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1、rt-PArt-PA静脉溶栓的静脉溶栓的专家共家共识及及临床治床治疗规范范董可辉首都医科大学附属北京天坛医院缺血性卒中急性期治缺血性卒中急性期治疗策略策略诊断和评价紧急药物治疗：静脉溶栓预防复发防止并发症可能的药物治疗:动脉溶栓抗血小板GP IIb/IIIa 拮抗剂降纤治疗神经保护其他非药物方法影像指导下的静脉溶栓0 0小时小时0-30-3小时小时3-6小时8-48小时 治疗前治疗前 治疗后治疗后rt-PArt-PA溶栓治溶栓治疗缺血性卒中再灌注治缺血性卒中再灌注治疗的理由的理由早期恢复供血缩短缺血损害的时间缩小梗死体积使可逆性损害的缺血组织恢复改善神经损害再灌注治再灌注治疗的国的国际共共识(
2、tPA,3h)美国加拿大南美澳大利亚欧盟March 03?March 03June 03December 02September 02April 03February 03?February 03April/May 03February 03April 03February 03再灌注再灌注时代的划分代的划分前标准再灌注时代标准再灌注时代后标准再灌注时代1995年NINDS试验标准再灌注的管理SITS-MOST扩大再灌注策略1996年美国FDA批准rt-PA溶栓治疗n相继在诸多国家获得临床应用的许可1999年加拿大2000年德国2002年欧洲（EMEA的限制：SITS-MOST）2004年中国
3、、印度10年来，rt-PA是经循征医学验证、对发病3小时内的急性缺血性脑卒中病人唯一有效的治疗药物中华内科杂志中华内科杂志 2006,45(7):613-614共共识产生的背景生的背景临床接受床接受rt-PA治治疗的比例仍非常少的比例仍非常少奥地利占4.1%美国占1.7%-3.5%欧洲卒中会议报道：应用直升飞机救助的可占24.4%德国获得社区教育的地区溶栓治疗的比率达到22（Martin Grond）Heidelberg大学(2003 data):缺血性卒中30%能在3-6h内到达医院共共识产生的背景生的背景共共识产生的背景生的背景l我国我国临床医生接受床医生接受rt-PA治治疗的比例非常少，
4、且的比例非常少，且临床床应用不用不规范范n对卒中患者的识别和转运的延误n院内分诊流程的效率n医生对溶栓的不确定性中国使用中国使用中国使用中国使用rt-PArt-PA静脉溶栓治疗脑梗死静脉溶栓治疗脑梗死静脉溶栓治疗脑梗死静脉溶栓治疗脑梗死2004年年407例例2005年年 803例例l促进rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的接受程度l扩大rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的规模l规范rt-PA在临床治疗缺血性脑卒中的应用共共识的目的的目的1.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐2.规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略3.影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4.尚待
5、解决的问题及未来的研究方向5.专家共识的建议共共识内容内容1.重重组组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂(rt-PA)(rt-PA)静脉溶栓的静脉溶栓的循循证医学医学证据与推荐据与推荐2.2.规范范rt-PArt-PA静脉溶栓，提高静脉溶栓，提高获益人群的策略益人群的策略3.3.影响影响rt-PArt-PA静脉溶栓治静脉溶栓治疗效果的重要因素效果的重要因素4.4.尚待解决的尚待解决的问题及未来的研究方向及未来的研究方向5 5专家共家共识的建的建议共共识内容内容溶栓治溶栓治疗历史史1960s进行了第一个非随机和无CT基础的研究1980s对基底动脉血栓病人进行了动脉内链激酶和尿激酶治疗，随后进行了MCA
6、闭塞病例的研究溶栓治溶栓治疗历史史1980s后期rt-PA问世，并进行了寻找剂量的研究1990s 初期在日本进行了小规模RCTs研究大规模RCTsrt-PA:ECASS I,NINDS链激激酶:ASK,MAST-E,MAST-I链激激酶研究研究研究药品剂量时窗报告年代MAST-I链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点小时6h1995MAST-E链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点小时6h1996ASK链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静脉点滴。4小时内使用阿司匹林100mg3h1996Morris链激酶1.5MU加入100ml生理盐水，静点小时6h1995尿激尿激酶研究研究
7、研究药品剂量时窗报告年代Abe组织培养尿激酶60000U/d，静点，连用天2w1981Ohtomo尿激酶60000U/d，静点，连用天5d1985Chinese UK尿激酶A组1.5MU，B组1.0MU，C组安慰剂，静点，分钟内点完6h2003尿激尿激酶原研究原研究研究药品剂量时窗报告年代PROACT 尿激酶原 mg，动脉导管给药6h1998PROACT 2尿激酶原 9mg，动脉导管给药6h1999rt-PA研究研究药品剂量时窗报告年代ATLANTIS Art-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理盐水，静脉注射，其余小时静点。前24小时不使用抗凝和抗血小板药物6h2000AT
8、LANTIS Brt-PA同上5h1999ECASSrt-PAiv rt-PA 0.9mg/kg，最大100mg3-4h 6h2003ECASS IIrt-PA0.9mg/kg，最大剂量90mg6h1998ECASSrt-PA1.1mg/kg，最大剂量100mgMCA闭塞1995NINDSrt-PA0.9mg/kg,最大90mg，加入100ml生理盐水，静脉注射，其余小时静点。溶栓后24小时内不使用抗凝和抗血小板药物3h1995Haleyrt-PA0.85mg/kg3h1993NINDS NINDS rt-PArt-PA临床床试验rt-PA Placebop3 月月43%27%.0016 月月
9、41%29%.00112月月41%28%.001终点时间终点时间 mRS 0,1的患者比例（的患者比例（%）16%12%13%NS%patients 4 ptimprovement in NIHSS39%47%NEJM 1995;333:1581-1587NINDS rt-PA NINDS rt-PA 试验：Part 1 Primary Outcome（24 hrs）Days after RandomizationDeath(#of patients)NEJM 1995;333:1581-1587NINDS rt-PA NINDS rt-PA 试验：死亡率（90天）%patients with
10、 ICHNEJM 1995;333:1581-1587NINDS rt-PA NINDS rt-PA 试验：36小时内发生 ICH%patients with little or no disabilityGlobal comparison of all scales combined(Wald test),p0.01NEJM 1995;333:1581-1587NINDS rt-PA NINDS rt-PA 试验：Part 2 Primary Outcome（3 months）rt-PA组受益比安慰剂组高11-13%治疗组与安慰剂组在全球的优势比（OR）为1.7-2.1,对rt-PA有利rt
11、-PA组的死亡率为17%，安慰剂组为21%卒中所有亚型均受益需要治疗的患者（NNT）中，每8例有1例治愈NINDSNINDS研究研究结果提示果提示症状性症状性颅内出血内出血n临床床证据据脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h）脑实质出血多见于大面积脑梗死3h 时间窗：症状性出血的百分率PlacebortPA相差1.1%5.8%+4.7%死亡率死亡率n虽然症状性然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加出血的比例高，但是死亡率不增加 Placebo rtPA相差3h tw21.0%17.0%-4%rt-PA rt-PA 静脉溶栓治静脉溶栓治疗：风险The Cochrance Thrombolysi
12、s Reviewn18个临床试验（5727例患者），50%来自rt-PA试验n15个临床试验（4984例患者）的治疗窗在6小时内n结果显示：rt-PA 3或6小时内治疗减少不良预后、未显著增加死亡、增加ICH3小时内、3-6小时内治疗窗中ICH和死亡是相近8 8thth 急性卒中溶栓国急性卒中溶栓国际会会议2004年6月19-22 加拿大威斯勒1重重组组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循静脉溶栓的循证医医学学证据与推荐据与推荐2规范范rt-PA静脉溶栓，提高静脉溶栓，提高获益人群的策略益人群的策略3影响影响rt-PA静脉溶栓治静脉溶栓治疗效果的重要因素效果的重要因素4尚待解
13、决的尚待解决的问题及未来的研究方向及未来的研究方向5专家共家共识的建的建议共共识内容内容rt-PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死率与不规范使用相关 不同医院接受rt-PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关 有经验的治疗中心根据溶栓治疗指南进行操作，其结果与NINDS研究相符为了保证有效和安全应用溶栓治疗，也必须对卒中治疗人员进行规范培训 Markku Kaste,Lars Thomassen,et al.Thrombolysis for Acute ischemic Stroke A Consensus Statement of the3rd Karolinska Stroke
14、 Update,Stroke.2001;32:27172718.rt-PArt-PA应在有条件的医院、在有条件的医院、经规范范培培训的的专科医科医师操作操作 建建议对rt-PA溶栓患者溶栓患者应进行安全性行安全性监测登登记研究研究 例如:加入卒中溶栓安全操作和监测研究（SITS)登记系统 SITS=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke建建议对rt-PArt-PA溶栓治溶栓治疗患者患者应进行登行登记背景背景2002年10月，欧洲EMBA有条件的批准 rt-PA 静脉溶栓用于缺血性脑卒中的治疗 即：所有接受rt-PA治疗的脑卒中患者的数据必须纳
15、入脑卒中溶栓安全性监测研究（SITS-MOST)脑卒中溶栓安全性卒中溶栓安全性监测研究研究SITS-MOSTSITS-NEWSITS-NEWSITS in None EU WorldSITS-ISTRany patients,any countrySITS-NEWNon EU worldSITS-MOST*Monitoring study in EU*如果患者未按照如果患者未按照 SITS-MOST方案治方案治疗，则转入入 SITS-ISTR 登登记研究研究如果如果SITS-NEW的患者未按照的患者未按照产品品说明治明治疗，其数据将保留在数据，其数据将保留在数据库中，中，进行独立分析行独立分析
16、 rt-PA(Actilyse)治治疗患者登患者登记Preliminary Clinical Outcome,95%CI0%2%4%6%8%12%14%10%*Any clinical deterioration combined with any hemorrhage on imagingSITS-ISTR Proportions,95%CIRCT Proportions,95%CISITS definitionECASS definition5.80.9 1.3 1.8Proportion SICH reported Feb 2005 based on 3277 patients0%6%1
17、0%15%20%25%40%50%55%45%MortalityIndependence 3 months(mRankin0-2)SICH(4 point deterioration any bleeding)2%4%4.7 5.5 6.412.5 13.8 15.348.4 51.0 54.2RCT ResultsPreliminary Clinical Outcome,95%CI8%Source:SITS-MOST,cut off May 15,2005Patients treated outside of SITS-MOST in EU countries signal of highe
18、r mortality rt-PArt-PA治治疗的成功来源的成功来源rt-PA时间时间时间时间规范规范规范规范 建建议通通过加加强公众健康教育，整合院前急救公众健康教育，整合院前急救体系，建立院内卒中体系，建立院内卒中规范急范急诊管理体系，管理体系，扩大大rt-PArt-PA溶栓溶栓获益人群益人群1重重组组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循静脉溶栓的循证医医学学证据与推荐据与推荐2规范范rt-PA静脉溶栓，提高静脉溶栓，提高获益人群的策略益人群的策略3影响影响rt-PA静脉溶栓治静脉溶栓治疗效果的重要因素效果的重要因素4尚待解决的尚待解决的问题及未来的研究方向及未来的研究
19、方向5专家共家共识的建的建议共共识内容内容6个个rt-PA随机随机对照照试验联合分析表明合分析表明:血糖每增加10 mg/dl 则良好预后（改良Rankin 量表评分为0-1分）的优势比减少0.98；不良预后（改良Rankin 量表评分为5-6分）的优势比增加1.04（级证据）开放性研究揭示：溶栓治疗患者的入院血糖与预后有着类似关系积极的控制血糖与静脉溶栓的极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关效密切相关Brott et al 2002,Hacke et al 2002The ATLANTIS,ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004血糖血糖6 6个个r
20、t-PArt-PA随机随机对照照试验和和NINDSNINDS试验的分析均示：的分析均示：评估血压或控制血压非常重要过于积极的降压将可能减少缺血半暗带的整体灌注，减少良好预后的机会建议溶栓前及溶栓后血压应控制在180/105mmHg以下 SITS系统登记研究和今后的随机对照试验将给予答案血血压1重重组组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循静脉溶栓的循证医医学学证据与推荐据与推荐2规范范rt-PA静脉溶栓，提高静脉溶栓，提高获益人群的策略益人群的策略3影响影响rt-PA静脉溶栓治静脉溶栓治疗效果的重要因素效果的重要因素4尚待解决的尚待解决的问题及未来的研究方向及未来的研究方向5专
21、家共家共识的建的建议共共识内容内容鉴于椎基底动脉系统缺血性卒中病程凶险，预后不佳临床诊断明确、有影像学证据支持的患者，适当延长rt-PA静脉溶栓时间窗可能使更多患者获益Perttu J.Lindsberg;Heinrich P.Mattle.Therapy of Basilar Artery Occlusion:A Systematic Analysis Comparing Intra-Arterial and Intravenous Thrombolysis.Stroke 2006 37:922 928.椎基底椎基底动脉系脉系统缺血性卒中溶栓缺血性卒中溶栓420例基底动脉闭塞（Basilar
22、 artery occlusion，BAO）14个试验 76例静脉溶栓（IVT）344例动脉溶栓（IAT）死亡及依赖患者的比例 78（59/76）76（260/344）动脉再通患者的比例 53（40/76）65%（225/344）生存患者的比例 50（38/76）45%（154/344）动脉溶栓血管再通比例相脉溶栓血管再通比例相对增高增高静脉溶栓的效果可能不差于静脉溶栓的效果可能不差于动脉溶栓脉溶栓Stroke.2006;37:922-928基底基底动脉脉闭塞塞动脉与静脉溶栓的系脉与静脉溶栓的系统性分析性分析现代影像学的代影像学的发展能更好地展能更好地选择和和评价溶栓患者：价溶栓患者：CT显示
23、大面积的低密度影是溶栓治疗的禁忌MR弥散和灌注加权影像策略有助于选择3h时间窗仍存在可挽救的半暗区脑组织的患者其它影像学技术如灌注CT、磁共振血管成像、单光子发射计算机断层和颅超声多普勒可能有助于选择患者、评价结局此类新技术的价值尚需随机试验的进一步证实，这些技术能提供额外的预后信息，但同时也增加治疗开始的时间并因此降低rt-PA的疗效Markku Kaste,Lars Thomassen,et al.Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke A Consensus Statement of the 3rd Karolinska Stroke Update,
24、Stroke.2001;32:27172718.影像学指影像学指导溶栓和溶栓和评价价预后后缺血半暗带1 分钟病理生理学治病理生理学治疗窗窗Mismatch MRIMismatch MRIMismatch MRIMismatch MRI病理生理学治病理生理学治疗窗窗Perfusion CTPerfusion CT 尽管病例对照研究提示80岁，颈动脉夹层等溶栓治疗有效除研究外，目前不建议常规对以上特殊人群的患者进行rt-PA溶栓治疗仍需进一步的临床试验证实特殊人群患者的溶栓治特殊人群患者的溶栓治疗SITS（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke）
25、SITS-ISTR（International Stroke Thrombolysis Register）SITS-MOST（MOnitoring STudy）该注册研究中，高龄（80岁）患者的溶栓的效益/风险比尚不清楚7392例，349中心，27国家，截至2005年11月的数据高龄患者643例（9.5）NIHSS 基线、2h、24h、7d影像检查 基线、22-36hGlobal outcome 24h、7dmRS3msICH：ICH type2+NIHSS恶化4分，局限在治疗24小时内3月的预后：死亡与依赖患者（mRS 0-2）G.Ford,V.Larrue,N.Ahmed,N.G.Wahl
26、gren.SITS International and Karolinska University Hospital,Stockholm,Sweden 高高龄卒中患者的溶栓卒中患者的溶栓问题80y80y年龄（中位数）83（82-86）68（59-75）性别（女性比例）6340卒中前功能独立者9195NIHSS（中位数）15（10-19）13（8-18）溶栓治疗窗（分钟）147151sICH（）2（1.1-3.5）1.5（1.2-1.8）病死率（3m）31（27-36）15（14-16）mRS 0-2（3m）30（26-34）52（51-53）SITS：高龄溶栓的数据提示需谨慎！：高龄溶栓的数据
27、提示需谨慎！5个队列研究（1021例），超过80岁:小于80岁两组评价标准：死亡3m良好预后（mRS 0-1）sICH回顾分析：病死率：高龄患者高3.963.96倍（95CI 2.44-6.422.44-6.42）良好预后：无差别，OR 0.69（95CI 0.45-1.07）存活者良好预后：OR 0.95（95CI 0.59-1.53）sICH：OR 1.25（95CI 0.42-2.42）S.Engelter,L.Bonati,P.Lyrer.University Hospital Basel,Basel,Switzerland 高高龄患者静脉溶栓的系患者静脉溶栓的系统性回性回顾溶栓前应用
28、抗血小板治疗不是禁忌症应用与发生症状性出血风险的关系尚需进一步研究现有的数据未提示增加症状性出血的风险建建议溶栓治溶栓治疗后后24小小时内不内不应用抗血小板治用抗血小板治疗和抗凝和抗凝治治疗关于合并关于合并应用抗血小板和抗凝治用抗血小板和抗凝治疗1重重组组织型型纤溶溶酶原激活原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循静脉溶栓的循证医医学学证据与推荐据与推荐2规范范rt-PA静脉溶栓，提高静脉溶栓，提高获益人群的策略益人群的策略3影响影响rt-PA静脉溶栓治静脉溶栓治疗效果的重要因素效果的重要因素4尚待解决的尚待解决的问题及未来的研究方向及未来的研究方向5专家共家共识的建的建议共共识内容内容1.前循环急
29、性缺血性卒中患者，发病3小时内，推荐静脉应用rt-PA溶栓治疗（级证据,A级推荐）2.前循环急性缺血性卒中患者，发病34.5小时，严格按照溶栓的适应症，推荐静脉应用rt-PA溶栓治疗 （级证据,B级推荐）3.后循环急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可适当延长，推荐谨慎静脉应用rt-PA溶栓治疗（级证据,C级推荐）专家共家共识的建的建议（共（共5 5点）点）4.rt-PA使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90mg。将总剂量的10，在注射器内混匀，1分钟内推注。将剩余的90加入液体，以输液泵静点，持续1小时以上 5.rt-PA应在有经验的医院、由经过特殊培训的医师操作 专家共家共识的建的建议（共（共5 5点）点）共识建立在临床研究基础上临床应用时需要认真阅读rt-PA的说明书，充分了解rt-PA的适应症、禁忌症向家属说明治疗带来的益处和风险获得知情同意方可执行重要提示重要提示Thanks