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1、镇痛药analgesics第第19 19章章掌握:阿片受体激动药吗啡的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌症、成瘾的治疗、急性中毒及其解救；人工合成镇痛药哌替啶的药理作用、临床应用、不良反应和禁忌症。了解：可待因、美沙酮、芬太尼、喷他佐辛、二氢埃托啡的作用特点及应用；其他镇痛药曲马朵、布桂嗪及罗通定的作用特点及应用；阿片受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮的作用及应用。大纲要求：大纲要求：概述：概述：疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应，但剧烈疼痛也可带给病人极大痛苦，常伴有不愉快的情绪反应、心血管、呼吸等异常，甚至休克。急性痛急性痛(acute pain,锐痛锐痛)慢性痛
2、慢性痛(chronic pain,钝痛钝痛)镇痛药镇痛药作用于CNS，在不影响患者意识状态下选择性地解除或减轻疼痛的药物。概念：概念：狭义镇痛药狭义镇痛药 广义镇痛药广义镇痛药 解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药 解痉药等解痉药等阿片生物碱阿片生物碱(吗啡、可待因吗啡、可待因)人工合成镇痛药人工合成镇痛药(度冷丁度冷丁)镇痛药与局麻药、全麻药的区别 作用 意识 其他感觉及运动局麻药 局部 清楚 减弱全麻药 吸收 丧失 丧失镇痛药 吸收 清楚 不影响镇痛药分类阿片受体激动药阿片受体部分激动药其他镇痛药第一节第一节 阿片阿片生物碱类镇痛药生物碱类镇痛药1.阿片及其阿片生物碱阿片及其阿片生物碱第一节第一节
3、 阿片生物碱阿片生物碱类镇痛药类镇痛药阿片与鸦片战争 The Opium Wars(1839-1842)阿片与阿片与阿片与阿片与鸦鸦鸦鸦片片片片战战战战争争争争 The Opium WarsThe Opium Wars(1839-1842)(1839-1842)阿片阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果浆是罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有生物碱汁的干燥物，含有生物碱2020余种。余种。化学结构上分：化学结构上分：菲类：菲类：吗啡、可待因具有镇痛、镇咳异喹啉类：异喹啉类：罂粟碱松弛平滑肌，扩血管含阿片含阿片生物碱生物碱类植物：类植物：罂粟罂粟1803年首先从阿片年首先从阿片中提取得到阿片生中提取得到
4、阿片生物碱吗啡纯品物碱吗啡纯品。吗啡吗啡(morphine)1803年德国药师弗里德希年德国药师弗里德希泽尔蒂尔泽尔蒂尔纳纳(F.W.A.Serturner)从阿片中提取纯化从阿片中提取纯化得到一种具有阿片样高度活性的菲类得到一种具有阿片样高度活性的菲类生物碱，并以希腊梦幻之神摩耳甫斯生物碱，并以希腊梦幻之神摩耳甫斯(Morpheus)的名字命名为的名字命名为morphine。一一.基本结构及构效关系基本结构及构效关系ABC13456789101214151617CH3NOOHOHMorphine 1 1、体内过程：体内过程：p.o吸收快，吸收快，首关消除首关消除明显，明显，脂溶性低脂溶性低，
5、仅少量仅少量CNSCNS中枢作用。其经肝代谢产物中枢作用。其经肝代谢产物吗啡吗啡-6-葡糖醛酸仍具有药理活性葡糖醛酸仍具有药理活性,主要以主要以该形式经肾排泄，该形式经肾排泄，t2-3h，约持续约持续6h。2.2.药理作用（一）药理作用（一）中枢神经系统中枢神经系统 镇痛、镇静镇痛、镇静 抑制呼吸抑制呼吸 镇咳镇咳 催吐催吐 缩瞳缩瞳 其它其它特点机制作用作用强强，选择性高，选择性高，能能迅速缓解各种疼痛；迅速缓解各种疼痛；对慢性钝痛对慢性钝痛 急性锐；急性锐；不影响意识及其他感；不影响意识及其他感；镇静镇静,欣快欣快 euphoria(消除疼痛引起的焦虑、紧消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧张、
6、恐惧,提高对疼痛的耐提高对疼痛的耐受力受力,出现嗜睡、精神朦胧、出现嗜睡、精神朦胧、理智障碍等理智障碍等,安静时易诱安静时易诱导入睡导入睡,但易唤醒但易唤醒;欣快表欣快表现为满足感、飘然欲仙等。）现为满足感、飘然欲仙等。）治疗剂量即可产生治疗剂量即可产生,作用作用持久。持久。激激动动呼呼吸吸中中枢枢的的阿阿片片受受体体,降降低低呼呼吸吸中中枢枢对对COCO2 2张张力力的的敏敏感感性性,并并可可抑抑制制呼呼吸吸调调整整中中枢枢,使呼吸频率减慢使呼吸频率减慢,潮气量降低。潮气量降低。呼呼吸吸抑抑制制是是morphinemorphine急急性性中中毒致死的主要原因。毒致死的主要原因。抑抑制制咳咳嗽
7、嗽中中枢枢,镇镇咳作用强大。咳作用强大。由由于于易易成成瘾瘾，临临床床少用。少用。兴奋中枢的表现。兴奋中枢的表现。兴兴奋奋脑脑干干催催吐吐化化学学感感受受区区恶心、呕吐。恶心、呕吐。兴兴奋奋支支配配瞳瞳孔孔的的副副交交感感神神经经缩瞳。缩瞳。针尖样瞳孔（中毒表现）针尖样瞳孔（中毒表现）抑制促性腺释放激素抑制促性腺释放激素和促肾上腺皮质释放和促肾上腺皮质释放激素的释放。激素的释放。抑制抗利尿激素释放。抑制抗利尿激素释放。阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽（补充）（补充）（一）阿片受体（一）阿片受体阿片受体的阿片受体的多型性多型性及功能：及功能：m:m:与镇痛、呼吸抑制、欣快与镇痛、呼吸抑制、欣快
8、感、药物依存有关感、药物依存有关k k：与镇痛、缩瞳、镇静有关与镇痛、缩瞳、镇静有关d d：与精神活动有关与精神活动有关研究史：研究史：吗啡1803年被分离1962年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。1973年 Snyder等提出脑内存在阿片受体。1975年 Hughes等成功分离出脑啡肽。19921993年 克隆出 阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体在体内的分布：阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：边缘系统、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠肌。（二）（二）内源性阿片样物质内源性阿片样物质脑菲
9、肽脑菲肽-内菲内菲肽肽强菲肽强菲肽（三）（三）内源性抗痛系统及抗痛机制内源性抗痛系统及抗痛机制内阿片肽能神经元释放内阿片肽激动阿片受体通过 G蛋 白 偶 联 机 制 抑 制ACCa2+内 流、K外 流前膜递质（P物质等）释放突触后膜超极化阻止痛觉冲动的传导、传递镇痛镇痛机制：镇痛机制：吗啡特异性与不同脑区阿片受体结，模拟内源性阿片样物质，激活体内的抗痛系统，提高痛阈，阻断痛觉冲动的传导，发挥中枢性镇痛作用。吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）头端。）头端。C C：尾核；尾核；
10、T T：丘脑；丘脑；P P：壳核；壳核；GPGP：苍白球苍白球吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质区等部位的阿片受体，主要是受体，模拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥镇痛作用的。其缓解疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快的药理作用则与其通过激活中脑边缘系统和蓝斑核阿片受体而影响多巴胺能神经功能有关。2.2.药理作用（二）药理作用（二）外周作用外周作用 消化系统消化系统胃肠道：张力，蠕动，引起便秘；胆道：兴奋(Oddi氏括约肌)，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。抑制胆汁、胰液和肠液分泌，同时吗啡抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造成便秘。心血管系统
11、心血管系统l扩张外周血管扩张外周血管 降压（体位性低血压）降压（体位性低血压）激动孤束核的阿片受体，降低中枢交感张力。促进组胺释放。l扩张脑血管扩张脑血管 脑血流量增加，增高颅内脑血流量增加，增高颅内压。压。机制：抑制呼吸，致CO2蓄积。其他其他Morphine兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；Morphine使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程。2.2.药理作用（三）药理作用（三）免疫系统免疫系统 吗吗啡啡对对免免疫疫系系统统有有抑抑制制作作用用,包包括括抑抑制制淋淋巴巴细细胞胞增增殖殖,减
12、减少少细细胞胞因因子子的的分分泌泌，减减弱弱自自然然杀杀伤伤细细胞胞（NKCNKC）的的细细胞胞毒毒作作用用。也也可可抑抑制制人人类类免免疫疫缺缺陷陷病病毒毒（HIVHIV）蛋蛋白白诱诱导导的的免免疫疫反反应应，这这可可能能是是吗吗啡啡吸吸食食者者易易感感染染HIVHIV病毒的主要原因。病毒的主要原因。3.3.临床应用临床应用n镇痛镇痛 急性锐痛急性锐痛 内脏绞痛内脏绞痛 心肌梗死引起的剧疼心肌梗死引起的剧疼 晚期癌痛晚期癌痛n心源性哮喘心源性哮喘n急、慢性消耗性腹泻急、慢性消耗性腹泻 可缓解或消除严重的创伤、烧伤、手术等引起的剧痛。久用易成瘾，一般仅用于其他镇痛药无效时的短期应用。对内脏平滑
13、肌痉挛引起的绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，须与解痉药阿托品合用对心肌梗死引起的剧，除能缓解疼痛和减轻焦虑外，其扩张血管作用可减轻患者心脏负担。血压正常的心梗者可用。扩血管,降低外周阻力；镇静,消除患者紧张情绪，降低氧耗；抑制呼吸,降低中枢对CO2的敏感性,缓解急促的浅表呼吸。注意：对心源性哮喘伴休克昏迷和严重肺功能不全者禁用；支气管哮喘禁用。4.4.不良反应不良反应n副作用副作用n耐受和成瘾耐受和成瘾n急性中毒急性中毒 治疗量，可引起眩晕、恶心、呕吐、便秘、尿少、排尿困难、胆道压力升高甚至胆绞痛、直立性低血压、呼吸抑制及嗜睡等不良反应。连续反复应用易产生耐受性和成瘾性。吗啡成瘾作用非常强，成瘾后，一
14、旦停药，会出现戒断现象，常迫使成瘾者不择手段的去获得这类药物，危害极大。应按国家颁布的麻醉药品管理条例严格管理。原因：用量过大。表现：昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制、血压下降、紫绀、少尿、体温下降，甚至休克、呼吸麻痹。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救：人工呼吸，适量给氧，以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮治疗。成瘾性：表现为躯体依赖性和精神依赖性，停药后出现戒断症状，甚至意识丧失，病人精神出现变态，有明显强迫性觅药行为等。耐受性:药物反复使用后，机体对药物反应强度递减。表现为使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。可能原因：1.可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障；2
15、.受体下调；3.孤啡肽生成增加-对抗阿片类药物作用。腹泻腹泻出汗出汗抑郁抑郁震颤震颤衰弱衰弱肌痉挛肌痉挛寒战寒战渴求药物渴求药物头痛头痛、戒断综合症戒断综合症戒断症状：停药后出现兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等,造成很大痛苦。成瘾的治疗：替代疗法 美沙酮或二氢埃托啡 单独或联合治疗，6 7 天可基本脱瘾。5.5.禁忌症禁忌症 疼痛原因未明；疼痛原因未明；支气管哮喘、肺心病；支气管哮喘、肺心病；产妇、哺乳妇、新生儿、婴儿；产妇、哺乳妇、新生儿、婴儿；颅内压增高；颅内压增高；肝功能严重减退；肝功能严重减退；失血致血循环不良。失血致血循环不良。可待因可待因(cod
16、einecodeine)又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有又名甲基吗啡，在肝内代谢，约有10%脱甲脱甲基后转化为吗啡。基后转化为吗啡。镇咳作用较强（1/4）；镇痛作用弱（1/12）；镇静作用不明显，对呼吸中枢的抑制也 较轻，欣快感与依赖性弱于吗啡。缓解中等程度疼痛；干咳、剧咳。特点特点用途用途哌替啶(pethidine,度冷丁)第二节 人工合成镇痛药 特点：特点：主要激动主要激动m m阿片受体阿片受体,作用与吗啡基本相同。作用与吗啡基本相同。中枢神经中枢神经 镇痛（1/71/10)、镇静、欣快、呼 吸抑制似吗啡,但弱；无明显镇咳作 用。平滑肌平滑肌 中度提高胃肠平滑肌及括约肌张力，可引起胆绞痛，但
17、较少引起便密和 尿潴留,也无止泻作用；对子宫无明 显影响，不延长产程。心血管心血管 用同吗啡。成瘾性成瘾性 成瘾较慢，戒断症状持续时间较短。临床应用临床应用（1）作为吗啡的替代品，作为吗啡的替代品，用于用于各种剧痛各种剧痛,可用可用于分娩止痛于分娩止痛,但临产前但临产前24小时内不宜用小时内不宜用,以防以防抑制新生儿呼吸抑制新生儿呼吸;治疗胆绞痛时治疗胆绞痛时,需合用阿托需合用阿托品。品。（2）心源性心源性哮喘哮喘。（3）人工冬眠人工冬眠（冬眠合剂（冬眠合剂)（4）麻醉前麻醉前给药给药 度冷丁度冷丁氯丙嗪氯丙嗪异丙嗪异丙嗪 不良反应不良反应:恶心、呕吐、口干、眩晕、出汗、心悸、体位恶心、呕吐、
18、口干、眩晕、出汗、心悸、体位性低血压，偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进性低血压，偶可致震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥。甚至惊厥。久用也可久用也可成瘾。成瘾。禁忌症与吗啡同。禁忌症与吗啡同。第三节第三节 其它人工合成镇痛药其它人工合成镇痛药1）芬太尼（fentanyl）镇痛作用较吗啡强100倍，用量小，作用迅速，维持时间短。可用于各种剧痛。1.主要用于麻醉辅助用药和静脉复合麻醉。2.外科小手术时，与氟哌利多合用有安定镇 痛作用。本药成瘾性较小。2）美沙酮（）美沙酮（methadone）口服与注射同样有效口服与注射同样有效；镇痛作用与吗啡相当；镇痛作用与吗啡相当；欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，
19、欣快症状弱于吗啡，成瘾性产生较慢，程度较轻；程度较轻；临床用于各种剧痛，及临床用于各种剧痛，及吗啡和海洛因吗啡和海洛因 的脱毒治疗。的脱毒治疗。特点：特点：3）曲马朵（）曲马朵（tramadol）镇痛效果好，治疗量不抑制呼吸，亦不 影响心血管功能，不产生便秘等副作用.用于中重度急慢性疼痛及外科手术。4）强痛定（）强痛定（fortanodyn）镇痛作用为吗啡的1/3。多用于偏头疼、三叉神经痛、炎症性及 外伤性疼痛、关节痛、痛经及癌症引起 的疼痛。第四节第四节 部分激动阿片受体的镇痛药部分激动阿片受体的镇痛药喷他佐辛喷他佐辛(pentazocine,镇痛新镇痛新)1.为阿片受体部分激动剂，主要激动
20、、受体，但拮抗受体。2.其镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制为吗啡的1/2，对心血管兴奋而非抑制；3.成瘾性很小,在药政管理上已列入非麻醉品。4.用于各种慢性剧痛。第五节第五节 与阿片受体激动无关的镇痛药与阿片受体激动无关的镇痛药 罗通定（罗通定（rotundine）镇痛哌替啶，解热镇痛药；镇痛哌替啶，解热镇痛药；对于慢性持续性钝痛效果好；对于慢性持续性钝痛效果好；其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关；其镇痛作用与阻断脑内多巴胺受体有关；因有镇静催眠作用，故也适用于半失眠的头因有镇静催眠作用，故也适用于半失眠的头 痛者；痛者；无成瘾性。无成瘾性。第五节第五节 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药 纳洛酮（
21、纳洛酮（naloxone）纳曲酮）纳曲酮(naltrexone)对各型阿片受体有拮抗作用。其本身无明显药理效应及毒性，但对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状，用于对吸毒成瘾者的诊断。对吗啡急性中毒者，可解救呼吸抑制及其它中枢抑制症状，使昏迷患者迅速复苏，用于吗啡类镇痛药急性中毒的解救。对各种应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克、呼吸抑制、循环衰竭等症状有明显逆转作用，试用于各种休克、乙醇中毒等。此外还是研究阿片受体的重要工具药。癌痛镇痛三阶梯疗法癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）中度疼痛 弱阿片类（可待因等）重度疼痛 强阿片类（吗啡、度冷丁等）在用药过程中l尽量选择口服给药途径；l有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药，l剂量个体化，l需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。【复习思考题复习思考题】1.试述吗啡的药理作用及临床应用。2.吗啡为何可用于治疗心源性哮喘？3.与吗啡比较，哌替啶有哪些特点？4.吗啡急性中毒可用何药抢救？为什么？