguity5.Draw a tentative structure and check consistency with spectra6.Note:the presence of peaks can be proof of nuclear and its connectivity7.the absence of peaks can NOT be proof of no connectivity!药物药物-靶标的分子识别和相互作用靶标的分子识别和相互作用分子识别（Molecular recognition):本质为物理、化学的互补性。大多为非共价作用（共价作用不可逆，毒性）相互作用类型（表
18、4-4）：电性作用，疏水作用，立体作用Ion-ion interaction：E1/r,长程作用，-5-10kcal/molion-dipole interaction:E 1/r2，-1-7kcal/molDipole-dipole interaction:E 1/r3,-1-7kcal/molHydrogen-bond:-1-7kcal/mol;N-HO键长2.83.2A;方向性：N-HO=C键角，N-HO为150180o;C=OH为100180ohydrogen bond donor;hydrogen bond acceptorChelation:常见五元/六元螯合环，或含硫四元环。螯合
19、剂可解重金属中毒（普鲁士蓝解铊中毒）熵变：结合后转动自由度受阻。刚性分子与受体的结合构象变化较小，更有利（RO5)药效团（药效团（pharmacophore)Ehrlich最早提出，产生特定药理作用所必需的物理化学特征及其空间分布。抽象概念，特定原子的特定空间位置。与药物活性有关的三维图像集合，具有相似的三维结构（构象、空间排列、空间距离）与相同受体有相同的作用部位，产生相同作用Feature:氢键给体，氢键接受体，正电荷中心，负电荷中心，疏水中心，芳环质心各个特征之间的距离和取向（氢键和芳环平面）从一组活性化合物（10）中总结提炼出：刚性（半刚性，或晶体结构）结构叠合，共有的药效团特征存在于
20、叠合的结构中（HTS，FBDD的苗头化合物）生成模型检验模型药物由适宜的骨架连接并支撑着必需的药效团，在发现活性分子的基础上的骨架变换优势结构（优势结构（privileged structure)甾类steroide苯并氮卓benzepine苯基二氢吡啶pyridine苯并螺环药效团设定标准：1.#features,=3 and=1 rings3.=2 COOH4.Normal features：-NH2,-CONH2,-OH,-C=O,-SO2-,-SO2NH2,-COOH,HCONH2-,-COO-脒amidine 胍carbamidine 脲carbamide 吡咯pyrrole 吲哚i
21、ndole 噻唑thiazole基团变化与活性基团变化与活性碱性/酸性基团：-SO3H,-PO3H2,-COOH溶解度增加，不易穿越细胞膜;碱性基团有胺，脒，胍，含氮杂环酰基：可能参与机体/病原体的酰化反应烷基：溶解度，分配，离解性，氧化还原，代谢等。甲基：脂/水溶性增加卤素：F连接于分子易代谢的部位。CF3体积与Cl接近，活性不同。Cl增加分子脂溶性、位阻作用和吸电子性的代谢稳定。Cl/Br一般在芳香环上，脂肪链上可离去成为亲电试剂；I较少。羟基：改变物理性质，改变活性的特异性。可形成氢键，可转化为醌参与氧化磷酸化巯基/二硫基：较少应用。巯基亲核性强，发生michael addition。二
22、硫基见环肽药物醚基/硫醚基：形成氢键。硝基：化疗，酶促还原为氨基。降低溶解度，pKa,增加脂溶性，偶极矩，t1/2。药效构型药效构型药物与受体结合时，立体结构与受体的互补性越好，活性越强。空间距离构型构象雌二醇，雌激素受体E-己烯雌酚Z-己烯雌酚仅E构型有效药效构象药效构象构象异构体：同一个分子内各原子和集团的空间位置不同Conformation：Preferential/Pharmacophoric受体与酶的作用部位有立体专一性被受体识别并与受体结构互补的构象产生活性反式优势构象，也是药效构象扭曲式反式a儿茶酚环垂直于C-C-N构成的平面优势构象反式b儿茶酚环与C-C-N共平面药效构象反式b
23、-A反式b-B药效构象以靶标蛋白为给定三维坐标系下：反式b-A的构象等效物活性低反式b-B的构象等效物活性高儿茶酚环沿蓝轴旋转180o儿茶酚环沿蓝轴旋转90o合成两个半刚性类似物证明活性构象毒性基团毒性基团1.亲电性基团：具有化学反应性，如b-卤代乙胺，磺酰脂，环氧乙烷，乙烯亚胺，a,b-不饱和酮/酯，可用作化疗，不可用于药效药物，可与人体正常的酶/核酸/蛋白发生共价结合，例如亲核取代，迈克尔加成等。2.代谢诱导生成毒性基团（表5-2）：可引起染色体突变（诱导细胞分化的药物可能致畸，维甲类）、肝毒性、心脏毒性（抑制hERG心律失常，心脏猝死)Retinoic acid,治疗早幼粒白血病/牛皮癣
24、，致胎鼠畸形发育Astermizole,治疗过敏性鼻炎，后发现抑制hERG K+ion channel,1999停用定量构效关系定量构效关系Quantitative Structure-Activity Relationships(QSAR)研究化合物的活性与其结构特征的关系，用数理统计方法研究活性与结构的量变规律2D QSAR(1960s):不能研究与受体3D空间作用的情况，不能研究构象与构型的问题Hansch-藤田稔夫(物化参数线形加和）Free-Wilson（取代基的活性贡献+母体化合物的生物活性）Kier(分子连接性）3D QSAR(1988s):以药物和受体的三维结构特征为基础，反映
25、药物分子与受体作用的能量变化和构象（计算机辅助药物设计）Hopfinger 分子形状分析Crippen:distance geometryCramer:Comparative molecular field analysis,CoMFA基本要求：了解基本原理Hansch-藤田分析藤田分析IC50,EC50,LD50取代基的疏水性Hammett方程中的取代基电性常数Tafts steric constant1.从先导化合物出发，设计选择首批化合物并合成2.定量测定化合物的活性in vivo/in vitro3.测算化合物的物理化学参数/取代基常熟4.回归法得到Hansch-藤田方程5.解释作用机制，预测新化合物活性，指导设计下一轮化合物的合成某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性某些官能团的等电性、等疏水性、等立体性