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1、 抗血小板药物在缺血性脑卒中的临床应用2013.1.31 中国脑血管病经济负担沉重、危害极大中国脑血管病经济负担沉重、危害极大脑血管病是我国国民第一死因脑血管病是我国国民第一死因陈竺：卫生部全国第三次死因调查，2008，人民卫生出版社（n/10万）损伤与中毒 心血管疾病呼吸系统疾病恶性肿瘤脑血管病中国脑卒中死亡率是北美的中国脑卒中死亡率是北美的5 5倍倍S Claiborne Johnston,Lancet Neurol 2009;8:34554中国中国-全球脑卒中的第一大国全球脑卒中的第一大国中国3个城市的卒中发病率年龄校正的发病率（10万/年）我国每年新发脑卒中我国每年新发脑卒中250万人
2、万人，因卒中而死亡的人数，因卒中而死亡的人数165万人万人每年因卒中死亡的人数（万）World Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.Stroke,2006,37:63-68.3个国家每年卒中死亡人数13576.1150020406080100120140160北京北京上海上海长沙长沙0165775120406080100120140160180中国中国印度印度俄罗斯俄罗斯我国脑血管病发病率逐年递增我国脑血管病发病率逐年递增中国-MONICA 25-74岁人群脑卒中发病率年龄标化发病率(1/100000)我国现有脑血管病患者
3、1300余万人，每年有150万万-250万万新发脑卒中患者，年发病率（116-219）/10万万人口中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.中国心血管病报告(2008-2009)每年新发卒中病例约每年新发卒中病例约250万例，平均每万例，平均每12秒就有秒就有一个人发生卒中，一个人发生卒中，每年复发病例高达每年复发病例高达140万例万例。目前脑卒中已上升为中国第一死亡原因的疾病目前脑卒中已上升为中国第一死亡原因的疾病脑脑血管病血管病复发率高复发率高 中国脑卒中防治，任重道远中国脑卒中防治，任重道远高发病率高发病率及高复发及高复发率率高死亡率高死亡率高额医疗费高额医疗费用用如何提高卒中防治
4、水平是中国医师面临的巨大挑战卫生部关于脑卒中单病种管理的文件中，卫生部关于脑卒中单病种管理的文件中，特别强调抗血小板治疗特别强调抗血小板治疗 中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南长期抗血长期抗血小板治疗小板治疗 欧美脑血管病防治指南欧美脑血管病防治指南-长期抗血小长期抗血小板聚集治疗板聚集治疗卒中防治的关键：抗血小板聚集治疗卒中防治的关键：抗血小板聚集治疗在我国，抗血小板药物使用率低在我国，抗血小板药物使用率低n=3070,有冠心病或脑卒中病史的受试者，前瞻性城乡流行病学研究，结果显示我国抗血小我国抗血小板药物的使用情况优于南亚、非洲等地，但与北美、欧洲、南美、中东还有一定的差距。板药物的
5、使用情况优于南亚、非洲等地，但与北美、欧洲、南美、中东还有一定的差距。抗血小板药物使用率（%）中国Lancet.Published online August 28,2011中国抗血小板药物治疗比例低，只有18.6%。因此，重视/并积极推进心脑血管疾病的预防工作的规范化成为当务之急！临床常用抗血小板药物临床常用抗血小板药物临床上最常使用的三个抗血小板聚集药物临床上最常使用的三个抗血小板聚集药物：阿司匹林阿司匹林 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷70年代后年代后 90年代年代90年代后年代后ThrombinSerotoninEpinephrineCollagenADPADPActivation
6、TXATXA2 2ActivatedPlateletCOXCOXDegranulation阿司匹林阿司匹林 Gp Gp IIb/IIIa fibrinogenfibrinogenreceptorreceptorTo neighboringTo neighboringplateletplatelet氯吡格雷氯吡格雷Platelet agonistsADPATPserotonincalciummagnesiumAdhesive proteinsthrombospondinfibrinogenp-selectinvWFCoagulation factorsfactor Vfactor XIPAI-1
7、Inflammatory factorsplatelet factor 4CD 154(CD 40 ligand)PDGFIV Gp IIb/IIIa抑制剂抑制剂 抗血小板药物及作用机制抗血小板药物及作用机制 通过选择性与通过选择性与通过选择性与通过选择性与ADPADP受体不可逆结合阻断血小板聚集受体不可逆结合阻断血小板聚集受体不可逆结合阻断血小板聚集受体不可逆结合阻断血小板聚集 也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血小板聚集也能明显抑制由花生四烯酸、胶原、凝血酶等引起的血
8、小板聚集氯吡格雷氯吡格雷 阻断阻断ADPADP受体受体 ADPADPADPADP纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白原血小板血小板如何应用抗血小板聚集药物如何应用抗血小板聚集药物？卒中急性期抗血小板药物治疗卒中急性期抗血小板药物治疗TIA频繁发作，频繁发作，PCI术后抗血小板药物治疗术后抗血小板药物治疗卒中的一级预防卒中的一级预防卒中的二级预防卒中的二级预防13推荐抗栓治疗推荐抗栓治疗对
9、非心源性缺血性卒中对非心源性缺血性卒中/TIA/TIA的抗栓治疗的抗栓治疗推荐推荐n阿司匹林单药（阿司匹林单药（50325mg/d）、阿）、阿司匹林司匹林25mg联合缓释双嘧达莫联合缓释双嘧达莫 200 mg一日两次和一日两次和氯吡格雷氯吡格雷75mg/d75mg/d都可作为二级预防起始治疗。抗血小板都可作为二级预防起始治疗。抗血小板药物的选择应基于患者危险因素、耐受药物的选择应基于患者危险因素、耐受性和其它临床特点来个体化。性和其它临床特点来个体化。Furie KL,et al.Stroke.2011;42(1):227-7620112011美国美国美国美国AHA/ASAAHA/ASA卒中指
10、南卒中指南卒中指南卒中指南2.抗栓治疗抗栓治疗14对非心源性缺血性卒中对非心源性缺血性卒中/TIA/TIA的抗栓治疗推的抗栓治疗推荐荐n抗血小板药物的选择以单药治疗为主，抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷氯吡格雷(75 mg/d)(75 mg/d)、阿司匹林、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物（都可以做为首选药物（I,A）；）；n有证据表明有证据表明氯吡格雷疗效优于阿司匹林氯吡格雷疗效优于阿司匹林，尤其对于，尤其对于高危患者高危患者获益更显著（获益更显著（I,A）2010中国缺血性卒中中国缺血性卒中/TIA二级预防指南二级预防指南中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写
11、作组，中华医学会神经病学分会脑血管病学组指南写作组，2010中国缺血性卒中中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）：）：154160 推荐抗栓治疗推荐抗栓治疗2.抗栓治疗抗栓治疗152010中国缺血性卒中中国缺血性卒中/TIA二级预防指南二级预防指南162010中国缺血性卒中中国缺血性卒中/TIA二级预防指南二级预防指南推荐：推荐：（1）症状性颅内动脉狭窄患者宜首先采用药物优化的治疗（）症状性颅内动脉狭窄患者宜首先采用药物优化的治疗（级级 推荐，推荐，A级证据），药物治疗无效后可考虑在有条件的机级证据），药物
12、治疗无效后可考虑在有条件的机 构进行球囊成形和（或）支架置入术治疗（构进行球囊成形和（或）支架置入术治疗（级推荐，级推荐，C级级 证据）。证据）。（2）无症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄目前尚不推荐球囊成形和）无症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄目前尚不推荐球囊成形和 （或）支架置入术治疗（或）支架置入术治疗（级推荐，级推荐，A级证据）。级证据）。2010中国缺血性脑卒中急性期治疗中国缺血性脑卒中急性期治疗指南指南（3）对不能耐受阿司匹林者，选用氯吡格雷等抗血）对不能耐受阿司匹林者，选用氯吡格雷等抗血 小板治疗。小板治疗。（级推荐，级推荐，C级证据）级证据）（2）溶栓治疗者，抗血小板药物应在溶栓）溶栓治
13、疗者，抗血小板药物应在溶栓24h 后开始使用。后开始使用。（级推荐，级推荐，B 级证据）级证据）（1）对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者）对于不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予抗血小板治疗。应在发病后尽早给予抗血小板治疗。（级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期 TIA频繁发作，以单药治疗为主，频繁发作，以单药治疗为主，氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著。高危患者获益更显著。（级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）20102010年中国缺血性卒中年中国缺血性卒中/TIA/
14、TIA防治专家共识防治专家共识20092009年中国专家共识年中国专家共识-PCI-PCI术后抗血小板治疗术后抗血小板治疗 近期脑动脉支架置入术者，氯吡格雷联合阿司匹林，近期脑动脉支架置入术者，氯吡格雷联合阿司匹林，（氯吡格雷（氯吡格雷300mg300mg负荷剂量，此后负荷剂量，此后75mg/75mg/日）日）+阿司匹林阿司匹林（75-150mg/75-150mg/日），日），治疗治疗3030天（天（I I类推荐，类推荐，C C级证据），然级证据），然后改为单用氯吡格雷后改为单用氯吡格雷9-129-12个月，重新评估风险后再决定个月，重新评估风险后再决定下一步抗血小板药物的选择（下一步抗血小板
15、药物的选择（IIII类推荐，类推荐，C C级证据）级证据）中华内科杂志2009年3月第48卷第3期缺血性脑卒中/短暂性脑缺血发作二级预防中抗血小板药物规范化应用专家共识 推荐在卒中风险足够高（推荐在卒中风险足够高（10年心脑血管事件风年心脑血管事件风险为险为6%-10%）的个体中使用阿司匹林进行心）的个体中使用阿司匹林进行心脑血管病预防脑血管病预防.（级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）高危风险人群：高危风险人群：5050岁以上，高血压，糖尿病，高血脂，颈动岁以上，高血压，糖尿病，高血脂，颈动脉斑块形成，吸烟，肥胖脉斑块形成，吸烟，肥胖中华神经科杂志2011年4月第44卷第4期20112011
16、年中国脑血管病防治专家组共识年中国脑血管病防治专家组共识-卒中一级预防卒中一级预防抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷（75mg/d）、阿司匹林（）、阿司匹林（50-325mg/d）都）都可作为首选。可作为首选。（级推荐，级推荐，A 级证据）级证据）除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建除少数情况需要抗凝治疗，大多数情况均建议抗血小板治疗预防卒中议抗血小板治疗预防卒中/TIA/TIA 再发再发 。（级推荐，级推荐，A A 级证据）级证据）中华神经科杂志2010年2月第43卷第2期20112011年中国脑血管病防治专家组共识年中国脑血管病防治专家组共识-卒中二
17、级预防卒中二级预防22Sacco RL,et al.N Engl J Med.2008;359:1238-125140%患者在发病早期患者在发病早期10天内随机化入组接受治疗天内随机化入组接受治疗迄今全球规模最大的卒中二级预防研究迄今全球规模最大的卒中二级预防研究 ASA+ER-DPASA+ER-DP：阿司匹林：阿司匹林+缓释双嘧达莫复方制剂缓释双嘧达莫复方制剂23Bath PMW,et al.Stroke.2010;41(4):732-824长期长期长期长期氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷氯吡格雷积极治疗，更少颅内积极治疗，更少颅内出血出血出血出血风险！风险！Sacco RL,et al.N Eng
18、l J Med.2008;359:1238-1251l入组入组20,33220,332例缺血性卒中患者例缺血性卒中患者(18%(18%的中国人群的中国人群)，平均随访，平均随访2.52.5年年lPRoFESSPRoFESS研究未达到预设的非劣性检验标准，研究未达到预设的非劣性检验标准，ASA+ER-DPASA+ER-DP和氯吡格雷预防卒中复发疗效和氯吡格雷预防卒中复发疗效相当相当lASA+ER-DPASA+ER-DP严重出血事件发生率高于氯吡格雷严重出血事件发生率高于氯吡格雷75mg(P=0.057),75mg(P=0.057),氯吡格雷氯吡格雷75mg组颅内出血比例更低组颅内出血比例更低(P
19、=0.006)头痛是头痛是ASA+ER-DP最常见的不良反应，氯吡格雷最常见的不良反应，氯吡格雷75mg组因头痛而推出研究的比例更组因头痛而推出研究的比例更低低 CAPRIE :Clopidogrel vs Aspirin 临床试验设计19,134 患者:缺血性中风缺血性中风 心梗 外周血管疾病阿司匹林325 mg/d氯吡格雷l75 mg/d主要分析 终点事件 -中风-心梗-血管性死亡 次要分析 1-3年随访治疗人群人群 治疗治疗分析分析CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:1329-1339.CAPRIE试验结果氯吡格雷比阿司匹林更有效氯吡格雷比
20、阿司匹林更有效 与阿司匹林比较，血管性事件与阿司匹林比较，血管性事件 (心肌梗死、脑心肌梗死、脑卒中、血管性死亡卒中、血管性死亡)绝对数进一步减少绝对数进一步减少2626 对主要终点的各个组份均有益对主要终点的各个组份均有益CAPRIECAPRIE:氯吡格雷长期益处（与阿司匹林比较）氯吡格雷长期益处（与阿司匹林比较）累积事件发生率累积事件发生率（心梗、缺血性中风和血管性死亡）心梗、缺血性中风和血管性死亡）*ITT analysis1.CAPRIE Steering Committee.Lancet 1996;348:132939.随访月份8.7%相对风险减少048121603691215182
21、12427303336事事件件发发生生率率(%)阿司匹林p=0.043,n=19,185氯吡格雷1.Ringleb PA et al.Stroke 2004;35:528532.*MI,缺血性脑卒中或血管性死亡缺血性脑卒中或血管性死亡;治疗时间平均持续治疗时间平均持续 1.6 年年5.8%10.2%5.3%8.8%0246810所有所有 CAPRIE 患者患者(n=19,099)严重急性事件既往史严重急性事件既往史（如缺血性卒中病史）（如缺血性卒中病史）(n=4496)事件率年事件率年*(%)ASA氯吡格雷氯吡格雷12p=0.043RRR 8.7%RRR 14.9%p=0.045CAPRIE氯
22、吡格雷对有血管事件高危患者的疗效更强2 20.70.70.70.70.40.41.11.12.72.70.50.51.21.20 00.50.51 11.51.52 22.52.53 3发生率发生率发生率发生率 (%)(%)氯吡格雷氯吡格雷75 mg qd n=9599阿司匹林阿司匹林325 mg qd n=9586325 mg qd n=9586*Aspirin-intolerant and aspirin-sensitive patients were excluded from CAPRIE.*Aspirin-intolerant and aspirin-sensitive patien
23、ts were excluded from CAPRIE.Plavix Package Insert.Plavix Package Insert.Data on file,Sanofi Pharmaceuticals,Inc.Data on file,Sanofi Pharmaceuticals,Inc.胃肠出血胃肠出血因胃肠出血住院因胃肠出血住院 胃肠溃疡胃肠溃疡颅内出血颅内出血(n=191)(n=191)(n=255)n=255)(n=71)n=71)(n=104)n=104)(n=65)(n=65)(n=110)(n=110)(n=34)(n=34)(n=47)(n=47)CAPRIEC
24、APRIE 研究安全性Essen卒中风险评分（卒中风险评分（ESRS）1危险因素或疾病危险因素或疾病危险因素或疾病危险因素或疾病分数分数分数分数评分评分评分评分 6565岁岁岁岁0 065-7565-75岁岁岁岁1 11 1 7575岁岁岁岁2 2高血压高血压高血压高血压1 11 1糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病1 1既往心肌梗死既往心肌梗死既往心肌梗死既往心肌梗死1 1其它心脏病（除外其它心脏病（除外其它心脏病（除外其它心脏病（除外 心梗或房颤）心梗或房颤）心梗或房颤）心梗或房颤）1 1外周动脉疾病外周动脉疾病外周动脉疾病外周动脉疾病1 1吸烟吸烟吸烟吸烟1 11 1既往既往既往既往TIATIA或
25、缺血性卒中病史或缺血性卒中病史或缺血性卒中病史或缺血性卒中病史1 11 1最高分值最高分值最高分值最高分值9 94 4根据根据ESRS评分选择抗血小板药物评分选择抗血小板药物*0 1 20 1 2 3 4 5 63 4 5 6 7 8 97 8 9分值卒中风险卒中风险2中危：中危：卒中风险卒中风险4%/年年高危：高危：卒中风险卒中风险4%/年年极高危：极高危：阿阿司司匹匹林林50-150mg1次次/天天氯吡格雷氯吡格雷75mg1次次/天天氯氯吡格雷吡格雷75mg175mg1次次/天天*摘自德国卒中指南摘自德国卒中指南参考文献：1、CAPRIE Steering Committlee.A ren
26、domized,Blinded trial of ciopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events(CAPRIE).Lancet,1996;348;1329-13392、Antionio Caroiei,et at.ldentification and management of polyvasouiar disease in ptients with noncardioembolic ischaemic stroke.international Joumal of Stroke,2008(3);237-248其
27、它缺血性卒中或其它缺血性卒中或TIA脑卒中/TIA预防中抗血小板治疗的分层用药专家共识只有危险因素的高危人群只有危险因素的高危人群（一级预防）（一级预防）缺血性卒中或缺血性卒中或TIA，伴有，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续吸烟）冠心病、代谢综合征、持续吸烟）n脑动脉支架或其他成形脑动脉支架或其他成形n动脉动脉-动脉栓塞事件动脉栓塞事件临床描述临床描述阿司匹林氯吡格雷阿司匹林氯吡格雷治疗方案治疗方案危险分层危险分层极极高高危危高危高危中度高危中度高危中危中危氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林或或氯吡格
28、雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林泰嘉说明书说明书用法用量n成年人和老年人成年人和老年人通常推荐成人通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、口服给药，但根据年龄、体重、症状可症状可50mg1日日1次口服给药，与次口服给药，与或不与食物同服。或不与食物同服。出血事件缺血事件血小板聚集抑制率 泰嘉多种剂量选择 (75mg,50mg,25mg)小小 结结尽早启动缺血性脑卒中急性期抗血小板治疗，能有效降尽早启动缺血性脑卒中急性期抗血小板治疗，能有效降低卒中复发率，降低致残率低卒中复发率，降低致残率TIA频繁发作，频繁发作，PCI术后抗血小板药物治疗应长期进行，术后抗血小板药物治疗应长期进行，特别强调特别强调氯吡格雷氯吡格雷应用应用按照按照Essen卒中风险评分级别选择使用抗血小板药物进卒中风险评分级别选择使用抗血小板药物进行卒中的一级预防及二级预防行卒中的一级预防及二级预防卒中预防及治疗应根据指南要求，长期、规范的使用抗卒中预防及治疗应根据指南要求，长期、规范的使用抗血小板聚集药物血小板聚集药物一种抗血小板治疗无效者，应更换其他抗血小板药物，一种抗血小板治疗无效者，应更换其他抗血小板药物，泰嘉与玻琍维比较疗效与安全性一致，性价比更高泰嘉与玻琍维比较疗效与安全性一致，性价比更高 We will do better!