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1、 一、细胞分化一、细胞分化 细胞分化细胞分化是在个体发育过程中,细胞后代间形态、结是在个体发育过程中,细胞后代间形态、结构及功能上产生稳定差异的过程。构及功能上产生稳定差异的过程。主要特征主要特征是:分化过是:分化过程中出现组织特异性蛋白质;细胞分化是稳定的、不可程中出现组织特异性蛋白质;细胞分化是稳定的、不可逆的;分化方向的决定早于形态差异的出现。逆的;分化方向的决定早于形态差异的出现。(一)细胞质在细胞分化中的决定作用(一)细胞质在细胞分化中的决定作用 受精卵的分裂称卵裂。卵裂过程的每次分裂,核物质受精卵的分裂称卵裂。卵裂过程的每次分裂,核物质都是均匀分配到子细胞中,但是细胞质中物质的分布
2、是都是均匀分配到子细胞中,但是细胞质中物质的分布是不均匀的,因此,不均匀的,因此,胞质分裂时的胞质物质在子细胞的不胞质分裂时的胞质物质在子细胞的不均等分配,在一定程度上决定了细胞的早期分化均等分配,在一定程度上决定了细胞的早期分化。(二)细胞核在细胞分化中的作用(二)细胞核在细胞分化中的作用 细胞核是真核细胞遗传信息的贮存场所。在细胞分化细胞核是真核细胞遗传信息的贮存场所。在细胞分化过程中,细胞核对于细胞分化也有重要的影响,它可能过程中,细胞核对于细胞分化也有重要的影响,它可能通过控制细胞质的生理代谢活动从而控制分化。通过控制细胞质的生理代谢活动从而控制分化。细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞
3、(三)外界环境对细胞分化的影响(三)外界环境对细胞分化的影响 细胞对邻近细胞的形态发生会产生影响,并决定其分细胞对邻近细胞的形态发生会产生影响,并决定其分化方向,这种作用称为诱导作用。化方向,这种作用称为诱导作用。细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞2 2、分分化化抑抑制制:分分化化成成熟熟的的细细胞胞可可以以产产生生抑抑素素,抑抑制制相相邻邻细细胞胞发发生生同同样样的的分分化化。如如含含有有成成蛙蛙心心组组织织的的培培养养液液培培养养蛙蛙胚胚,则则蛙蛙胚胚不不能能发育出正常的心脏。发育出正常的心脏。3 3、细细胞胞数数量量效效应应:小小鼠鼠胚胚胎胎胰胰腺腺原原基基在在体体外外进进行行组组织织培培
4、养养时时,可可发发育育成成具具有有功功能能的的胰胰腺腺组组织织,但但如如果果把把胰胰原原基基切切成成8 8小小块块分分别别培培养养,则则都都不不能能形形成成胰胰腺腺组组织织,如如果果再再把把分分开开的的小小块块合合起起来来,又又可可形成胰腺组织。形成胰腺组织。4 4、细细胞胞外外基基质质的的影影响响:干干细细胞胞在在IVIV型型胶胶原原和和层层粘粘连连蛋蛋白白上上分分化化为为上上皮皮细细胞胞;在在I I型型胶胶原原和和纤纤粘粘连连蛋蛋白白上上形形成成纤纤维维细细胞胞;在在IIII型型胶胶原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。原及软骨粘连蛋白上发育为软骨细胞。5 5、在多细胞生物幼体发育过程中,环境
5、中的激素作用能引发和促进、在多细胞生物幼体发育过程中,环境中的激素作用能引发和促进细胞分化。细胞分化。1、细胞间的诱导作用在胚胎发育过程器官的发生中具重要作用、细胞间的诱导作用在胚胎发育过程器官的发生中具重要作用。细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞(四四)细胞分化的原理细胞分化的原理 1.1.细胞核的全能性细胞核的全能性 在动物个体发育过程中,受精卵具有分化出各种组织和在动物个体发育过程中,受精卵具有分化出各种组织和细胞,并建立一个完整个体的潜在能力,这种细胞称为细胞,并建立一个完整个体的潜在能力,这种细胞称为全全能细胞能细胞。在胚胎发育的囊胚细胞和原肠胚细胞,虽然具有分化出在胚胎发育的囊胚细胞
6、和原肠胚细胞,虽然具有分化出多种组织的潜能,却不能发育成完整的个体,这类细胞叫多种组织的潜能,却不能发育成完整的个体,这类细胞叫做做多能细胞多能细胞。在动物成体中仍存在着保持增殖能力的细胞,它们产生在动物成体中仍存在着保持增殖能力的细胞,它们产生的细胞后代有的能分化为多种组织,有的只能分化出一种的细胞后代有的能分化为多种组织,有的只能分化出一种细胞。只能分化出一种细胞的类型叫做细胞。只能分化出一种细胞的类型叫做单能细胞单能细胞。随着动物细胞分化程度提高,细胞分化潜能越来越窄,但随着动物细胞分化程度提高,细胞分化潜能越来越窄,但它们的细胞核仍保持着原有的全部遗传物质,具有全能性。它们的细胞核仍保
7、持着原有的全部遗传物质,具有全能性。高度分化的植物组织具有发育成完整植物的潜能,保持着高度分化的植物组织具有发育成完整植物的潜能,保持着发育的全能性。发育的全能性。细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞2.2.基因的选择表达基因的选择表达 细胞分化是与基因选择表达有关。细胞的编码基因分细胞分化是与基因选择表达有关。细胞的编码基因分为两类:为两类:管家基因和奢侈基因。管家基因管家基因和奢侈基因。管家基因是维持细胞生是维持细胞生存必需的一类基因,在各类细胞中都处于活动状态。存必需的一类基因,在各类细胞中都处于活动状态。奢奢侈基因侈基因是在不同组织细胞中选择表达的基因,与分化细是在不同组织细胞中选择表达的
8、基因,与分化细胞的特殊性状直接相关,这类基因的丧失对细胞生存没胞的特殊性状直接相关,这类基因的丧失对细胞生存没有直接影响。目前认为,有直接影响。目前认为,细胞分化主要是奢侈基因中某细胞分化主要是奢侈基因中某些特定基因有选择地表达的结果些特定基因有选择地表达的结果。二、癌细胞二、癌细胞 在个体正常发育过程中,细胞有控制地通过有在个体正常发育过程中,细胞有控制地通过有丝分裂增殖,有秩序地发生分化,执行特定的功丝分裂增殖,有秩序地发生分化,执行特定的功能。可是,有些细胞由于受到某种因素的作用则能。可是,有些细胞由于受到某种因素的作用则发生转化,不再进行终未分化,而变成了不受调发生转化,不再进行终未分
9、化,而变成了不受调节的恶性增殖细胞,这种细胞称为节的恶性增殖细胞,这种细胞称为癌细胞癌细胞。细胞分化与癌细胞细胞分化与癌细胞肿肿瘤瘤(tumortumor)在在致致瘤瘤因因素素作作用用下下,细细胞胞在在基基因因水水平平上上失失去去对对其其生生长长的的正正常常调调控控,导导致致异异常常增生。增生。良性肿瘤:生长缓慢,与周围组织边界明显。良性肿瘤:生长缓慢,与周围组织边界明显。恶恶性性肿肿瘤瘤:癌癌症症(cancer)(cancer),生生长长快快、具具有有迁迁移移性。性。据据20012001年年卫卫生生事事业业发发展展情情况况统统计计公公报报,恶恶性性肿肿瘤为城市地区居民死因第一位。瘤为城市地区
10、居民死因第一位。肿肿瘤瘤组组织织由由实实质质和和间间质质两两部部分分构构成成,实实质质是是肿肿瘤细胞,间质由结缔组织和血管组成。瘤细胞,间质由结缔组织和血管组成。1、癌细胞的形态特征、癌细胞的形态特征核质比显著高于正常细胞,可达核质比显著高于正常细胞,可达1:11:1;出现巨核、双核或多核;出现巨核、双核或多核;线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生;线粒体表现为不同的多型性、肿胀、增生;细胞骨架紊乱;细胞骨架紊乱;细胞表面特征改变,产生肿瘤相关抗体细胞表面特征改变,产生肿瘤相关抗体(tumor associated antigentumor associated antigen)。)。(一)癌
11、细胞的主要特征(一)癌细胞的主要特征细胞周期失控细胞周期失控,无限增殖无限增殖;细胞间的粘着性降低,易分散和转移细胞间的粘着性降低,易分散和转移;接触抑制丧失接触抑制丧失;定着依赖性丧失定着依赖性丧失,粘壁性下降;粘壁性下降;去分化现象去分化现象;对生长因子需要量降低对生长因子需要量降低;代谢旺盛代谢旺盛;易于被凝集素凝集;易于被凝集素凝集;产生新的膜抗原;产生新的膜抗原;线粒体功能障碍线粒体功能障碍;可移植性,如人的癌细胞可移植到鼠体,形成移植瘤。可移植性,如人的癌细胞可移植到鼠体,形成移植瘤。2、癌细胞的生理特征、癌细胞的生理特征(二)肿瘤形成的内因一些学者对细胞癌变的机理提出了一些学者对
12、细胞癌变的机理提出了“癌基因癌基因学说学说”:认为病毒对细胞的致癌作用是由于病毒:认为病毒对细胞的致癌作用是由于病毒基因组中的癌基因引起,而正常细胞中存在的癌基因组中的癌基因引起,而正常细胞中存在的癌基因是在早期进化过程中通过病毒感染而从病毒基因是在早期进化过程中通过病毒感染而从病毒基因组中获得。如果细胞癌基因受阻,则细胞能基因组中获得。如果细胞癌基因受阻,则细胞能正常发育;在各种致癌因子作用下,细胞癌基因正常发育;在各种致癌因子作用下,细胞癌基因被活化而使细胞发生癌变。被活化而使细胞发生癌变。癌细胞的形成往往涉及多个基因的改变。癌细胞的形成往往涉及多个基因的改变。是细胞内与细胞增殖相关的基因
13、,在进化上高等保守。是细胞内与细胞增殖相关的基因,在进化上高等保守。当原癌基因的结构或调控区发生变异,基因产物增多或当原癌基因的结构或调控区发生变异,基因产物增多或活性增强时,使细胞过度增殖,从而形成肿瘤。活性增强时,使细胞过度增殖,从而形成肿瘤。原癌基因的产物主要包括:原癌基因的产物主要包括:生长因子,如生长因子,如sissis;生长因子受体,如生长因子受体,如fmsfms、erbBerbB;信号转导组分,如信号转导组分,如srcsrc、rasras、rafraf;细胞周期蛋白,如细胞周期蛋白,如cyclincyclin D D;细胞凋亡调控因子,如细胞凋亡调控因子,如bcl-2bcl-2;
14、转录因子,如转录因子,如mycmyc、fosfos、junjun。1 1、原癌基因、原癌基因(oncogeneoncogene)补充补充19661966年年RousRous因发现鸡肉瘤的病原体因发现鸡肉瘤的病原体RousRouss s sarcoma virus,RSVsarcoma virus,RSV,获诺贝尔奖。获诺贝尔奖。19701970年年TeminTemin 和和BatimoreBatimore证实证实RSVRSV是反转是反转录病毒,获录病毒,获19751975年诺贝尔奖。年诺贝尔奖。1970s H.1970s H.VarmusVarmus和和J.M.BishopJ.M.Bishop
15、发现发现RSVRSV中的致瘤基因是中的致瘤基因是srcsrc,编码一种胞质酪氨酸激编码一种胞质酪氨酸激酶,参与细胞增殖相关的信号转导。酶,参与细胞增殖相关的信号转导。c-oncc-onc:正常细胞中的癌基因;存在内含子。正常细胞中的癌基因;存在内含子。v-oncv-onc:病毒中的癌基因,是连续的。病毒中的癌基因,是连续的。原癌基因的类型原癌基因的类型原癌基因的类型原癌基因的类型抑抑癌癌基基因因的的作作用用:抑抑制制细细胞胞增增殖殖;促促进进细细胞胞分分化化;和和抑抑制细胞迁移。制细胞迁移。抑癌基因的突变是隐性的。抑癌基因的突变是隐性的。抑癌基因的产物主要包括:抑癌基因的产物主要包括:转录调节
16、因子:如转录调节因子:如RbRb、p53p53;负调控转录因子:如负调控转录因子:如WTWT;周期蛋白依赖性激酶抑制因子(周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKICKI),如),如p21p21;rasras GTP GTP酶活化蛋白:如酶活化蛋白:如NF-1NF-1;DNADNA修复因子:如修复因子:如BRCA1BRCA1、BRCA2BRCA2;磷酸脂酶:如磷酸脂酶:如PTENPTEN;细胞粘附分子:如细胞粘附分子:如DCCDCC。2 2、抑癌基因、抑癌基因抑癌基因的类型抑癌基因的类型抑癌基因的类型抑癌基因的类型基基因因本本身身或或其其调调控控区区发发生生变变异异,导导致致基基因因的的过过表表达达,
17、或或产产物物蛋蛋白白活活性性增增强强,使使细细胞胞过过度度增增殖殖,形成肿瘤。形成肿瘤。(1 1)点点突突变变:rasras基基因因家家族族,如如膀膀胱胱癌癌中中的的c-c-Ha-rasHa-ras基因仅有一个核苷酸的变异。基因仅有一个核苷酸的变异。(2 2)基基因因扩扩增增:存存在在于于某某些些造造血血系系统统恶恶性性肿肿瘤瘤中中,如如前前髓髓细细胞胞性性白白血血病病中中,c-mycc-myc扩扩增增832832倍。倍。3、原癌基因的激活、原癌基因的激活(3 3)DNADNA重重排排:染染色色体体的的易易位位,使使原原癌癌基基因因处处于于活活跃跃转转录录基基因因强强启启动动子子的的下下游游,
18、将将产产生生过过度度表表达达。如如BurkittBurkitt淋淋巴巴瘤瘤细细胞胞的的染染色色体体易易位位,使使c-mycc-myc与与IGIG重链基因的调控区为邻。重链基因的调控区为邻。染色体易位与脆性位点有关。染色体易位与脆性位点有关。(4 4)插插入入激激活活:某某些些不不含含v-oncv-onc的的弱弱转转化化逆逆转转录录病病毒毒,具具有有冗冗长长末末端端重重复复序序列列(LTR)(LTR),含含有有启启动动子子、增增强强子子,插插入入基基因因组组后后引引起起下下游游基基因因过表达。过表达。3、原癌基因的激活、原癌基因的激活(三)(三)肿瘤形成的外因肿瘤形成的外因根根据据其其性性质质分
19、分为为:化化学学、生生物物和和物物理理致致癌癌物物三大类三大类根据它们在致癌过程中的作用,可分为;根据它们在致癌过程中的作用,可分为;启动剂:可直接改变启动剂:可直接改变DNADNA的成分或结构。的成分或结构。促促进进剂剂:本本身身不不能能诱诱发发肿肿瘤瘤,但但有有促促进进作作用用。如如糖糖精精可可促促进进膀膀胱胱癌癌的的发发生生,苯苯巴巴比比妥妥促促进进肝癌的发生。肝癌的发生。完全致癌物:兼具启动和促进两种作用。完全致癌物:兼具启动和促进两种作用。亚硝胺类,能引起消化系统肿瘤;亚硝胺类,能引起消化系统肿瘤;多环芳香烃类,如苯并芘。多环芳香烃类,如苯并芘。芳香胺类,如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症
20、;芳香胺类,如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症;烷化剂类,如芥子气、环磷酰胺等;烷化剂类,如芥子气、环磷酰胺等;氨基偶氮类,如奶油黄,可引起肝癌;氨基偶氮类,如奶油黄,可引起肝癌;碱基类似物,如碱基类似物,如5-5-溴尿嘧啶、溴尿嘧啶、5-5-氟尿嘧啶;氟尿嘧啶;氯乙烯,与塑料工人的肝血管肉瘤有关。氯乙烯,与塑料工人的肝血管肉瘤有关。元素,如铬、镍、砷。元素,如铬、镍、砷。1 1、化学致癌物、化学致癌物化学致癌物的作用机理:化学致癌物的作用机理:可可与与 DNADNA、RNARNA、蛋蛋白白质质等等生生物物大大分分子子中中的的亲亲核核基基团团发发生生作作用用,引引起起碱碱基基颠颠换换、缺缺失失,DN
21、ADNA交联、断裂,染色体畸变等。交联、断裂,染色体畸变等。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。引起细胞中胞嘧啶的甲基化水平降低。(1 1)、肿瘤病毒)、肿瘤病毒逆逆转转录录病病毒毒,如如:人人T T淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病病病毒毒(HTLVHTLV)、)、ATLVATLV、HIVHIV、RSVRSV等病毒;等病毒;乙型肝炎病毒(乙型肝炎病毒(HBVHBV):):原发性肝癌(原发性肝癌(PLCPLC)。)。人乳头瘤状病毒(人乳头瘤状病毒(HPVHPV):):生殖道肿瘤。生殖道肿瘤。EpsteinEpstein BarsBars病病 毒毒(EBVEBV);与与 儿儿 童童 的的 Burkitt
22、Burkitt淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。淋巴瘤和成人的鼻咽癌发生有关。后三类都是后三类都是DNADNA病毒。病毒。2 2、生物性致癌因素、生物性致癌因素HIVHerpes VirusAdenovirusMouse Leukemia Virus目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。目前已知有数十种霉菌毒素对动物有致癌性。黄黄曲曲霉霉菌菌广广泛泛存存在在于于污污染染的的食食品品中中,尤尤以以霉霉变变的的花花生生、玉米及谷类含量最多。玉米及谷类含量最多。黄黄曲曲霉霉毒毒素素(aflatoxinaflatoxin)有有许许多多种种,是是一一类类杂杂环环化化合合物物,其其中中黄黄曲曲霉霉毒毒素素B
23、1B1是是已已知知最最强强的的化化学学致致癌癌物物之之一一,可引起肝癌。可引起肝癌。(2 2)、霉菌)、霉菌2 2、生物性致癌因素、生物性致癌因素3 3、物理因素、物理因素(1 1)、电离辐射)、电离辐射辐辐射射致致癌癌的的机机制制:染染色色体体或或基基因因的的突突变变;基基因表达改变;因表达改变;激活潜伏的致癌病毒。激活潜伏的致癌病毒。(2 2)、紫外线)、紫外线可可引引起起细细胞胞DNADNA断断裂裂、交交联联和和染染色色体体畸畸变变,抑抑制制皮皮肤肤的的免免疫疫功功能能,诱诱发发皮皮肤肤癌癌、基基底底细细胞胞癌癌和和黑色素瘤。黑色素瘤。细胞衰老细胞衰老 细胞衰老是细胞在形态、结构及生化组
24、成细胞衰老是细胞在形态、结构及生化组成 上发生改变上发生改变,进而发生生理功能障碍的现象。细胞衰老是一种细胞,进而发生生理功能障碍的现象。细胞衰老是一种细胞的重要生命活动现象。的重要生命活动现象。(一一)衰老细胞的特征衰老细胞的特征 1 1、形态变化、形态变化 (1)(1)细胞膜化学成分改变,使得细胞膜粘滞性增加,流细胞膜化学成分改变,使得细胞膜粘滞性增加,流动性降低,间隙连接减少。动性降低,间隙连接减少。(2)(2)多种细胞器结构及功能发生改变,如:线粒体数目多种细胞器结构及功能发生改变,如:线粒体数目减少,形态异常,嵴退化,减少,形态异常,嵴退化,rERrER减少,致密沉积等。减少,致密沉
25、积等。(3)(3)细胞核增大,核膜内折,染色质固缩。细胞核增大,核膜内折,染色质固缩。(4)(4)细胞内化学组成及生化代谢发生改变。细胞内化学组成及生化代谢发生改变。(一一)衰老细胞的特征衰老细胞的特征 1 1、形态变化、形态变化 2 2、分子水平的变化、分子水平的变化 (1 1)DNADNA:复制与转录:复制与转录受阻受阻,端粒,端粒DNADNA、mtDNAmtDNA缺失缺失。DNADNA氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度氧化、断裂、缺失和交联,甲基化程度降低。降低。(2 2)RNARNA:含量:含量降低降低。(3 3)蛋白质:含成)蛋白质:含成下降下降,发生修饰、交联。,发生修饰、交联。(
26、4 4)酶分子:活性中心酶分子:活性中心被氧被氧化,金属离子丢失,化,金属离子丢失,酶分子的二级结构,酶分子的二级结构,溶解度,等电点发生改变,酶溶解度,等电点发生改变,酶失活失活。(5 5)脂类:不饱和脂肪酸脂类:不饱和脂肪酸被氧化被氧化。细胞衰老细胞衰老(二)细胞衰老的分子机理(二)细胞衰老的分子机理1 1、差错学派、差错学派(1 1)代谢废物积累:代谢废物积累:如:脂褐质如:脂褐质(2 2)自由基攻击:)自由基攻击:导致导致DNADNA、蛋白质变异,、蛋白质变异,正常细胞内存在清除自由基的防御系统:正常细胞内存在清除自由基的防御系统:酶系统:超氧化物歧化酶酶系统:超氧化物歧化酶(SOD)
27、(SOD),过氧化氢酶,过氧化氢酶(CAT)(CAT),谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)(GSH-PX);非酶系统:维生素非酶系统:维生素E E,醌类等电子受体。,醌类等电子受体。细胞衰老细胞衰老2 2、遗传论学派、遗传论学派(1 1)细胞有限分裂学说细胞有限分裂学说“HayflickHayflick”极限,即细胞最大分裂次数。极限,即细胞最大分裂次数。L.HayflickL.Hayflick(1961)(1961)报道,人的成纤维细胞在报道,人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的(体外培养时增殖次数是有限的(60706070代)。代)。细胞增殖次数与细胞增殖次数与端
28、粒端粒DNADNA长度有关。长度有关。(2 2)重复基因失活学说:)重复基因失活学说:如哺乳动物如哺乳动物rRNArRNA基基因数随年龄而减少。因数随年龄而减少。细胞衰老细胞衰老(3 3)衰老基因学说)衰老基因学说u子女的寿命与双亲的寿命有关;子女的寿命与双亲的寿命有关;u各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命;各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命;成成人人早早衰衰症症:平平均均3939岁岁时时出出现现衰衰老老,4747岁岁生生命结束;命结束;婴婴幼幼儿儿早早衰衰症症:1 1岁岁时时出出现现明明显显的的衰衰老老,12181218岁生命结束,岁生命结束,早衰症患者体内解旋酶发生突变早衰症患
29、者体内解旋酶发生突变 。CaenrhabditisCaenrhabditis eleganselegans的的平平均均寿寿命命仅仅3.53.5天天,该该虫虫age-1 age-1 单单基基因因突突变变,可可提提高高平平均均寿寿命命65%65%,提高最大寿命,提高最大寿命110%110%。细胞衰老细胞衰老Hutchinson-Gilford syndrome 细胞凋亡细胞凋亡(Apoptosis)一、细胞凋亡的概念及其生物学意义细胞凋亡的概念及其生物学意义二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡的形态学和生物化学特征三、细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理一、细胞凋亡的概念及其生物学意
30、义一、细胞凋亡的概念及其生物学意义概概念念:细细胞胞凋凋亡亡是是一一个个主主动动的的由由基基因因决决定定的的自自动动结结束束生生命命的的过过程程,所所以以也也常常常常被被称称为为细细胞胞编编程程死死亡亡(programmed programmed cell cell death,death,PCDPCD)。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。凋亡细胞将被吞噬细胞吞噬。生生物物学学意意义义:细细胞胞凋凋亡亡对对于于多多细细胞胞生生物物个个体体发发育育的的正正常常进进行行,自自稳稳平平衡衡的的保保持持以以及及抵抵御御外外界界各各种种因素的干扰方面都起着非常关键的作用:因素的干扰方面都起着非常关键的作用:蝌蚪
31、尾的消失,骨髓和肠的细胞凋亡,蝌蚪尾的消失,骨髓和肠的细胞凋亡,脊椎动物的神经系统的发育,脊椎动物的神经系统的发育,发育过程中手和足的成形过程发育过程中手和足的成形过程。二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征二、细胞凋亡的形态学和生物化学特征细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的形态学特征细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的生化特征细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死(necrosis)(necrosis)的区别的区别诱导细胞凋亡的因子诱导细胞凋亡的因子细胞凋亡的细胞凋亡的形态学特征形态学特征凋亡的起始:凋亡的起始:细细胞胞表表面面的的特特化化结结构构如如微微绒绒毛毛消消失失,细细胞胞间间接接触触的的消消失失,但但细细胞
32、胞膜膜依依然然完完整整;线线粒粒体体大大体体完完整整,但但核核糖糖体体逐逐渐渐从从内内质质网网上上脱脱离离,内内质质网网囊囊腔腔膨膨胀胀,并并逐逐渐渐与与质质膜膜融融合合;染染色色质质固固缩缩,形形成成新新月形帽状结构等形态,沿着核膜分布月形帽状结构等形态,沿着核膜分布 凋亡小体的形成:凋亡小体的形成:核核染染色色质质断断裂裂为为大大小小不不等等的的片片段段,与与某某些些细细胞胞器器如如线线粒粒体体一一起起聚聚集集,为为反反折折的的细细胞胞质质膜膜所所包包围围。细细胞胞表表面面产产生生了了许许多多泡泡状状或或芽芽状状突突起起,逐逐渐渐形成单个的凋亡小体形成单个的凋亡小体 凋亡小体逐渐为邻近的细
33、胞吞噬并消化凋亡小体逐渐为邻近的细胞吞噬并消化细胞凋亡的生化特征细胞凋亡的生化特征 细胞凋亡的主要特征是形成大小为细胞凋亡的主要特征是形成大小为 180180200bp200bp特征性的特征性的DNADNA片断片断 凋凋亡亡细细胞胞组组织织转转谷谷氨氨酰酰胺胺酶酶tTGtTG积积累累并达到较高水平并达到较高水平细胞凋亡与坏死细胞凋亡与坏死(necrosis)二者的主要区别是,细胞凋亡过程中,细胞质二者的主要区别是,细胞凋亡过程中,细胞质膜反折,包裹断裂的染色质片段或细胞器,然膜反折,包裹断裂的染色质片段或细胞器,然后逐渐分离,形成众多的凋亡小体后逐渐分离,形成众多的凋亡小体(apoptotic
34、 bodiesapoptotic bodies),),凋亡小体则为邻近的凋亡小体则为邻近的细胞所吞噬。整个过程中,细胞质膜的整合性细胞所吞噬。整个过程中,细胞质膜的整合性保持良好,死亡细胞的内容物不会逸散到胞外保持良好,死亡细胞的内容物不会逸散到胞外环境中去,因而不引发炎症反应。环境中去,因而不引发炎症反应。相反,在细胞坏死时,细胞质膜发生渗漏,相反,在细胞坏死时,细胞质膜发生渗漏,细胞内容物,包括膨大和破碎的细胞器以及染细胞内容物,包括膨大和破碎的细胞器以及染色质片段,释放到胞外,导致炎症反应色质片段,释放到胞外,导致炎症反应诱导细胞凋亡的因子诱导细胞凋亡的因子物物理理性性因因子子,包包括括
35、射射线线(紫紫外外线线,射射线线等等),较温和的温度刺激(如热激,冷激)等较温和的温度刺激(如热激,冷激)等 化化学学及及生生物物因因子子:包包括括活活性性氧氧基基团团和和分分子子,DNADNA和和蛋蛋白白质质合合成成的的抑抑制制剂剂,激激素素,细细胞胞生生长长因因 子子,肿肿 瘤瘤 坏坏 死死 因因 子子 (TNFTNF),抗抗Fas/Apo-1/CD95Fas/Apo-1/CD95抗体等抗体等三、细胞凋亡的分子调控机理细胞凋亡的分子调控机理对对线线虫虫细细胞胞编编程程死死亡亡的的研研究究获获得得了了很很大大进进展展。线线虫虫的的成成体体共共有有1090 1090 个个细细胞胞,在在发发育育
36、过过程程中中有有 131 131 个个细细胞胞是是注注定定要要进进入入编编程程死死。已已发发现现有有 11 11 个个基基因因与与这这一一过过程程有有关关:ced3,ced4ced3,ced4基基因因促促进进细细胞胞凋凋亡亡;ced9ced9基基因因阻阻止止ced3/ced4ced3/ced4的的激激活活,抑抑制制细细胞胞凋凋亡亡。ced3 ced3 和和ced4 ced4 的的突突变变体体(株株)中中原原来来要要死死亡亡的的细细胞胞不不但但可可以以生生存存而而且且能能分分裂裂并并分分化化,甚甚至至还还能能行行使使功功能能。其其余余7 7 种种基基因因ced1ced1、ced2ced2、ced
37、5ced5、ced6ced6、ced7ced7、ced8 ced8 和和ced10 ced10 在在启启动动ced3ced3、ced4 ced4 和和ced9 ced9 基基因因以以及及控控制制相相邻邻细细胞胞吞吞噬噬该该死死亡亡细细胞胞方方面面起起作作用用。这些基因与这些基因与caspasecaspase家族有直接关系。家族有直接关系。CaspaseCaspase家族与凋亡家族与凋亡Bcl-2Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡家族、线粒体与细胞凋亡细胞凋亡的分子机理细胞凋亡的分子机理CaspaseCaspase家族与细胞凋亡家族与细胞凋亡CaspaseCaspase是是cysteinecyst
38、eine asparicasparic acid specific protease acid specific protease即半即半胱氨酸蛋白酶的缩写,是存在于胞质溶胶中的一组酶,在胱氨酸蛋白酶的缩写,是存在于胞质溶胶中的一组酶,在结构上相似,在功能上的共同特点是断开天冬氨酸残基后结构上相似,在功能上的共同特点是断开天冬氨酸残基后面的肽键,高度选择性地切割某些蛋白(主要是在结构域面的肽键,高度选择性地切割某些蛋白(主要是在结构域间的位点上),切割的结果是间的位点上),切割的结果是:或活化某种蛋白,或使某或活化某种蛋白,或使某种蛋白失活,但从不完全降解一种蛋白种蛋白失活,但从不完全降解一种
39、蛋白,这种特性在一般这种特性在一般蛋白酶中是很少见的。蛋白酶中是很少见的。现已发现细胞中有现已发现细胞中有 11 11 种种caspasecaspase 。caspasecaspase 1 1和和11 11 主主要参与白介素前体的活化,不直接参与凋亡信号的转导,要参与白介素前体的活化,不直接参与凋亡信号的转导,Caspase2Caspase2、8 8、9 9 和和 10 10 被认为是细胞凋亡的启使者,它们的活化被认为是细胞凋亡的启使者,它们的活化引起引起caspase3caspase3、6 6 和和7 7 的活化,的活化,caspase3caspase3、6 6、7 7 被认为是凋亡的被认为
40、是凋亡的执行者,而启使者又受其它因子的调节。执行者,而启使者又受其它因子的调节。CaspaseCaspase自身以非活化的自身以非活化的ProcaspaseProcaspase存在,其激活存在,其激活依赖于其他的依赖于其他的CaspaseCaspase在它的天冬氨酸位点裂解活化或自在它的天冬氨酸位点裂解活化或自身活化身活化胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径凋亡信号通路凋亡信号通路 当当细细胞胞接接受受凋凋亡亡信信号号分分子子(Fas,TNFFas,TNF等等)后后,凋凋亡亡细细胞胞表表面面信信号号分分子子受受体体相相互互聚聚集集,并并与与细细胞胞内内的的衔衔接接蛋蛋白
41、白(Adaptor(Adaptor protein)protein)结结合合,这这些些衔衔接接蛋蛋白白又又募募集集ProcaspasesProcaspases聚聚集集在在受受体体部部位位,ProcaspaseProcaspase相相互互活活化化并并产产生生级级联联反反应应,使使细细胞胞凋凋亡亡下下游游CaspasesCaspases活活化后,作用底物:化后,作用底物:裂解核纤层蛋白,导致细胞核形成凋亡小体;裂解核纤层蛋白,导致细胞核形成凋亡小体;裂裂解解DNaseDNase结结合合蛋蛋白白,使使DNaseDNase释释放放,降降解解DNADNA形成形成DNA Ladder;DNA Ladder
42、;裂裂解解参参与与细细胞胞连连接接或或附附着着的的骨骨架架和和其其他他蛋蛋白白,使凋亡细胞皱缩、脱落,便于细胞吞噬;使凋亡细胞皱缩、脱落,便于细胞吞噬;导致膜脂导致膜脂PSPS重排,便于吞噬细胞识别并吞噬。重排,便于吞噬细胞识别并吞噬。Bcl-2Bcl-2家族、线粒体与细胞凋亡家族、线粒体与细胞凋亡Bcl-2Bcl-2是是一一种种原原癌癌基基因因,是是ced-9ced-9在在哺哺乳乳类类中中的的同同源源物物,能能抑抑制制细细胞胞凋凋亡亡;与与线线粒粒体体及及内内质质网网膜膜相相结结合合;Bcl-2Bcl-2蛋蛋白白的的羧羧基基末末端端有有一一穿穿膜膜的的结结构构域域;Bcl-2Bcl-2家家族
43、族成成员员的的基基因因中中,常常常常含含有有三三个个保保守守的的Bcl-2Bcl-2同同源区,即源区,即BH1BH1,BH2BH2和和BH3BH3Bcl-2Bcl-2、线粒体与细胞凋亡、线粒体与细胞凋亡当当Caspase8Caspase8活化后,它一方面作用于活化后,它一方面作用于Procaspase3Procaspase3,另一方面使,另一方面使BidBid裂解成裂解成2 2个个片段,其中含片段,其中含BH3BH3结构域的结构域的C-C-端片段被运送端片段被运送到线粒体,与到线粒体,与Bcl-2/BaxBcl-2/Bax的的BH3BH3结构域形成结构域形成复合物,导致细胞色素复合物,导致细胞
44、色素C C释放。释放。CytCCytC与胞质与胞质中中Ced4Ced4同源物同源物Apaf-1(Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子凋亡蛋白酶活化因子apoptosis protease activating factor)apoptosis protease activating factor)结结合并活化合并活化Apaf-1Apaf-1,活化的,活化的Apaf-1Apaf-1再活化再活化Procaspase9Procaspase9,最后引起细胞凋亡,最后引起细胞凋亡哺乳动物细胞中发现的哺乳动物细胞中发现的Apaf2Apaf2即是即是CytCCytC 凋亡信号凋亡信号二、细胞凋亡二、细胞凋亡 细
45、胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序性死亡,又细胞凋亡是由基因控制的细胞自主的有序性死亡,又称细胞程序性死亡。称细胞程序性死亡。(一)细胞凋亡的主要特征:(一)细胞凋亡的主要特征:1.1.形态学特征形态学特征 细胞凋亡早期:细胞凋亡早期:细胞膜皱缩,细胞连接消失,细胞细胞膜皱缩,细胞连接消失,细胞质密度增大,细胞核质浓缩成一个或几个大的团块。质密度增大,细胞核质浓缩成一个或几个大的团块。细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡 细胞凋亡后期:细胞凋亡后期:细胞膜反折,包裹断裂的染色质片断细胞膜反折,包裹断裂的染色质片断或细胞器,然后逐渐分离开,形成凋亡小体。或细胞器,然后逐渐分离开,形成凋亡小体。2.2.生
46、化特征生化特征 细胞凋亡过程中,细胞凋亡过程中,DNADNA发生特征性断裂,形成发生特征性断裂,形成180-180-200bp200bp或其整数倍的或其整数倍的DNADNA片断。同时细胞内的一些生物代片断。同时细胞内的一些生物代谢活动发生改变。谢活动发生改变。细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡与细胞坏死的区别细胞凋亡细胞凋亡 是细胞对环境的生理性病理性刺激是细胞对环境的生理性病理性刺激信号,环境条件的变化或缓和性损伤产生的应答信号,环境条件的变化或缓和性损伤产生的应答有序变化的死亡过程。其细胞及组织的变化与坏有序变化的死亡过程。其细胞及组织的变化与坏死有明显的不同。死有明显的不同。细胞凋亡是一个主动过程,它涉及一系列基因的细胞凋亡是一个主动过程,它涉及一系列基因的激活、表达以及调控等的作用。激活、表达以及调控等的作用。细胞坏死细胞坏死是细胞受到强烈理化或生物因素作用是细胞受到强烈理化或生物因素作用引起细胞无序变化的死亡过程。表现为细胞胀大,引起细胞无序变化的死亡过程。表现为细胞胀大,胞膜破裂,细胞内容物外溢,核变化较慢,胞膜破裂,细胞内容物外溢,核变化较慢,DNADNA降解不充分,引起局部严重的炎症反应。降解不充分,引起局部严重的炎症反应。细胞坏细胞坏死是一个被动过程。死是一个被动过程。细胞衰老与凋亡细胞衰老与凋亡