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1、L/O/G/O胃黏膜保护剂定义：胃黏膜保护剂是保护和增强胃黏膜防御机能，以及促进胃黏膜屏障修复的一类药物覆盖形成保护层，隔离损伤因子粘液糖蛋白/磷脂，HCO3-上皮细胞更新速度前列腺素,血流量巯基，氧自由基EGF及其受体,bFGF及其受体 药物保护胃黏膜作用机理含以下环节1中国医院用药评价与分析，中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：）：13372国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004胃黏膜保护剂药代动力学分类 二种作用方式：n吸收入血,全身性作用：n前列腺素类衍生
2、物n替普瑞酮n瑞巴派特n吉法酯n麦滋林n较少吸收入血,消化道局部作用n铋剂n铝剂:硫糖铝，磷酸铝，铝碳酸镁n依卡倍特钠外源覆盖型胃粘膜保外源覆盖型胃粘膜保护剂内源修复型胃粘膜保内源修复型胃粘膜保护剂铋剂铝剂萜衍生物衍生物抗氧自由基抗氧自由基类前列腺素前列腺素类胶体次枸胶体次枸橼酸酸铋硫糖硫糖铝类依卡倍特依卡倍特钠瑞巴派特瑞巴派特（膜固思达）（膜固思达）米索前列醇米索前列醇胶体果胶胶体果胶铋铝碳酸碳酸镁（达喜）（达喜）麦滋林麦滋林丽珠得珠得乐作用机理分类源于自然的启示松香在中国最早的药书神农本草经中记载了其对于现代医学所说的消化性溃疡、胃炎、皮肤损伤的疗效。田边制药注意到了松香的良好药效及其安全
3、性，从松香一系列的衍生物中筛选出了对胃炎、胃溃疡有良好治疗效果的萜类化合物依卡倍特钠。盖爽(依卡倍特钠)C20H27NaO5S.5H2O:492.56通用名依卡倍特钠颗粒英文名Ecabet Sodium Granules规格1.0g（以C20H27NaO5S5H2O计）剂型颗粒剂性状白色颗粒，薄荷香味，味微苦包装10袋/盒生 产 及 包 装日本田边生产；天津田边包装上市时间日本销售十余年；中国2005年底上市依卡倍特钠的化学结构特点R=SO3Al2(OH)5硫糖铝 依卡倍特钠依卡倍特钠同时具有疏水的磺酸基和亲水的羧基，在不同pH值条件下均可解离。硫糖铝只含有疏水性的磺酸基，只能在pH值较小的情
4、况下解离。盖爽(依卡倍特钠)的化学结构特点硫糖铝只能在酸性条件下与带正电的蛋白结合。依卡倍特钠与蛋白的结合不受高pH值的影响；同时pH值越小，结合能力越强硫糖铝SO3Al2(OH)5硫糖铝H+H+依卡倍特钠SO3aSO3硫糖铝只能在酸度高的条件下与蛋白结合羧基在酸度低的条件下可与蛋白结合+血清蛋白与粘液蛋白磺酸基在酸度高的条件下可与蛋白结合硫糖铝在酸度低的条件下不与蛋白结合血清蛋白与粘液蛋白依卡倍特钠COOCOOSO3盖爽(依卡倍特钠)的多种药理作用四大作用机理1、抑制胃蛋白酶活性2、直接覆盖，保护创面3、抑制幽门螺杆菌4、通过增加前列腺素，增加粘液分泌、碱基及胃粘膜血流依卡倍特钠直接覆盖粘膜
5、损伤部位依卡倍特钠直接覆盖粘膜损伤部位方法：给与胃溃疡患者（A2期胃体部后壁）依卡倍特钠1.0g，1.5小时候后内镜下观察结果：浅田 修二：臨牀研究712439（1994）胃溃疡患者内镜检查照片正常部位 74.31g/g 湿重溃疡边缘部位 264.81g/g 湿重损伤部位的结合量是正常部位3.6倍浅田修二：rog.ed.11 335（1991)0.50.40.30.20.10（Tyr.molmLmin）胃 蛋 白 酶 活 性時間meanSE3060901200（分）1086420（mgmL）依依 卡卡 倍倍 特特 钠钠 浓浓 度度p0.05（）（）胃蛋白酶活性随依卡倍特钠浓度变化对象:健康志愿
6、者(男性,n=6)方法:1g依卡倍特钠颗粒加20ml水后,给患者服用,15分钟以后收集所有的胃液,测量胃蛋白酶活性和依卡倍特钠浓度。依卡倍特钠抑制胃蛋白酶活性依卡倍特钠抑制胃蛋白酶活性依卡倍特钠加强胃粘膜修复，提高愈合质量依卡倍特钠加强胃粘膜修复，提高愈合质量胃粘膜的PGE、PGI含量変化Kohli Y et al:J.Kyoto Pref.Univ.Med.99 1085（1990）对象：慢性萎缩性胃炎患者（n=4）方法：依卡倍特钠1次1g，1日2次、2周连续给药，在给药前和给药后测定胃粘膜组织中的PGE和6-keto-PGF1（PGI稳定的分解成分）含量。40003000200010000
7、含量平均値(pg/mg湿重量)服药前服药后4003002001000含量平均値服药前服药后500(pg/mg湿重量)p0.05p0.01PGE6-keto-PGE1依卡倍特钠依卡倍特钠促进胃粘膜分泌PGE2,PGI2胃粘膜血流的变化Onoda Y et al.Jpn J.Pharmacol.52 631(1990)给予乙醇后时间给予乙醇后时间*（）（）200150100500胃胃粘粘膜膜血血流流量量-30依卡倍特钠给予依卡倍特钠给予0306090（分）（分）乙醇给予乙醇给予此时血流此时血流设为设为100*meanSEp0.05依依 卡卡 倍倍 特特 钠钠 组组100mg/kg依卡倍特钠组依卡倍
8、特钠组50mg/kg对照组对照组依卡倍特钠增加胃粘膜血流依卡倍特钠增加胃粘膜血流胃粘膜HCO3-分泌量的变化实验动物实验动物：大鼠大鼠（n=56）方法：方法：通过食管导管向胃内注入通过食管导管向胃内注入pH2.0的生理盐水或此液中加入依卡倍特钠的生理盐水或此液中加入依卡倍特钠2.5、5.0mg/ml的试验液。每的试验液。每20分钟回收注入液，测定分钟回收注入液，测定pH及及Pco2,以以HCO3-分泌量作为碱基分泌量的指标计算。分泌量作为碱基分泌量的指标计算。Onoda Y et al:Jpn J.Pharmacol.52 631(1990)时间时间対照対照组组（mol/hr）碱碱 基基 分分
9、泌泌 量量140181614120060meanSEp0.05依依卡卡倍倍特特钠钠组组5.0mg/mL依依卡卡倍倍特特钠钠组组2.5mg/mL204080100120160（分）（分）1依卡倍特钠依卡倍特钠依卡倍特钠促进碱基分泌依卡倍特钠促进碱基分泌时间（分钟）活菌数活菌数 log（cells/mL）87654321153045600试验菌株试验菌株:H.pyloriH.pylori NCTC 11637 NCTC 11637株株方方 法法:向向培培养养菌菌株株（H.H.pyloripylori NCTC NCTC 1163711637株株）中中加加入入枸枸橼橼酸酸缓缓冲冲液液(pH=3)(p
10、H=3)在在上上表表的的条条件件下下各各3737孵孵化化，经经时时测测定定活活菌菌数数。为为排排除除尿尿素素酶酶的的关关系系，同同时进行了不添加尿素的对比试验。时进行了不添加尿素的对比试验。各组成分各组成分尿素尿素依卡倍特钠依卡倍特钠 尿素添加对照组尿素添加对照组10mM10mM0 0 尿素未添加对照组尿素未添加对照组0 00 0 尿素加依卡倍特钠组尿素加依卡倍特钠组10mM10mM4mg/ml4mg/ml枸橼酸缓冲液中透射电子显微镜下所见活菌数的变化枸橼酸缓冲液中透射电子显微镜下所见活菌数的变化Shibata K et al:Antimicrob Agents Chemother 39 12
11、95 Shibata K et al:Antimicrob Agents Chemother 39 1295（19951995）依卡倍特钠抑制Hp尿素酶活性起到抑菌作用依卡倍特钠对Hp的抑制作用 代谢和排泄代谢和排泄 健康成人口服依卡倍特钠1.0g，25小时达最高血浆药物浓度（约1g/ml），半衰期约为8小时。大部分药物不经代谢，以原形排出体外，72小时内尿中排出约3%，粪便排出90%以上 血药浓度血药浓度 健康成人口服依卡倍特钠1.0g，2-5小时达最高血浆药物浓度约1g/ml，半衰期约为8小时。药代动力学副作用小，使用更安全临床试验总例数729例不良反应6例0.82%使用情况调查总例数57
12、15例不良反应53例0.93%安全性高安全性高正确应用依卡倍特钠依卡倍特钠特别注意：特别注意：直接倒入口中直接倒入口中,温水冲服温水冲服不要混悬于水中送服，因为依卡倍特钠不溶于水，有许多颗粒会挂在杯壁上，造成服用困难依从性好：依从性好：1 1日日2 2次次(早晚各一次）早晚各一次）依卡倍特钠治疗胃炎的临床效果内镜下所见改善率内镜下所见改善率100（）田辺製薬集計204060800显著改善42.7%显著改善82.8%显著改善69.7%显著改善58.9%中等度改善中等度改善中等度改善86.6%82.2%76.9%90.3%(n=93)浮肿(n=199)发红(n=202)糜烂(n=142)出血中等度
13、改善対象：急性胃炎和慢性胃炎急性发作期患者方法：依卡倍特钠1g，2次/日，一般给药2周依卡倍特钠治疗胃炎（VS.西咪替丁）双盲研究三好秋馬：Progress in Medicine141999（1994）综合评价：总体优于西咪替丁综合评价：总体优于西咪替丁20406080100（）（）092.5%70.0%（30）（40）（37）（41）（30）（40）（32）（40）（30）（40）97.3%73.3%87.5%西咪替丁组西咪替丁组73.3%100%92.5%85%依卡倍特钠组依卡倍特钠组92.5%p0.05p0.05N.S.p0.05N.S.70.0%内镜下内镜下改善度改善度自觉症状自觉症
14、状改善度改善度综合改善率综合改善率安全性安全性有用性有用性对象:急性胃炎和慢性胃炎急性发作期患者方法:依卡倍特钠1g或西咪替丁200mg 口服2次/日 x 8周 *MeanSE*P0.01(vs对照)n=1012 100 300 100 300 100 300 100 300 (mg/kg)药物:对照 依卡倍特纳 硫酸铝 替普瑞酮 瑞巴派特临床剂量:2g 2.73.24g 150mg 300mg 100806040200Igarashi et al：Journal of New Remedies and Clinics,47,1276(1998)方法：在给大鼠口服依卡倍特钠之前30分钟，给予阿
15、斯匹林(200mg/kg)，4小时后摘除胃，并检查损伤情况。溃疡指数（mm)依卡倍特钠对阿斯匹林诱发大鼠胃粘膜损伤的作用依卡倍特钠对阿斯匹林诱发大鼠胃粘膜损伤的作用依卡倍特钠治疗药物性胃炎的临床效果综合评价综合评价20406080100（）083.3%100%83.3%88.9%83.3%（n=18）（n=19）（n=18）（n=18）（n=18）内镜下改善度自觉症状改善度综合改善率安全性有用性对象:药物性胃炎(NSAID,类固醇,抗生素,抗肿瘤制剂）方法:依卡倍特钠1g，2次/日 x 2周川野淳：Prog.Med.142014（1994）L/O/G/O依卡倍特钠联合西咪替丁对照西咪替丁依卡倍
16、特钠联合西咪替丁对照西咪替丁单药治疗胃溃疡的一项前瞻、随机、多中心研究单药治疗胃溃疡的一项前瞻、随机、多中心研究DUET StudyDUET Study (D Dual ual U Use of se of E Ecabet and Cimetidine cabet and Cimetidine T Trailrail 依卡倍特钠与H2受体拮抗剂的累加效果试验方法试验设计试验设计：多中心多中心（4747家家）随机随机,封筒法比较试验封筒法比较试验对象患者对象患者：胃溃疡患者胃溃疡患者（A1A1，A2A2）200200例例评价评价 ：内镜检查内镜检查(第第4 4周周、第第8 8周周)自觉症状自觉
17、症状(第第2 2周周、第第4 4周周、第第8 8周周)西咪替丁西咪替丁400mg b.i.d.400mg b.i.d.西咪替丁西咪替丁400mg b.i.d.400mg b.i.d.依卡倍特钠依卡倍特钠 1g1g b b.i.d.i.d.单用组单用组（9797例例）合用组合用组（103103例例）服药疗程服药疗程 8 8周周分组及给药方法分组及给药方法：Murata H.et al.,J.Gastroen.Hepatol.,2003,18,1029-1033 3636606058588282p p 0.010.01p p 0.010.010 02020404060608080100100（）（
18、）有效率有效率西咪替丁组西咪替丁组西咪替丁组西咪替丁组西咪替丁西咪替丁依卡倍特钠组依卡倍特钠组4 4周周后后8 8周周后后内镜治愈率西咪替丁西咪替丁依卡倍特钠组依卡倍特钠组Murata H.et al.,J.Gastroen.Hepatol.,2003,18,1029-1033 p0.001p0.0010 02 24 46 68 8（周周）疗程疗程0 0404060608080100100：西咪替丁西咪替丁依卡倍特钠组依卡倍特钠组：西咪替丁西咪替丁缓缓解解率率 （）p0.001p0.001p0.01p0.01474766667373979789897373自觉症状缓解率Murata H.et
19、al.,J.Gastroen.Hepatol.,2003,18,1029-1033 按年龄内镜治愈率(8周后)67676060西咪替丁组西咪替丁组年龄年龄（岁岁）40405959202039391919西咪替丁西咪替丁依卡倍特钠组依卡倍特钠组(n=1)n=1)(n=0)n=0)NDND0 02020404060608080100100治治愈愈率率（）9292686882825959100100pp0.00010.0001(n=9)n=9)（n=13)n=13)(n=44)n=44)(n=44)n=44)(n=34)n=34)(n=36)n=36)(FisherFishersexacttest)
20、sexacttest)对于胃酸分泌量少的高龄者合用组比单用组有显著统计学差异Murata H.et al.,J.Gastroen.Hepatol.,2003,18,1029-1033 (Hasebe T,et al.Geriatric Gastroenterolgy 1992)0510152029n73039n174049n475059n616069n357079n1980n5基础胃酸分泌量基础胃酸分泌量峰值胃酸分泌量峰值胃酸分泌量Gastric acid secretion(mEq/h)按年龄胃酸分泌量年龄年龄（岁岁）结 论8 8周后合用组的周后合用组的内镜治愈率为内镜治愈率为82%82%比
21、单用组有显著比单用组有显著性性差异差异(p p0.010.01 )合用组的合用组的症状缓解率症状缓解率比单用组有显著性差异比单用组有显著性差异尤其是治疗早期即看得到差异尤其是治疗早期即看得到差异(2 2周后周后)合用组对合用组对胃酸分泌量少的高龄患者胃酸分泌量少的高龄患者效果显著效果显著（6060岁以上）有显著性差异岁以上）有显著性差异p0.0001p0.0001Murata H.et al.,J.Gastroen.Hepatol.,2003,18,1029-1033 总 结A1、A2期胃溃疡患者，西咪替丁加用依卡倍特钠治疗8周后，内镜治愈率为82%比单用组提高24%，症状缓解率提高26%，p
22、值均0.01有显著统计学差异。对胃酸分泌量少的高龄患者加用依卡倍特钠后效果显著，p值0.0001此项研究使得依卡倍特钠进入2007年日本胃溃疡治疗指南，且仅有2种胃粘膜保护剂进入该指南。Murata H.et al.,J.Gastroen.Hepatol.,2003,18,1029-1033 H2受体拮抗剂与黏膜保护药的联合用药受体拮抗剂与黏膜保护药的联合用药疗效+：依卡倍特钠、乙呱仑钠联合用药效果=：硫糖铝、索法酮、瑞巴派特疗效-：替普瑞酮日本消化学会胃溃疡治疗指南 G A S T R O MG A S T R O M内镜胃粘膜下层剥离术(ESD)后的溃疡治疗检讨【目的】对ESD术后的溃疡治
23、療，使用PPI加依卡倍特钠、确认溃疡的治愈速度、溃疡治愈形態、止血効果。验证依卡倍特钠对治疗作用上是否有积极作用。对于ESD造成的人为溃疡，PPI由注射换成口服可以得到更高的治疗效果。作为胃粘膜保护剂的依卡倍特钠与抑酸药联用治疗胃溃疡患者后能促进疗效，并且正在探讨其防止复发的效果。【背景】Asakuma Y et al.:Hepato-Gastroenterology 2009:56;1270 G A S T R O MG A S T R O M试验设计试验设计【对象对象】由于早期胃癌切除而接受ESD的患者【选择基准选择基准】ESD适应患者和在切除部位使用胃溃疡治疗药的患者未发生淋巴节转移,没
24、有溃疡的粘膜内癌 （但是,組織学上仅限高分化型,中分化型,乳頭状腺癌）【試験試験计划计划】PPI 注（PPI依卡倍特钠）口服PPI 口服PPI 注0日2日4週8週ESD内視鏡内視鏡PPI注：奥美拉唑20mgbidPPI口服：雷贝拉唑20mgbid依卡倍特钠：1gbidAsakumaYetal.:Hepato-Gastroenterology2009:56;1270 G A S T R O MG A S T R O M（）（）縮縮小小率率（）（）治治 癒癒 率率ESD术后溃疡的治愈术后溃疡的治愈効果効果治愈率治愈率（S1,S2移行率）移行率）溃疡缩小率溃疡缩小率 雷贝拉唑20mgbid（n=27
25、n=27*)雷贝拉唑20mgbid、依卡倍特钠1gbid（n=28n=28）P=0.0013P=0.0013P=0.0446P=0.0446FisherFisher sexacttestsexacttestStudentt-testStudentt-testP=0.0033P=0.0033P=0.0521P=0.0521AsakumaYetal.:Hepato-Gastroenterology2009:56;1270 G A S T R O MG A S T R O M总结总结依卡倍特钠与PPI并用的结果：ESD术后早期可促进溃疡的治愈（4周、8周S1、S2移行率分别提高29%和20%）溃疡大小缩小非常快速 （4周、8周溃疡缩小率分别提高95.8%，99.95%）未看到肉芽组织过度形成、疤痕呈扁平状未发现并发症和不良副作用ESD术后溃疡合并使用依卡倍特钠有显著疗效。AsakumaYetal.:Hepato-Gastroenterology2009:56;1270依卡倍特钠特点总结特点相应的功能临床意义抑制尿素酶抑制Hp 提高Hp根除率，减少复发同时具有亲水基、疏水基不受pH值变化的影响与抑酸剂合用不降低药效直接覆盖粘膜保护快速改善症状促进PG和血流的增加内源性修复作用粘膜愈合质量高，减少复发从松香中提取 安全副作用少2次/日服用次数减少病人依从性好L/O/G/O