糖尿病的研究新进展.ppt

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1、糖尿病的研究新进展河南省人民医院内分泌科李全忠内容糖尿病的流行病学糖尿病的病因及发病机理糖尿病的预防糖尿病的治疗糖尿病患者糖尿病患者人数人数最多最多的国家的国家Source:King H,Rewers M,WHO,Diabetes Care 1993;16:157-177百百百百万万万万D DMM-2 2 1 1世世纪纪大大流流行行WHO2001中国糖尿病流行病学资料全国糖尿病研究协作组,中华内科杂志,1981;20:678全国糖尿病防治协作组,中华内科杂志,1997;36:384#向红丁等,中国糖尿病杂志,1998;6:13112.83.201234198019941996%#*患患 病病

2、率率*中国不同地区儿童1型糖尿病发病率情况（WHO diamond Project)地区调查年份（年）发病年龄（岁）年发病率/10万高发年龄组（岁）辽宁 1988-1995 0-14 0.19湖南 1989-1994 0-14 0.23 10-14山东1989-1993 0-14 0.36 10-14福建1989-1995 0-14 0.4 5-9天津市 1987-1991 0-14 0.54 10-14黑龙江 1988-1994 0-14 0.55 10-14吉林 1989-1994 0-14 0.56齐齐哈尔1989-1995 0-14 0.77上海市 1980-1991 0-14 0.7

3、2 1989-1993 0-14 0.96北京市 1988-1994 0-14 0.97新疆 1989-1993 0-14 0.47(汉族)1.26(维吾尔族),朱禧星主编1型糖尿病 分类免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病 标志有：胰岛细胞自身抗体(ICA)胰岛素自身抗体(IAAs)谷氨脱羧酶自身抗体(GAD65)酪氨酸磷酸酶IA-2和IA-2自身抗体特发性糖尿病特发性糖尿病呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现，有胰岛素缺乏，但始终无自身免疫的证据；遗传性强，与HLA无关联*成人隐性自身免疫性糖尿病成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA)(LADA)-起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生-发病时非肥

4、胖-胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性-具有1型糖尿病易感基因免疫介导免疫介导1 1型糖尿病型糖尿病指有任何自身免疫机制参与证据的1型糖尿病1、HLA基因-DQA、DQB、DQR位点的某些 等位基因频率增高或减少及其组成的单倍体型2、体液中存在针对胰岛B细胞的单克隆抗体3、伴随其他自身免疫病，如Graves病、桥本氏甲状腺炎及阿迪森病。本型因免疫中介胰岛B细胞破坏而发病。起病缓急不一，儿童多较急，成人多缓起（成人隐匿型自身免疫糖尿病LADA）1 型糖尿病型糖尿病胰岛炎胰岛炎 多次攻击和/或 细胞的再生诊断诊断诊断s儿童期儿童期青少年期青少年期成人成人（LADA）10 203

5、0100 1 型糖尿病的自然病程和异质性型糖尿病的自然病程和异质性速发型普通型ICA+/GAD+ICA-/GAD-?细胞体积1型糖尿病的发病机制 遗传家族性如前所述，对TPYE1的单卵双胞胎随访，发病一致率为30-50%资料显示父亲是TYPE1对子孙后代的影响比母亲更为显著对于TYPE1的遗传学研究显示，TYPE1是多基因、多因素的共同结果迄今发现与TYPE1发病有关的基因位点共17个（包括GCK及DXS1068），分布在不同的染色体上我们相信，我们有能力去发现那些数量有限的候选基因，以测定特殊的等位基因与疾病易感性的关联家族遗传的显著性比家族遗传的显著性比2 2型糖尿病弱型糖尿病弱 1型型糖

6、尿病的环境因素研究概况糖尿病的环境因素研究概况饮食牛奶牛奶 母乳母乳 VIT D 鱼肝油鱼肝油硝酸盐硝酸盐/亚硝胺亚硝胺病毒病毒肠病毒肠病毒 社会交往社会交往免疫免疫其他其他 母亲年龄母亲年龄 出生顺序出生顺序2型糖尿病的病因遗传因素肥胖年龄生活方式2 2型糖尿病的遗传成分型糖尿病的遗传成分家族发病倾向家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，在同卵双生的双胞胎中，2 2型糖尿病有较高的一同发病性型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于在年龄大于6060岁的岁的 Caucasians Caucasians 白人人群中，白人人群中，2 2型糖尿病的患病率大型糖尿病的患病率大约为约为10%10%2 2型糖尿病

7、或者异常的葡萄糖耐量发生率型糖尿病或者异常的葡萄糖耐量发生率在同胞兄弟姐妹中在同胞兄弟姐妹中 38%38%在在2 2型糖尿病患者的子女中型糖尿病患者的子女中 33%33%在年龄大于在年龄大于6060岁的纯种岁的纯种 Nauruans Nauruans 人中，人中，2 2型糖尿病的患病率大约型糖尿病的患病率大约为为 83%83%在混血儿中则大约为在混血儿中则大约为 17%17%糖尿病的基因糖尿病的基因未知的未知的2 2型糖尿病基因型糖尿病基因(70%)(70%)未知的未知的1 1型糖尿病型糖尿病基因基因(15%)(15%)未知的未知的 LADALADA基因基因(10%)(10%)MODY(4%)

8、MODY(4%)胰岛素受体基因胰岛素受体基因(1%)(1%)MIDD(1%)MIDD(1%)Wolfram(1%)Wolfram(1%)根据主要的遗传学特征，根据主要的遗传学特征，2 2型糖尿病型糖尿病的分类的分类胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗 胰岛素缺陷肥胖 宫内生长迟缓2 2型型糖尿糖尿病病2 2型糖尿病型糖尿病的单基因亚组的单基因亚组2 2型糖尿病型糖尿病的寡的寡/多基因亚多基因亚组组发现糖尿病易感性基因的展望发现糖尿病易感性基因的展望根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类根据已知的遗传病因，对疾病的亚型进行诊断分类临床前期的危险因素评估，对疾病进行初级预防临床前期

9、的危险因素评估，对疾病进行初级预防研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和研究各种遗传因素是如何影响药物的疗效和/或安全性或安全性的的开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用开发新药，使其有更好的疗效及更少的副作用基因治疗基因治疗胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝脏葡萄糖肝脏葡萄糖胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000Over diabetes微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT0304

10、560以下情况的基因易感性以下情况的基因易感性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 胰岛素缺陷胰岛素缺陷 肥胖肥胖 宫内生长迟缓宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减低减未诊断的未诊断的2 2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病30-50%30-50%的患者在的患者在诊断时已发生晚期诊断时已发生晚期糖尿病并发症糖尿病并发症环境因素环境因素 后天获得性的肥胖后天获得性的肥胖 久坐的生活方式久坐的生活方式 吸烟吸烟 外源性的毒素外源性的毒素2 2型糖尿病自然病程的模式图型糖尿病自然病程的模式图年龄(岁)诊断诊断2型糖尿病两方面的异常基因基因基因基因2型糖尿病型糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵

11、抗胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常 环境因素环境因素 环境因素环境因素IGTIGT2 2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷2 2型糖尿病型糖尿病胰岛素作用缺陷胰岛素作用缺陷遗传遗传影响影响-细胞数量、发生细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因功能、免疫原性的基因及其它基因遗传遗传肥胖基因肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因胰岛素作用的基因及其它基因环境环境母亲及胎儿的因素母亲及胎儿的因素,胰腺炎胰腺炎,“毒素毒素”及其它及其它环境环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它

12、母亲及胎儿的因素及其它 胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：2 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 胰岛素胰岛素 敏感性敏感性 胰岛素胰岛素 分泌分泌大血管病变大血管病变 30%50%50%50%70%-100%40%70%150%10%100%100%2型型 糖尿病糖尿病 糖耐量低减糖耐量低减 血糖代谢血糖代谢 受损受损 正常糖代谢正常糖代谢 Leslie RDG等，糖尿病发病的分子机制P 131156,1997年。）2型糖尿病之胰岛素分泌缺陷 胰岛素胰岛素(分泌分泌)缺陷缺陷对血糖变

13、化不能作出灵敏分对血糖变化不能作出灵敏分泌反应泌反应第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第第一一阶阶段段：相相对对不不足足。分分泌泌量量可可为为正正常常或或高高于于正正常常，但但对对高高血血糖糖而而言言仍为不足仍为不足第第二二阶阶段段：绝绝对对不不足足，分泌量低于正常分泌量低于正常由由部部分分代代偿偿转转为为失失代代偿偿状态状态F02-17胰胰岛岛素素分分泌泌（纵纵坐坐标标）高葡萄糖水平 第1相第2相基值05 分钟时间胰岛素分泌缺陷的原因高血糖毒性高脂毒性年龄胰岛素抵抗遗传因素胰岛淀粉样多肽沉积磺脲类降糖药？2型糖尿病:葡萄糖毒性在发病机制中葡萄糖毒性在

14、发病机制中的角色的角色胰岛素分泌异常胰岛素分泌异常葡萄糖葡萄糖毒性毒性葡萄糖葡萄糖毒性毒性胰岛素抵抗胰岛素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高型糖尿病血糖的升高游离脂肪酸在型糖尿病发病机理方面所起的作用胰岛素分泌受损游离脂肪酸=高血糖被FFA恶化被FFA恶化被FFA恶化葡萄糖摄取减少肝脏产生葡萄糖增多 -细胞功能细胞功能与胰岛素敏感性之间的关系与胰岛素敏感性之间的关系DI（Disposition Index)=Si x AIRGPercentilelinesfortherelationshipbetweeninsulinsensitivity(SI)andthefirst-phaseinsul

15、inresponse(AIRglucose)basedondatafrom93normalsubjectsSteven E.KahnJournal of Nutrition.2001;131:354S-360S.)-细胞功能和胰岛素敏感性随年龄减退细胞功能和胰岛素敏感性随年龄减退StephenORahilly,BMJ1997;314:955(29March)ModifiedformORahillyBMJ1997;314:955Type 2 diabetes-The talk between declining -cell function and increasing insulin resi

16、stance0255075100-cellfunctionInsulinresistance肥胖肥胖 /胰岛胰岛素抵抗素抵抗非肥胖非肥胖/胰岛胰岛素素敏感MODYAge早发糖尿病早发糖尿病衰老胰岛素抵抗:遗传性的与获得性的影响遗传性遗传性获得性获得性少见突变6胰岛素受体6葡萄糖转运子6信号蛋白常见形式6大量未经确认的6较少运动6饮食过量6老龄化6用药6高血糖6FFA升高胰岛素抵抗胰岛素抵抗组织器官水平的组织器官水平的IRIR骨骼肌骨骼肌脂肪脂肪肝脏肝脏血管内皮血管内皮糖利用糖利用脂肪脂肪/生酮生酮糖异生糖异生糖分解糖分解NO，CT6 受体前抵抗受体前抵抗 Ins-Ab Ins分子结构异常分子结

17、构异常 Ins降解加速降解加速 Ins拮抗激素拮抗激素 亚细胞及分子水平的亚细胞及分子水平的IRIR胰岛素受体后抵抗胰岛素受体后抵抗细胞内信号复合体组装细胞内信号复合体组装细胞内组件的效能细胞内组件的效能生物作用生物作用shcGRB-2SOSRas顺式、反式作用因子顺式、反式作用因子基因表达基因表达PEPCK糖原异生糖原异生肝脏、肾脏肝脏、肾脏GLUT4易位易位糖原摄取糖原摄取骨骼肌、脂肪组织、心脏骨骼肌、脂肪组织、心脏糖原合成糖原合成IRSPI-3K胰岛素敏感性评估高胰岛素正葡萄糖钳夹技术（金标准）微小模型（Minimal Model）计算公式空腹胰岛素水平空腹血糖/空腹胰岛素比值 OGTT

18、血糖曲线下面积/胰岛素曲线下面积比值稳态模型（Homa Model）的胰岛素抵抗指数空腹血糖、胰岛素乘积的倒数胰岛素耐量试验胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症糖耐量异常和型糖尿病高血压甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血症内皮功能障碍纤溶系统异常(PAI-1,纤维蛋白原等)多囊卵巢综合征“经典的”描述 “扩充后”的描述 1型糖尿病的自然病程型糖尿病的自然病程 细胞细胞细胞细胞 (T CELL)(T CELL)自身免疫自身免疫自身免疫自身免疫第一时相胰岛素分泌消失第一时相胰岛素分泌消失第一时相胰岛素分泌消失第一时相胰岛素分泌消失 (IVGTT)(IVGTT)糖耐量异常糖耐量异常糖

19、耐量异常糖耐量异常(OGTT)(OGTT)体液自身免疫体液自身免疫体液自身免疫体液自身免疫(ICA,IAA,Anti-GAD(ICA,IAA,Anti-GAD6565,IAIA2 2Ab,etc.)Ab,etc.)触发因素触发因素触发因素触发因素临床糖尿病临床糖尿病临床糖尿病临床糖尿病时间时间时间时间 -细胞体积细胞体积细胞体积细胞体积糖尿病糖尿病糖尿病前期糖尿病前期遗传易感性遗传易感性胰岛炎胰岛炎-细胞损伤细胞损伤100%0%LOSS OF FIRST PHASE LOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE TIMETIME可能进

20、行干预的阶段可能进行干预的阶段BETA CELL MASSBETA CELL MASSDIABETES“PRE”-DIABETESGENETICPREDISPOSITIONINSULITISBETA CELL INJURYNEWLY DIAGNOSED DIABETESGENETICALLY AT-RISKGENETICALLY AT-RISKMULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVEPrevention and cure of diabetes NN1455IntestineInsulin producingbeta-cellsA

21、utoimmune lymphocytesPancreatic isletsOral tolerance is a natural mechanism protecting against allergic reactions to food componentsInsulin-MCP induces oral tolerance and IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic islets Insulin-MCP.lymphocytes migrate to the pancreas to re

22、lease inhibitory cytokines IntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic isletsInhibitory cytokines.reducing destruction of beta-cellsIntestineInsulin producingbeta-cellsAutoimmune lymphocytesPancreatic islets由胰岛素抵抗经由胰岛素抵抗经IGT发展到发展到糖尿病的过程糖尿病的过程胰岛素抵抗胰岛素抵抗 糖代谢正常糖代谢正常 大血管病变大血管病变

23、高胰岛素血症高胰岛素血症 （细胞代偿）细胞代偿）糖耐量异常糖耐量异常 糖代谢失常糖代谢失常 大血管病变大血管病变 高胰岛素血症高胰岛素血症 细胞轻度缺陷细胞轻度缺陷 糖尿病早期糖尿病早期 糖代谢异常糖代谢异常 加微血管病变加微血管病变 细胞缺陷细胞缺陷 神经病变神经病变 糖尿病后期糖尿病后期 糖代谢异常加重糖代谢异常加重 微血管病变微血管病变 细胞重度衰竭细胞重度衰竭神经病变加重神经病变加重Preventing the decline in beta-cell function?121086420246Adapted from UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958Y

24、ears from diagnosisBeta-cell function(%)100806040200intervention 运动运动剧烈运动剧烈运动 =1/1/周周,危险性降低危险性降低25%25%(Lancet 1991,338:774-8,JAMA 1992,268:63-7)(Lancet 1991,338:774-8,JAMA 1992,268:63-7)饮食饮食摄入大量的全脂摄入大量的全脂 ，尤其是饱和脂肪酸尤其是饱和脂肪酸 增加增加IGT/2IGT/2型糖尿病的危险性型糖尿病的危险性(Diabetes Care 1995,18:1104-12)(Diabetes Care 1

25、995,18:1104-12)肥胖肥胖女性女性2 2型糖尿病的相对危险性（型糖尿病的相对危险性（RRRR）(ref.BMI 22(ref.BMI 31BMI 31RR 40.0RR 40.0(Ann(Ann IntInt Med,1995,122:481-6)Med,1995,122:481-6)2 2型糖尿病可改善的危险因素：型糖尿病可改善的危险因素：来自前瞻性研究的证据来自前瞻性研究的证据IGT患者年均患者年均2型糖尿病发病率型糖尿病发病率(不同国家或地区不同国家或地区)Finnish DPS:Prevention of type 2 diabetes mellitus by change

26、s in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance522例中年、超重的IGT患者，改变生活方式，平均随访3.2年加强干预组体重净下降3.5+5.5公斤，4年的糖尿病累积患病率为11%对照组下降0.8+4.4公斤，糖尿病患病率为23%干预组糖尿病危险性下降了58%。Tuomilehto J，et al.N Engl J M2001;344:1343 Tuomilehto J et al.N Engl J Med 2001;344:13439 0.50.60.70.80.91.00123456YearProbability o

27、f not having diabetesInterventionControlFinnish DPS:intensive lifestyle intervention reduces diabetes risk by 58%STOP-NIDDM试验试验:Chiasson JL et al.Diabetes Care 1998;21:1720-1725在糖耐量减退在糖耐量减退(IGT)(IGT)人群中人群中评估阿卡波糖对于评估阿卡波糖对于延迟和预防延迟和预防2 2型糖尿病发生的作用。型糖尿病发生的作用。STOP-NIDDM:Study to Prevent Non Insulin Depend

28、ent Diabetes Mellitus预防非胰岛素依赖型糖尿病的研究预防非胰岛素依赖型糖尿病的研究主要研究终点主要研究终点:2 2型糖尿病的发生型糖尿病的发生阿卡波糖使阿卡波糖使IGTIGT受试者减少受试者减少2 2型糖尿病的发生型糖尿病的发生一次一次OGTT阳性阳性结果结果 24.8%(p=0.0015)2 2次连续的次连续的 OGTTs阳性阳性结果结果36.4%(p=0.0003)Intent-to-treat 人群 糖尿病预防研究糖尿病预防研究(DPP)预防糖尿病的里程碑研究预防糖尿病的里程碑研究独立性研究独立性研究(NIH)美国美国27个中心个中心.筛查筛查158,177人人研究目

29、的研究目的:发生糖尿病的高危人群能否预防发病发生糖尿病的高危人群能否预防发病2001年年8月初结束研究月初结束研究N Engl J Med 2002;346:393-403DPP 结论结论生活方式干预和二甲双胍干预对预防生活方式干预和二甲双胍干预对预防IGT发展为糖尿发展为糖尿病均有效病均有效.上述上述2种干预方式对不同性别和不同种族的种干预方式对不同性别和不同种族的IGT人群人群均有效均有效.强化生活方式干预使发生糖尿病的危险性下降强化生活方式干预使发生糖尿病的危险性下降 58%,二甲双胍干预使发生糖尿病的危险性下降二甲双胍干预使发生糖尿病的危险性下降 31%.N Engl J Med 20

30、02;346:393-4032 2型糖尿病是可预防疾病吗？型糖尿病是可预防疾病吗？多数病例多数病例 是是!我们必须行动起来我们必须行动起来,防止多元的健康威胁因素防止多元的健康威胁因素2 2 型糖尿病降糖治疗型糖尿病降糖治疗单药治疗可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%开始OHA联合治疗或胰岛素补充治疗联合药物治疗或胰岛素补充治疗可控制继续联合药物治疗或胰岛素补充治疗不足以控制开始胰岛素替代治疗非药物措施不能控制开始口服单药治疗各类口服降糖药的作用部位各类口服降糖药的作用部位诺诺和和龙龙(瑞瑞格格列列奈奈)（RepaglinideRepaglinide)磺脲类

31、磺脲类胰腺胰腺胰岛素分泌受损胰岛素分泌受损葡萄糖葡萄糖葡葡 萄萄 糖糖 苷苷 酶抑制剂酶抑制剂 肠道肠道高血糖高血糖HGPHGP肝脏肝脏葡萄糖摄取葡萄糖摄取肌肌肉肉脂肪脂肪二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂二甲双胍二甲双胍胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物也可通过胰外作用机制降低血糖。Mller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率PI/BG来确定其胰外作用强度。比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少，也说明其胰外作用最强。磺脲类药物的胰外作用磺脲类药物的胰外作用 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物，其PI/BG

32、 比值的排列顺序如下：格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲 表明格列美脲的胰外作用最强。第三代磺酰脲类药物第三代磺酰脲类药物（格列美脲）（格列美脲）所结合的SU受体部位是65KD亚单位（不是140KD亚单位），结合快、解离快降糖作用显著、有效药物剂量低刺激胰岛素分泌作用轻，可延缓 细胞功能衰竭（在相同控制血糖条件下）低血糖事件发生率低对ATP-敏感的钾通道的组织选择性好增加体重不明显胰外降糖作用明显，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉组织的GLUT4的活性（数量）每日服药一次，依从性好瑞格列奈的作用机理 ATPATP敏敏 感感 的的 钾钾 通通 道道 电电 压压 依依 赖赖 的的 钙钙 离离 子

33、子 通通 道道 细细 胞胞 膜膜 电电 位位 Ca 2+ATP胰胰 岛岛 素素 葡葡 萄萄 糖糖 依依 赖赖 钙钙 离离 子子 的的 钾钾 通通 道道 代代 谢谢 蛋蛋 白白 质质 合合 成成 胰胰 岛岛 素素 颗颗 粒粒 细细 胞胞 核核 钠钠 离离 子子 通通 道道 氯氯 离离 子子 通通 道道 123瑞格列奈瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;47去极化 Ca+K K+K K+关闭 ATPADP瑞格列奈瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈 的的结合结合位点位点磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes 1998;47特点:起效最

34、快的口服降糖药，1h达最大血药浓度；半衰期1h 快速起效 快速代谢 有效控制整体血糖，减少低血糖发生瑞格列奈药代动力学总结瑞格列奈瑞格列奈 有效有效降低降低餐后高餐后高血糖血糖 Goldberg;1998 Diabetes Care;21q 瑞格列奈 降低餐后血糖5.7mmol/q 瑞格列奈 降低空腹血糖4.1mmol/lq 瑞格列奈 降低 HbA1c 1.8%-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)二甲双胍二甲双胍瑞格列奈瑞格列奈 格列吡嗪格列吡嗪 a a 糖苷糖苷酶酶抑制剂抑制剂 曲格列酮曲格列酮 瑞格列奈有效控制瑞格列奈有效控制HbAHbA1c1cPrescribing Inf

35、ormation data from American Food and Drug Administration(FDA)瑞格列奈与二甲双胍联合应用二二 甲甲 双双 胍胍(n=27)(n=27)瑞格列奈瑞格列奈 (n=28)(n=28)二二 甲甲 双双 胍胍+瑞格列奈瑞格列奈 (n=27)(n=27)时 间(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)1112 910 7 8 61112 910 7 8 6PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3R Moses et al,1997瑞格列奈与TZD联合Raskin P,1999,Diabetologia;42瑞格列奈(2mg 餐前)(n

36、=83)清洗期0周14周22周曲格列酮(400mg q.d)(n=85)联合治疗(n=88)(2 mg 瑞格列奈+400 mg 曲格列酮q.d.)实验设计HbA1c 的变化(%)对HbA1c的效果周0268 10 12 14 16 18 20 224瑞格列奈曲格列酮联合治疗-1.5-0.50.5-10*+*P 0.05 联合治疗与单用瑞格列奈或曲格列酮相比+P 0.05 瑞格列奈与曲格列酮相比瑞格列奈与NPH胰岛素联合应用*入选患者为单用瑞格列奈血糖控制不佳者Eriksson et al.1999 Diabetes,(Suppl 1)Landin-Olsson et al.1999 Diabe

37、tes;(Suppl 1)瑞格列奈(4 mg 餐前)(n=28)4 mg 瑞格列奈3餐前联合(4 mg 瑞格列奈+8-28单位NPH胰岛素)(n=27)NPH 胰岛素(8-28 单位)+安慰剂(n=28)周3630剂量调整期20 天剂量维持期入选期*0实验设计对于空腹血糖的效果*Visit 12911131517筛查基值FPG(mmol/L)*瑞格列奈安慰剂+NPH胰岛素瑞格列奈+NPH胰岛素*p=0.011 *p=0.001 *p=0.001q与TZD相比，瑞格列奈对 HbA1c的降低作用更佳q瑞格列奈与TZD，二甲双胍或NPH-胰岛素联合治疗比单用瑞格列奈对血糖的控制作用更佳瑞格列奈联合治

38、疗疗效总结：Meta analysis based on 4 one yearcomparative,double blind studies0*瑞格列奈瑞格列奈 vs.vs.磺磺 脲脲 类类:p 0.03:p 0.030.511.522.533.54瑞 格 列 奈 格 列 苯 脲 格 列 齐 特 格 列 吡 嗪 磺 脲类 联 合用 药 *发生低血糖的比率(%)瑞格列奈与磺脲类药物发生低血糖相对危险性的比较格列酮类的作用机制格列酮类的作用机制-细胞胰岛素分泌？脂肪细胞噻唑烷二酮类肝脏肝糖产生葡萄糖摄取肌肉血浆FFA胰岛素敏感性胰岛素敏感性=葡萄糖转化葡萄糖转化 脂肪合成脂肪合成脂肪分解和脂肪分

39、解和FFA排出排出脂肪细胞数目脂肪细胞数目leptin 和和 TNF-分泌分泌(?)?激活 PPAR 增强胰岛素作用及使血糖正常的过程骨骼肌脂肪细胞PPARTZD与胰岛素前脂肪细胞肝脏PPAR减少肝糖输出血糖正常减少脂质溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂与蛋白激酶C葡萄糖清除增加使 TNF-诱导的胰岛素抵抗逆转增加胰岛素敏感性及葡萄糖清除/脂质贮存的能力增加分化TZD的常用剂量药物常用剂量罗格列酮4-8 mg(1-2次/天)吡格列酮 1545mg(1-2次/天）Rosiglitazone package insert处方处方时应与磺脲类时应与磺脲类药物药物或或胰岛素合用胰岛素合用ThrglyT

40、yrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysProThrLysPro-AspInsulin Aspart速效胰岛素类似物的优点较低的餐后1小时和2小时血糖.如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低bA1c 的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效胰岛素剂量调整周期明显缩短。诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比

41、诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:诺和锐诺和锐中性可溶性中性可溶性人胰岛素人胰岛素起效时间起效时间10-20分钟分钟30分钟分钟达峰时间达峰时间40分钟分钟1-3小时小时作用持续时间作用持续时间3-5小时小时8小时小时4:004:0025255050757516:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00早餐早餐中餐中餐晚餐晚餐血浆胰岛素（血浆胰岛素（U/ml)U/ml)理想的基础餐前强化胰岛素治理想的基础餐前强化胰岛素治疗的模式疗的模式8:008:0012:0012:008:008:00时间时间诺和锐与人胰岛素作用时间对比诺和锐与人胰岛素作用时间对比0 2 4

42、6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛素常规人胰岛素NPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）血浆胰岛素水平血浆胰岛素水平一天的时刻一天的时刻晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.1998诺和锐诺和锐：有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 并保持并保持24 24小时良好血糖控制（小时良好血糖控制（1 1）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素(mU/l)(pmol/l)600300010020040050002040608010006001200180024000600一天的时刻一天的

43、时刻血浆血糖血浆血糖(mmol/l)晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐Adapted from Home et al.199808101214161806001200180024000600诺和锐：诺和锐：有效降低餐后高血糖有效降低餐后高血糖 并保持并保持24 24小时良好血糖控制（小时良好血糖控制（2 2）诺和锐诺和锐可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素如何使用诺和锐？如何使用诺和锐？每日两次分别注射诺和锐每日两次分别注射诺和锐TMTM和和NPHNPH诺和锐诺和锐 治疗典型的基础量餐时量治疗模式治疗典型的基础量餐时量治疗模式 诺和锐应用的几个问题吸收快而完全，餐后血糖控制更好，餐前低血糖发生率低。局部胰

44、岛素残留少，较少发生局部脂肪营养不良。过敏反应少。在孕妇和儿童的应用亦安全。诺和锐的适应症1型糖尿病。LADA。2型糖尿病，以餐后血糖升高为主者。尤适合CSII治疗的患者。50%70%30%Biphasic insulin aspart-Composition NovoMix 30NovoMix 50NovoMix 70Protamin-crystallised insulin aspartSoluble insulin aspartBiphasic suspension of:长效作用胰岛素Insulin Insulin DetemirDetemir Lys(B29)-N-Tetradeca

45、noyl,Des(B30)-InsulinInsulin detemir ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 脂肪酸链脂肪酸链(Myristic acid)Thrinsulin detemir作用机理HSA:人血清百蛋白人血清百蛋白扩散扩散吸收吸收受体作用受体作用Insulin Insulin det

46、emirdetemir vs.NPH vs.NPHNight-time glucose profileNight-time glucose profileTreatment:Insulin detemirNPH insulinBG(mM)N=21N=525678910111211pm3am7amJ.L.Selam et al.:Oral presentation EASD 2001 Conclusion:Predictable glucose profiles over night with detemirInsulin detemir vs.NPH Hypoglycaemic events:

47、Hermansen et al.Diabetes Care 2001;24:296-30136%39%26%62%50403020100NPHInsulin detemirTime unknown22:30-8:008:00-12:0012:00-22:00Number of episodesConclusion:Statistatically fewer hypoglycaemic events4:004:0016:0016:0020:00 20:00 24:0024:004:004:00BreakfastBreakfastLunchLunchDinnerDinner8:008:0012:0

48、012:008:008:00TimeTimeGlargineorDetemirPlasma InsulinPlasma InsulinLong Acting Insulin Analogues ProvideIdeal Basal Insulin ProfileOther alternative methods of insulin therapyOral/buccal/inhalationImproved pens and pumpsClosed loop systemsImplantable systemsInsulin implants/depotsB-cell implants/tra

49、nsplantsGene therapyNN2211长效胰高血糖素样多肽-1(GLP-1)类似物，刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素产生，显著降低高血糖。诺和诺德糖尿病部分新产品诺和诺德糖尿病部分新产品胰高血糖素样多肽胰高血糖素样多肽-1GLP-1 是一种肠道激素以葡萄糖浓度依赖方式刺激胰岛素分泌以葡萄糖浓度依赖方式减少胰高糖素分泌延缓胃排空使食欲减退增加-细胞数目体积GLP-1 类似物 NN2211改进了药代动力学特性，使得每日一次的给药成为可能GLP-1半衰期非常短,静脉注射后常2分钟制备的类似物可以与白蛋白结合，使其的代谢方式变得非常稳定Kinetic profiles in pigsDia

50、betes 48(1):A202,1999C-16 脂肪酸脂肪酸(palmitoyl)HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspLysAlaAlaGlnGlyGluLeuTyrSerIleAlaTrpLeuValLysGlyArgGlyValSerGluPheNN2211 为 GLP-1 衍生物ArgGluAradigm/Novo AERx 肺吸入胰岛素给药系统使用方便给药剂量可精确到1个单位剂量精确给药避免针头注射5 56 67 78 89 91010202030300 06060120120180180240240300300360360皮下皮下AERx血清胰岛素血清胰岛素(m