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1、04-04-12SSPC QA Ma Tao1清洁验证清洁验证04-04-12SSPC QA Ma Tao2引引 言言GMPGMP的目的的目的确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效注册标准，并不使患者承受安全、质量和疗效风险风险降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的降低成品检验无法预防的生产过程内部固有的风险风险通过验证提供符合通过验证提供符合GMPGMP的基本证据的基本证据科学的方法论科学的方法论不限制新技术的应用不限制新技术的应用风险分析和风险管理风险分析和风险管理04-04-12SSPC QA Ma Ta
2、o3GMPGMP论清洁验证论清洁验证要求要求GMPGMP法规法规必须进行清洁验证必须进行清洁验证期望期望FDAFDA，欧盟，欧盟，ICH ICH 指南指南由企业确定验证的范围、程度由企业确定验证的范围、程度标准的科学性：确定的标准能被验证标准的科学性：确定的标准能被验证结果可靠性：验证检验方法灵敏度结果可靠性：验证检验方法灵敏度确定清洁和使用期限确定清洁和使用期限最差条件最差条件不得采用不得采用“化验至合格化验至合格”代替清洁验证代替清洁验证不能用模拟物代替特别有毒有害物质不能用模拟物代替特别有毒有害物质04-04-12SSPC QA Ma Tao4清洁验证战略清洁验证战略以符合指南期望为目标
3、以符合指南期望为目标以风险分析观念确定方案以风险分析观念确定方案原料药、不同剂型、不同毒性原料药、不同剂型、不同毒性验证范围，如接触产品的设备表面验证范围，如接触产品的设备表面清洁方法清洁方法清洁用溶剂清洁用溶剂合格标准合格标准清洁使用周期清洁使用周期04-04-12SSPC QA Ma Tao5实施清洁验证的步骤实施清洁验证的步骤开发阶段开发阶段方案准备阶段方案准备阶段方案实施方案实施监控及再验证阶段监控及再验证阶段04-04-12SSPC QA Ma Tao6开发阶段开发阶段拟定清洁方式拟定清洁方式制定清洁规程制定清洁规程培训操作人员培训操作人员04-04-12SSPC QA Ma Tao
4、7验证方案准备阶段验证方案准备阶段标准确定标准确定选择制定合格标准的模式选择制定合格标准的模式确定最差条件、选择参照物质确定最差条件、选择参照物质计算确定合格标准（一个或多个）计算确定合格标准（一个或多个）结果准确性结果准确性选择、确定取样点和取样方法选择、确定取样点和取样方法选择、验证、确定检验方法选择、验证、确定检验方法验证取样方法的回收率验证取样方法的回收率培训相关验证人员培训相关验证人员批准验证方案批准验证方案04-04-12SSPC QA Ma Tao8方案实施阶段方案实施阶段记录方案实施过程记录方案实施过程获取样品获取样品检验分析检验分析结果评价结果评价得出结论得出结论04-04-
5、12SSPC QA Ma Tao9监控及再验证阶段监控及再验证阶段日常监控日常监控变更控制变更控制04-04-12SSPC QA Ma Tao10处理意外数据处理意外数据调查意外的原因调查意外的原因修改清洁方法修改清洁方法修改合格标准修改合格标准04-04-12SSPC QA Ma Tao11清洁方式和规程清洁方式和规程必须保证清洁效果和重现性必须保证清洁效果和重现性固定所有可变量固定所有可变量设备拆卸程度和装配方法设备拆卸程度和装配方法清洁剂名称与成分清洁剂名称与成分清洁溶液的浓度、数量和配制方法清洁溶液的浓度、数量和配制方法清洁溶液的温度、流速、接触时间清洁溶液的温度、流速、接触时间清洁各
6、步骤、部位清洁各步骤、部位生产结束至开始清洁的时间生产结束至开始清洁的时间04-04-12SSPC QA Ma Tao12清洁方式和规程清洁方式和规程清洁清洁SOPSOP要点：严密，易懂，可操作要点：严密，易懂，可操作拆卸、连接拆卸、连接预洗预洗/检查建立相对一致的起始点，重点在检查检查建立相对一致的起始点，重点在检查清洗重点在固定各参数清洗重点在固定各参数淋洗洗去清洁剂淋洗洗去清洁剂干燥防止微生物生长干燥防止微生物生长检查发现可能的意外检查发现可能的意外储存储存装配装配04-04-12SSPC QA Ma Tao13验证方案的准备验证方案的准备参照物质：最难溶的活性物质参照物质：最难溶的活性
7、物质取样点：最难清洁部位取样点：最难清洁部位死角或不易接触处、不光洁处如管道连死角或不易接触处、不光洁处如管道连接处接处压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、压力流速迅速变化处，如歧管、岔管、变径、弯头变径、弯头04-04-12SSPC QA Ma Tao14验证方案的准备验证方案的准备合格标准确定合格标准确定无统一标准无统一标准根据实际确定标准制定（计算）模式根据实际确定标准制定（计算）模式标准应可被检验标准应可被检验04-04-12SSPC QA Ma Tao15合格标准合格标准模式一：浓度限度（模式一：浓度限度（10ppm10ppm）含义：含义：上一批产品的残留质全部溶解到下上一批产品的残留
8、质全部溶解到下一批产品中所致的浓度不得高于一批产品中所致的浓度不得高于10ppm 10ppm 合理性：一般分析方法能检测，非高活性合理性：一般分析方法能检测，非高活性产品足够安全，适用于液体制剂、原料产品足够安全，适用于液体制剂、原料可据此定义淋洗水中残留物浓度可据此定义淋洗水中残留物浓度10ppm10ppm风险：假设残留物均匀进入各单位包装中风险：假设残留物均匀进入各单位包装中04-04-12SSPC QA Ma Tao16模式一模式一 10ppm10ppm根据浓度限度推导设备表面残留物限度根据浓度限度推导设备表面残留物限度g/cmg/cm2 2 最小生产批量为最小生产批量为BkgBkg因限
9、度为因限度为10ppm10ppm，则允许最大残留物量为，则允许最大残留物量为10ppm 10ppm.BkgBkg假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为假设残留物均匀分布，测量计算设备内表面积为ScmScm2 2则单位面积残留物的限度为则单位面积残留物的限度为10ppm 10ppm.Bkg/ScmBkg/Scm2 2为提高安全性，可除以安全因子为提高安全性，可除以安全因子F F则限度为则限度为10ppm 10ppm.Bkg/ScmBkg/Scm2 2/F/F单位换算，并取单位换算，并取F=10F=10后后,限度为限度为10103 3 B/S(B/S(g/cmg/cm2 2 )04-04-12
10、SSPC QA Ma Tao17模式一模式一 10ppm10ppm局限性局限性假设残留物均匀进入下批产品特殊表面假设残留物均匀进入下批产品特殊表面未考虑残留物的生物活性未考虑残留物的生物活性生生物物活活性性的的限限度度最最低低日日治治疗疗剂剂量量的的1/10001/100004-04-12SSPC QA Ma Tao18模式二模式二 MTDD/1000MTDD/1000MTDDMTDD：minimum minimum treatment treatment daily daily dosage,dosage,即即最低日治疗剂量最低日治疗剂量安全性依据安全性依据 MTDDMTDD为药品注册必备数
11、据，经过多期临床验证为药品注册必备数据，经过多期临床验证充分考虑了个体差异充分考虑了个体差异符合符合GMPGMP足够安全的理念足够安全的理念适用于各种复杂情况如特殊表面适用于各种复杂情况如特殊表面特别适用于高活性物质特别适用于高活性物质04-04-12SSPC QA Ma Tao19模式二模式二 MTDD/1000MTDD/1000概念理解概念理解清洁的目的是确保在使用清洁的目的是确保在使用B B时不出现时不出现A A的作用的作用A A 产品产品B B产品产品备备 注注 每日使用每日使用1-51-5片片每片每片5mg5mg最低日治疗剂量：最低日治疗剂量：5mg x 15mg x 1片片 =5m
12、g=5mg 每日使用每日使用 2-62-6片片每片重每片重0.5g0.5g每每日日最最多多使使用用制制剂剂数数为为6 6 片片，即即3g3g最低日剂量最低日剂量1/10001/1000计计算：算：5mg x 15mg x 1片片x 1/1000 x 1/1000=5 g=5 gA A产产品品为为先先加加工工产产品品，5mg5mg是是成成品品中中主主药药的的含量含量 B B产产品品为为后后续续加加工产品工产品 应控制的限度：应控制的限度：5 g(A)/3g(B)=5 g(A)/3g(B)=1.7 g(A)/g(B)1.7 g(A)/g(B)04-04-12SSPC QA Ma Tao20模式二模
13、式二 MTDD/1000MTDD/1000MTDDMTDD每每次次给给药药要要最最少少片片数数 X X 每每片片有有效效成分含量成分含量 X X 每天给药次数每天给药次数04-04-12SSPC QA Ma Tao21模式二模式二 MTDD/1000MTDD/1000根据根据MTDDMTDD计算一般表面残留物限度计算一般表面残留物限度L L（g/cmg/cm2 2 ）假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品假设残留物均匀分布，均匀进入下批产品L L允许残留物总量允许残留物总量/总表面积总表面积允许残留物总量允许残留物总量1010-3-3MTDD/DdMTDD/Dd X U X U（mgmg）其中其
14、中DdDd为日最大使用数（粒），为日最大使用数（粒），U U为最小批量（粒）为最小批量（粒）L=10L=10-3-3MTDD/DMTDD/Dd d X U/S(mg/cmX U/S(mg/cm2 2)=MTDD/D =MTDD/Dd d X U/S(X U/S(g/cmg/cm2 2)特殊表面残留物限度特殊表面残留物限度Ls Ls（g/cmg/cm2 2 ）假设该表面残留物全部进入一粒产品中，该表面积假设该表面残留物全部进入一粒产品中，该表面积SsSsLs=MTDD/Dd/Ss(Ls=MTDD/Dd/Ss(g/cmg/cm2 2)04-04-12SSPC QA Ma Tao22模式二模式二 M
15、TDD/1000MTDD/1000多种产品共用一套设备多种产品共用一套设备U U和和DdDd可取最安全的，也可取可取最安全的，也可取U/DdU/Dd最小的最小的MTDDMTDD对应于各产品活性成分对应于各产品活性成分产品产品MTDDMTDDMgMg最小生产批量最小生产批量U U（粒）（粒）日最大使用粒数日最大使用粒数DdDd（粒）（粒）U/DdU/Dd甲10150000275000乙5240000380000丙2040000066666704-04-12SSPC QA Ma Tao23模式三模式三 不得有可见残留物不得有可见残留物经验经验定性标准定性标准用于已验证设备的日常监控用于已验证设备的
16、日常监控04-04-12SSPC QA Ma Tao24特殊情况特殊情况化学不溶解物质化学不溶解物质降解产品的限度降解产品的限度降降解解产产物物的的TDTDLOLO（最最低低中中毒毒剂剂量量）或或NOELNOEL（无可见生理反应量）的千分之一（无可见生理反应量）的千分之一NOELNOEL相当于相当于0.0005LD0.0005LD5050/天天残留溶剂限度残留溶剂限度 ICHICH残留溶剂指南残留溶剂指南04-04-12SSPC QA Ma Tao25微生物限度微生物限度以满足生产和质量控制标准为出发点以满足生产和质量控制标准为出发点最终产品的微生物限度标准最终产品的微生物限度标准各生产环节各
17、生产环节以大输液灭菌前带菌量限度以大输液灭菌前带菌量限度100CFU/100ml100CFU/100ml为例为例最终淋洗液样品最终淋洗液样品10CFU/100ml10CFU/100ml设备表面微生物限度设备表面微生物限度LmLm计算计算Lm=Lm=残留微生物总量残留微生物总量M/M/总表面积总表面积S/S/安全因子安全因子F FM=100cfu/100ml X M=100cfu/100ml X 最小批量最小批量B B（kgkg）X1000=1000BX1000=1000BLm=1000B/S/FLm=1000B/S/F实际上必须除以不小于实际上必须除以不小于1010的安全因子的安全因子通常通常
18、5CFU/25cm=50%=50%重现性重现性RSD=20%RSD=80%,=80%,或综合回收率或综合回收率=50%=50%线性范围：残留物限度的线性范围：残留物限度的50-150%50-150%专属性专属性04-04-12SSPC QA Ma Tao33验证方案实施及报告验证方案实施及报告由经培训人员实施，培训记录由经培训人员实施，培训记录按规程进行清洁过程，清洁记录按规程进行清洁过程，清洁记录按方案及取样规程取样，取样记录按方案及取样规程取样，取样记录按检验方法检验，样品登记和检验记录按检验方法检验，样品登记和检验记录偏差说明，偏差记录和调查记录，纠正偏差说明，偏差记录和调查记录，纠正结果结果验证结论验证结论04-04-12SSPC QA Ma Tao34监控与再验证监控与再验证监控是日常生产与质量控制的组成部分监控是日常生产与质量控制的组成部分弥补验证试验次数有限的缺点弥补验证试验次数有限的缺点定期取淋洗水或擦拭样化验定期取淋洗水或擦拭样化验总有机碳（总有机碳（TOCTOC）法）法微生物微生物变更管理，再验证变更管理，再验证清洁剂改变或清洁程序实质性修改清洁剂改变或清洁程序实质性修改增加更难清洁的产品增加更难清洁的产品设备变更设备变更