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1、药物动力学和给药方案设计药物动力学和给药方案设计 高高 申申长海医院药学部长海医院药学部 药物在体内实际上是一个药物在体内实际上是一个:血药浓度随时间变化的动态过程血药浓度随时间变化的动态过程 C=f(t)C=f(t)由上图分析可见：由上图分析可见：经典药动学的两大理论基础经典药动学的两大理论基础l速度理论速度理论l模型理论模型理论药物转运的速度理论药物转运的速度理论1 1线性动力学：线性动力学：一级速度：一级速度：dX/dt=-KXdX/dt=-KX1 1 零级速度：零级速度：dX/dt=-KXdX/dt=-KX0 02.2.非非线线性性动动力力学学：介介于于0-10-1级级之之间间，兼兼有
2、有 0-10-1级的特性。级的特性。是一种受酶的活力限制的速度过程。是一种受酶的活力限制的速度过程。药物分布的模型理论药物分布的模型理论单室单室双室双室多室模型多室模型 隔室模型的划分是以分布速度为依据的隔室模型的划分是以分布速度为依据的 模模型型是是相相对对的的：实实验验条条件件或或数数据据处处理理方方法法不不同同，可拟合显示不同的模型可拟合显示不同的模型 模模型型是是抽抽象象的的：但但具具有有科科学学性性。基基于于实实验验数数据据，用用 数学公式描述，能符合实际情况数学公式描述，能符合实际情况 隔室模型没有生理解剖学意义隔室模型没有生理解剖学意义4.4.隔室模型的特点隔室模型的特点 速率常
3、数速率常数(K)(K)：时间的倒数时间的倒数(h(h-1-1),),表示单位时间体内药量转表示单位时间体内药量转运的分数。运的分数。注意：消除速率常数的加和性。注意：消除速率常数的加和性。k=kk=k肾肾 +k+k肝肝 +k+k胆胆 +k+k肺肺 +生物半衰期：（消除半衰期、半衰期）生物半衰期：（消除半衰期、半衰期）体内药量（药物浓度）消除一半所需的时间体内药量（药物浓度）消除一半所需的时间 t t1/21/2=0.693/k.=0.693/k.模型参数模型参数 例：苯唑青霉素半衰期为0.5小时，有30%的剂量未经变化经尿排泄，其余被生物转化，问生物转化的速度常数是多少？解：解：k=0.693
4、/0.5=1.386 hk=0.693/0.5=1.386 h-1-1 k k肝肝 =k-k=k-k肾肾 =1.386-0.31.386=0.97 h=1.386-0.31.386=0.97 h-1-1是体内是体内药量药量与与血药浓度血药浓度的一个的一个比例常数比例常数，表示药，表示药量以一定血浆浓度分布时所需的理论体积数量以一定血浆浓度分布时所需的理论体积数是药物的一个特征参数，通常：是药物的一个特征参数，通常：V Vd d值越大；药物的分布能力越大，血药浓度越低值越大；药物的分布能力越大，血药浓度越低 V Vd d值越小；药物的分布能力越小，血药浓度越高值越小；药物的分布能力越小，血药浓度
5、越高 表观分布容积：表观分布容积：Vd=X/C单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数 Cl=kVCl=kV 注意注意ClCl的加和性：的加和性：CL=ClCL=Cl肾肾 +Cl+Cl肝肝 +Cl+Cl胆胆 +Cl+Cl肺肺 +=k =k肾肾V+kV+k肝肝V+kV+k胆胆V+kV+k肺肺V+V+体内总清除率：体内总清除率：一一种种在在药药物物体体内内过过程程、机机体体解解剖剖学学特特性性、生生理理生生化化参参数数三三者者之之间间建建立立一一定定数数学学关关系系的的模模 型型，简简 称称 生生 理理 药药 动动 学学 模模 型型(physiologica
6、lly based pharmacokinetic model，PBPK)生理药物动力学模型生理药物动力学模型 全身生理药物动力学模型全身生理药物动力学模型模型原理模型原理:1.根据机体的解剖、生理、生化、根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数体划分成一定的房室数2.再根据各房室的器官容积、血再根据各房室的器官容积、血 流速率、组织流速率、组织/血浆药物浓度比、血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型蛋白结合率等参数建立模型3.有一个房室就建立一个微分方有一个房室就建立一个微分方 程，可得到微分方程组，求解程，可得到微分方程组，
7、求解 可得相应的药动学参数可得相应的药动学参数l 生理学室具有明确的生理、生化意义生理学室具有明确的生理、生化意义l 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合l 可预测动物的种属差异可预测动物的种属差异l 可按比例放大，用于不同种属的动物可按比例放大，用于不同种属的动物l 动物参数可过渡到人体，具有参考意义动物参数可过渡到人体，具有参考意义l 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机 人体数据难以获得人体数据难以获得生理药物动力学模型的特点生理药物动力学模型的特点药物动力学进展药物动力学进展l生理模型药物动力学生理模型
8、药物动力学l群体药物动力学群体药物动力学l血清药物动力学血清药物动力学l中药药代动力学中药药代动力学单单 室室 模模 型型 Single Compartment ModeldX/dt=-kXC=C0e-ktlnC=lnC0-ktlnC=lnC0-kt一、一室静脉注射一、一室静脉注射血药浓度法血药浓度法t1/2=0.693/k;Vd=X0/C0；Cl=kV;AUC=C0/k速率法：速率法：dXu/dt=keX；ln(Xu/t)=ln(keX0)-kt亏量法：亏量法：ln(Xu-Xu)=lnXu-kt一、一室静脉注射一、一室静脉注射尿尿药浓度法药浓度法1.适合于主要从尿中排泄的药物研究2.有助于体
9、内分布的评价3.半衰期较长的药物难以操作尿药浓度法的特点尿药浓度法的特点二、一室静脉滴注二、一室静脉滴注临床应用临床应用 临床实践中，静脉滴注给药时，总是希望能够知道滴注后何何时时达达到到稳稳态态血血药药浓浓度度？稳稳态态血血药药浓浓度度是是多多少少？如如何何维维持持血血药药浓浓度度？这对于临床设计给药方案，合理用药是非常重要的。以下根据静脉滴注的药动学原理进行讨论。二、一室静脉滴注二、一室静脉滴注1.1.稳态血药浓度（稳态血药浓度（CssCss）:2.达达稳态血药浓度稳态血药浓度所需时间：所需时间：(1)达坪分数达坪分数 f fss ss=C/C=C/Cssss =K =K0 0(1-e(1
10、-e-kt-kt)/kVC/kVCssss =C Cssss(1-e(1-e-kt-kt)/C)/Cssss =1-e=1-e-kt-kt t t 时，时，f fssss =1=1(2)达坪时间达坪时间可设可设:n=t/t:n=t/t1/21/2 （n表示半衰期的个数）表示半衰期的个数）则有：则有：fss=1-e1-e-kt-kt=1-e=1-e-0.693t/t-0.693t/t1/21/2=1-e=1-e-0.693n-0.693n 整理：整理：1-1-fss=e=e-0.693 n-0.693 n 取对数：取对数：lnln（1-1-fss）=-0.693 n=-0.693 n 即：即：n
11、=-1.443lnn=-1.443ln（1-1-fss），），可推算达到不同的可推算达到不同的fss ，所需要的，所需要的t t1/21/2的个数，见下表：的个数，见下表：N 1 2 3 3.32 4 5 6 6.64 7 8N 1 2 3 3.32 4 5 6 6.64 7 8f fssss(C(Cssss%)50 75 87.5 90 93.75 96.88 98.44 99 99.22 99.61%)50 75 87.5 90 93.75 96.88 98.44 99 99.22 99.61负荷剂量负荷剂量 +维持静滴维持静滴负荷剂量：负荷剂量：X XL L=CssssV 维持滴注：维持
12、滴注：K0 0=CssssVk3.3.解决方案：解决方案：例例1.1.某病人体重50kg，以20 mg/min速度滴注普鲁卡因，问Css是多少？滴注10 h的血药浓度？若10 h停滴，停滴后2小时血药浓度为多少？（已知：t1/2=3.5 h；V=2 L/kg）解：（1）Css=K0/kV=20603.5/0.693250 =60.6(mg/L)(2)C10=K0(1-e-kt)/kV=60.6(1-e-0.69310/3.5)=52.23(mg/L)(3)C12=K0(1-e-k)/kV e-kT =60.6(1-e-0.69310/3.5)e-0.6932/3.5 =52.23 e-0.69
13、32/3.5=35.15(mg/L)例2 某单室模型药物，t1/2=5 h，静滴达 Css的95%，需多少时间？解：根据公式 n=-1.443 ln（1-fss）=-1.443ln(1-0.95)=4.32又 n=t/t1/2所以 t=nt1/2=4.325=21.6(h)例例3静注某药静注某药20mg，同时静滴，同时静滴，K0=20mg/ml，V=50L。t1/2=40h，计算，计算4h后体内血药浓度。后体内血药浓度。解：解：C1=C0e-kt=20/50e-0.693 4/40=0.373(g/ml)C2=K0/Vk(1-e-kt)=20 40/50 0.693(1-e-0.693 4/4
14、0)=1.546(g/ml)所以：所以：4h后体内血药浓度为：后体内血药浓度为：C=C1+C2=0.373+1.546=1.919(g/ml)解：思路：设计给药方案实际上就是确定解：思路：设计给药方案实际上就是确定K0和和XL 先确定K0：最佳治疗浓度就是期望的Css，因此：K0=CssVk=13100.1=13 mg/h 本品t1/2=6.93h,若不给负荷剂量，需7个半衰期即 49小时方能达到稳态。应给予负荷剂量：DL=CssV=13101000=130000ug=130mg给药方案应为：先静注130mg，再同时以13mg/h恒速静滴例例4已知某药体内最佳治疗浓度为已知某药体内最佳治疗浓度
15、为13ug/ml，k=0.1/h，V=10L。请设计静脉给药的方案。请设计静脉给药的方案。三、一室三、一室血管外给药血管外给药t1/2=0.693/kt1/2ka=0.693/kaVd=kaX0F/(ka-k)Aln1001-(Xa)t/(Xa)=-kat+ln100待吸收百分数法求待吸收百分数法求ka(W-N法）法）若若以以(Xa)t/(Xa)对对体体外外释释放放%作作图图，可计算体外释放可计算体外释放%和体内吸收和体内吸收%的相关性的相关性双双 室室 模模 型型 Two Compartment Model二室模型静脉注射二室模型静脉注射t1/2=0.693/t1/2=0.693/Vc=X0
16、/（A+B）Cl=Vd=ke VC=X0/AUC二室模型血药浓度的特点二室模型血药浓度的特点l外周室的血药浓度：外周室的血药浓度：和单室血管外类似，有吸收和消除过程和单室血管外类似，有吸收和消除过程,但存在但存在分布平衡，分布平衡，消除取决于中央室消除。消除取决于中央室消除。l血药浓度和疗效的关系：血药浓度和疗效的关系：地高辛：地高辛：3-4小时；庆大霉素：小时；庆大霉素：15-30min二室模型静脉滴注二室模型静脉滴注C=R e-tt+Se-t （t )同时快速静脉注射同时快速静脉注射根据上式，目前有三种给药方案根据上式，目前有三种给药方案 1Beyes法：法：XL=Css Vc K0=Cs
17、sVc K10 开始血药浓度偏低开始血药浓度偏低 2Mitenko法：法：XL=Css VB K0=Css Vc K10 开始血浓度偏高，急救效果不错，副作用大开始血浓度偏高，急救效果不错，副作用大 3组合常数法：组合常数法：XL=CssVcK10(1/+1/-1/K21)=CssVc(1+K12/K21)K0=CssVc K10 该法介于上述两法之间，是较优化的方案该法介于上述两法之间，是较优化的方案二室模型血管外给药二室模型血管外给药吸收相吸收相 分布相分布相 消除相消除相 C=L e-t+M e-t+N e-Kat t1/2=0.693/t1/2=0.693/t1/2Ka=0.693/K
18、a Vd=FX0/AUC Cl=Vd=K10Vc=FX0/AUC重重 复复 给给 药药 多剂量函数多剂量函数一、静脉注射一、静脉注射 C Ct t=C=C0 0e e-kt-kt(1-e(1-e-nk-nk)/(1-e)/(1-e-k-k)（0t0t）稳态血药浓度稳态血药浓度:C:Cssss=C=C0 0e e-kt-kt/(1-e/(1-e-k-k)C Cssss的波动的波动:C:Cssmaxssmax=C=C0 0/(1-e/(1-e-k-k)（t=0t=0）C Cssminssmin=C=C0 0e e-k-k/(1-e/(1-e-k-k)（t=t=）波动范围波动范围:坪幅坪幅 =C=C
19、ssmax ssmax-C-Cssminssmin=C=C0 0=X=X0 0/V/V 可见剂量可调节波动幅度，而与给药间隔无关可见剂量可调节波动幅度，而与给药间隔无关平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 可见给药间隔可调节血药浓度的水平可见给药间隔可调节血药浓度的水平达稳态血药浓度所需时间：达稳态血药浓度所需时间：n=-1.443n=-1.443t1/2ln(1-fln(1-fssss)一、静脉注射一、静脉注射积累因子：积累因子：R=1/(1-e-k)负荷剂量：负荷剂量：XL=X维维/(1-e-k)=RX维维可见负荷量和维持量呈正比，比例系数恰好等于可见负荷量和维持量呈正比，比例系数恰好等于R
20、R若若=t1/2，则，则 R=2，即，即 XL=2X维维这就是所谓的这就是所谓的Thumb原则原则一、静脉注射一、静脉注射例例：已已知知某某药药注注射射剂剂量量为为0.50.5克克，V Vd d为为128128升升，半半衰衰期期为为3.53.5小小时时，有有效效浓浓度度为为1.6ug/ml1.6ug/ml，试试确确定定给给药药间间隔隔.解：解：根据根据 C Cssminssmin=C=C0 0e e-k-k/(1-e/(1-e-k-k)，求，求 =-lnC =-lnCssminssmin/(C/(C0 0+C+Cssminssmin)/k)/k =-ln1.6/(500/128+1.6)3.5
21、/0.693 =-ln1.6/(500/128+1.6)3.5/0.693 =6.24 h =6.24 h 即给药间隔设计为即给药间隔设计为6 h6 h，可维持可维持C Cssminssmin不低于不低于1.6ug/ml1.6ug/ml的有效浓度。的有效浓度。例：某药按一日二次注射，每次例：某药按一日二次注射，每次0.250.25克，克，已知已知t t1/2 1/2=9.5h,=9.5h,求负荷剂量。求负荷剂量。解：解：XL=X维维/(1-e-k)=0.25/(1-e-0.693 12/9.5)=0.59克克二、血管外给药二、血管外给药 (1-e (1-e-nk-nk)(1-e)(1-e-nk
22、a-nka)C=A C=A-e e-kt-kt-e e-kat-kat (1-e (1-e-k-k)(1-e)(1-e-ka-ka)（0t0t）e e-kt-kt e e-kat-kat C Css ss=A=A-(1-e (1-e-k-k)(1-e)(1-e-ka-ka)（0t0t）二、血管外给药二、血管外给药 Cssmin =Ae-k/(1-e-k)平均平均 Css:达坪时间达坪时间：n=-1.443t1/2ln(1-fss)积累因子：积累因子：R=1/(1-e-k)负荷剂量：负荷剂量：XL=X0/(1-e-k)非非 线线 性性 药药 物物 动动 力力 学学 由由于于药药物物体体内内过过程
23、程，包包括括吸吸收收、代代谢谢和和排排泄泄，都都会会受受到到酶酶的的影影响响，如如转转运运酶酶、代代谢谢酶酶等等。因因此此当当药药物物浓浓度度逐逐渐渐升升高高，超超过过酶酶的的最最大大代代谢谢或或转转运运能能力力，即即出出现现饱饱和和现现象象时时，药药物物的的体体内内过过程程就就不不再再符符合合线线性性规规律律，这这时时需需要用非线性动力学来描述。要用非线性动力学来描述。Michaelis-Menten（米氏）方程（米氏）方程 式中式中-dc/dt为药物消除速度；为药物消除速度；Vm为药物最大为药物最大消除速度；消除速度；Km为米氏常数，相当于药物消除速为米氏常数，相当于药物消除速度度=Vm/
24、2时的血药浓度。时的血药浓度。米氏方程的特点米氏方程的特点当KmC时，Vm 米氏方程用于给药方案设计：米氏方程用于给药方案设计：稳态时：消除速率稳态时：消除速率=给药速率给药速率,即：即：-dC/dt=R 给予两次实验：给予两次实验：解得：解得：统计矩（统计矩（Statistical Moments）l概率统计中表示随机变量的某种分布特征概率统计中表示随机变量的某种分布特征l认为各个药物分子的体内转运是一个随机认为各个药物分子的体内转运是一个随机过程，具有概率性。将药过程，具有概率性。将药-时曲线看作是某时曲线看作是某种概率的统计曲线，可用统计矩来分析种概率的统计曲线，可用统计矩来分析l其计算
25、依据是其计算依据是AUC,AUC,线性动力学条件下，不线性动力学条件下，不受房室模型的限制受房室模型的限制平均滞留时间平均滞留时间 一级速度过程中静注的一级速度过程中静注的MRTMRTiviv指指消除体内药量消除体内药量63.2%63.2%所需的时间。所需的时间。相关参数 遗传因素、环境因素、营养状况、遗传因素、环境因素、营养状况、遗传因素、环境因素、营养状况、遗传因素、环境因素、营养状况、性别、年龄、生理和病理因素等差异性别、年龄、生理和病理因素等差异性别、年龄、生理和病理因素等差异性别、年龄、生理和病理因素等差异 数学模型探讨这些因素和参数变异性的关系数学模型探讨这些因素和参数变异性的关系
26、数学模型探讨这些因素和参数变异性的关系数学模型探讨这些因素和参数变异性的关系 统计学和药物动力学统计学和药物动力学统计学和药物动力学统计学和药物动力学(X(X(X(X SDSDSDSD)个体间差异和偶然误差个体间差异和偶然误差个体间差异和偶然误差个体间差异和偶然误差 测定误差、采样误差和计算误差等测定误差、采样误差和计算误差等测定误差、采样误差和计算误差等测定误差、采样误差和计算误差等 群体药动学与给药方案设计群体药动学与给药方案设计群体药动学认为参数的变异由两大类因素引起群体药动学认为参数的变异由两大类因素引起确定性变异确定性变异确定性变异确定性变异：病人的特性函数，病人的特性函数，病人的特
27、性函数，病人的特性函数，包括和年龄、体重、包括和年龄、体重、包括和年龄、体重、包括和年龄、体重、身高、性别、肝、身高、性别、肝、身高、性别、肝、身高、性别、肝、肾功能、合并用药、肾功能、合并用药、肾功能、合并用药、肾功能、合并用药、吸烟、饮食等吸烟、饮食等吸烟、饮食等吸烟、饮食等随机性变异：随机性变异：随机性变异：随机性变异：实验误差，研究人员无法实验误差，研究人员无法实验误差，研究人员无法实验误差，研究人员无法通过控制实验条件来消除通过控制实验条件来消除通过控制实验条件来消除通过控制实验条件来消除这些误差。这些误差。这些误差。这些误差。这种误差还与从群体中随这种误差还与从群体中随这种误差还与
28、从群体中随这种误差还与从群体中随机选择的实验单元有关，机选择的实验单元有关，机选择的实验单元有关，机选择的实验单元有关，指病人自身随时间而变异。指病人自身随时间而变异。指病人自身随时间而变异。指病人自身随时间而变异。群体药动学的应用群体药动学的应用 1 1NPONPO法（简单平均法）法（简单平均法）收集一组实验的个体血药浓度收集一组实验的个体血药浓度-时间数据，取血时间数据，取血药浓度的平均值对时间拟合动力学模型，求算动力药浓度的平均值对时间拟合动力学模型，求算动力学参数。学参数。该法无视数据的各类差异来源，且只能估算单该法无视数据的各类差异来源，且只能估算单项参数的均值，无法估算标准差，因此
29、参数估算的项参数的均值，无法估算标准差，因此参数估算的精度较差，临床适用性不大。精度较差，临床适用性不大。2 2 2 2TSTSTSTS法（二步法）法（二步法）法（二步法）法（二步法）第一步：先拟合每一个体的血药浓度第一步：先拟合每一个体的血药浓度第一步：先拟合每一个体的血药浓度第一步：先拟合每一个体的血药浓度-时间曲线时间曲线时间曲线时间曲线 的模型，求算个体动力学参数。的模型，求算个体动力学参数。的模型，求算个体动力学参数。的模型，求算个体动力学参数。第二步：再求出动力学参数的平均值，并以第二步：再求出动力学参数的平均值，并以第二步：再求出动力学参数的平均值，并以第二步：再求出动力学参数的
30、平均值，并以SDSDSDSD表表表表 示病人间的差异。示病人间的差异。示病人间的差异。示病人间的差异。优优优优 点：直观简单，用点：直观简单，用点：直观简单，用点：直观简单，用SDSDSDSD来表示估算的偏差，防来表示估算的偏差，防来表示估算的偏差，防来表示估算的偏差，防 止估算偏离过大。止估算偏离过大。止估算偏离过大。止估算偏离过大。缺缺缺缺 点：受试对象取样次数多，病例数少，研究点：受试对象取样次数多，病例数少，研究点：受试对象取样次数多，病例数少，研究点：受试对象取样次数多，病例数少，研究 费用大费用大费用大费用大群体药动学的应用群体药动学的应用 3.NONMEM3.NONMEM3.NO
31、NMEM3.NONMEM(nonlinear mixed-effect model)程序法程序法程序法程序法 以群体本身作为分析单位，所采用的数据来源以群体本身作为分析单位，所采用的数据来源以群体本身作为分析单位，所采用的数据来源以群体本身作为分析单位，所采用的数据来源于不均匀的群体，对不同的个体在不同的时间采取于不均匀的群体，对不同的个体在不同的时间采取于不均匀的群体，对不同的个体在不同的时间采取于不均匀的群体，对不同的个体在不同的时间采取不同次数的血样进行测定。不同次数的血样进行测定。不同次数的血样进行测定。不同次数的血样进行测定。对每一具体的个体所取样本的次数不多，客观对每一具体的个体所
32、取样本的次数不多，客观对每一具体的个体所取样本的次数不多，客观对每一具体的个体所取样本的次数不多，客观上容易被受试者所接受。而对较多的个体来说，却上容易被受试者所接受。而对较多的个体来说，却上容易被受试者所接受。而对较多的个体来说，却上容易被受试者所接受。而对较多的个体来说，却可得到较多的数据，并且包含随机差异。可得到较多的数据，并且包含随机差异。可得到较多的数据，并且包含随机差异。可得到较多的数据，并且包含随机差异。群体药动学的应用群体药动学的应用 利用利用NONMENNONMEN程序建立数据库，收集：程序建立数据库，收集：各期临床实验的结果各期临床实验的结果 日常血药浓度检测结果日常血药浓
33、度检测结果可不断提高药物动力学参数估算的准确性可不断提高药物动力学参数估算的准确性群体药动学的应用群体药动学的应用 （一）（一）个体剂量的最初预报个体剂量的最初预报 群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计 明确药物的治疗浓度范围；明确药物的治疗浓度范围；选用合适的群体药代参数选用合适的群体药代参数(V(Vd d、CLCL）了解病人的临床资料了解病人的临床资料(主要是肝、肾功能主要是肝、肾功能)确定给药剂量和间隔确定给药剂量和间隔 必要时设定负荷剂量必要时设定负荷剂量（二）方案设计（二）方案设计1一点法一点法 当当静静注注某某药药物物一一定定实实验验剂剂量量后后，t=0时时的的血血药药
34、浓浓度度是由分布容积来决定的，即是由分布容积来决定的，即 C0=D/Vd另另：log C-t直直线线的的下下降降是是由由K决决定定的的，即即K是是Iog Ct直线的斜率。见图直线的斜率。见图群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计图图6.K不不变变时时，由由数数 据据C点确定点确定Vd图图7.Vd不变时，由数不变时，由数 据据C点确定点确定K进进一一步步可可根根据据K值值和和给给药药间间隔隔，计计算算多多次次给给药药后后达稳态的达稳态的C Cminmin：如如果果计计算算出出的的C Cminmin不不在在治治疗疗浓浓度度范范围围内内，则则可可根根据据期期望望维维持持的的治治疗疗浓浓度度
35、（C Cminmin维维持持）按按下下式式计计算算维维持持剂剂量：量：群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计2重复一点法重复一点法该法的要点是：该法的要点是：取取2个血样，取样间隔等于给药间隔个血样，取样间隔等于给药间隔具体方法是，先静注一个试验剂量，在药时曲线末具体方法是，先静注一个试验剂量，在药时曲线末端取一个血样，再静注一个相等的剂量，同上一次端取一个血样，再静注一个相等的剂量，同上一次同一时间再取一个血样，即两次取样间隔等于给药同一时间再取一个血样，即两次取样间隔等于给药间隔。然后测定血药浓度，按下式计算间隔。然后测定血药浓度，按下式计算K和和Vd值：值：群体药动学和给药方案
36、设计群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计举例：给某病人静注某药举例：给某病人静注某药举例：给某病人静注某药举例：给某病人静注某药100mg100mg100mg100mg，6 6 6 6小时后再静注小时后再静注小时后再静注小时后再静注100mg100mg100mg100mg，分别于第一次给药后，分别于第一次给药后，分别于第一次给药后，分别于第一次给药后6 6 6 6小时和第二次给药小时和第二次给药小时和第二次给药小时和第二次给药后后后后6 6 6 6小时各取血一次，测得血药浓度分别为小时各取血一次，测得血药浓度分别为小时各取血一次，测得血药浓度分别为小时各取血
37、一次，测得血药浓度分别为1.651.651.651.65mg/lmg/lmg/lmg/l和和和和2.5mg/l2.5mg/l2.5mg/l2.5mg/l，试求算，试求算，试求算，试求算KK和和和和V Vd d值。值。值。值。解：已知解：已知解：已知解：已知 C C C C1 1 1 1=1.64 mg/l=1.64 mg/l=1.64 mg/l=1.64 mg/l，C C C C2 2 2 2=1.95mg/l=1.95mg/l=1.95mg/l=1.95mg/l，代入上述方程，得：代入上述方程，得：代入上述方程，得：代入上述方程，得：群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计求出求出求
38、出求出V V V Vd d d d后，可进一步应用公式后，可进一步应用公式后，可进一步应用公式后，可进一步应用公式 D=VD=VD=VD=Vd d d dC,C,C,C,来确定给药剂量来确定给药剂量来确定给药剂量来确定给药剂量群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计3 3稳态一点法稳态一点法稳态一点法稳态一点法 稳态一点法，只取一个血样，一般安排在稳稳态一点法，只取一个血样，一般安排在稳稳态一点法，只取一个血样，一般安排在稳稳态一点法，只取一个血样，一般安排在稳态波动的峰浓度或谷浓度（即下次给药前）时取态波动的峰浓度或谷浓度（即下次给药前）时取态波动的峰浓度或谷浓度（即下次给药前）时取
39、态波动的峰浓度或谷浓度（即下次给药前）时取样。如果想知道平均稳态浓度（样。如果想知道平均稳态浓度（样。如果想知道平均稳态浓度（样。如果想知道平均稳态浓度（C Cssss），可在给药），可在给药），可在给药），可在给药后后后后1.441.44tttt1/21/21/21/2/时取血，假设时取血，假设时取血，假设时取血，假设=12=12=12=12，t t t t1/21/21/21/2=6=6=6=6，则取，则取，则取，则取血时间应为血时间应为血时间应为血时间应为0.720.720.720.72小时。小时。小时。小时。群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计解：测得谷浓度偏低，需增加剂量
40、。为保解：测得谷浓度偏低，需增加剂量。为保证谷浓度大于证谷浓度大于8mg/L8mg/L，按期望值，按期望值10mg/L10mg/L计。计。根据公式：根据公式：D D2 2=D=D1 1CCmin2min2/C/Cmin1min1=10010/5=200mg=10010/5=200mg即该病人剂量应调整为每次即该病人剂量应调整为每次200mg200mg，tidtid举例：某哮喘病人口服茶碱举例：某哮喘病人口服茶碱100mg100mg，tidtid，3 3天后于某次给药前取血测谷浓度为天后于某次给药前取血测谷浓度为5mg/L5mg/L，请为该病人调整剂量。，请为该病人调整剂量。4Bayes法法Ba
41、yesBayes法根据群体药物动力学的原理，应用法根据群体药物动力学的原理，应用尽量少的血样，取得尽量准确的结果。该尽量少的血样，取得尽量准确的结果。该法根据法根据BayesBayes公式和公式和BayesianBayesian统计分析方法，统计分析方法，编制编制NONMENNONMEN程序，既考虑了参数的群体值程序，既考虑了参数的群体值和病人参数的个体值，又根据实际血药浓和病人参数的个体值，又根据实际血药浓度测定值，能保证血药浓度在期望度测定值，能保证血药浓度在期望的治疗浓度范围内。的治疗浓度范围内。群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计BayesBayes法的基本步骤：法的基本步
42、骤：1)1)建建 立立 模模 型型 即确定估算血药浓度所准备即确定估算血药浓度所准备 使用的数学公式。使用的数学公式。2)2)模型的初始化模型的初始化 即将确定的原始数据和药动即将确定的原始数据和药动 学参数输入计算机。学参数输入计算机。3)模型的精确化模型的精确化 在初始模型的基础上，根据测在初始模型的基础上，根据测 定的血药浓度定的血药浓度(Cp)，使下列目，使下列目 标函数得到最小值的原则，进标函数得到最小值的原则，进 行非线性拟合，直至得到最佳行非线性拟合，直至得到最佳 的药物动力学参数。的药物动力学参数。群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计群体药动
43、学和给药方案设计茶碱群体药动学参数的应用茶碱群体药动学参数的应用(1)(1)给药方法：给药方法：250mg250mg氨茶碱在氨茶碱在10-12510-125分钟分钟 内静脉滴注完毕。内静脉滴注完毕。(2)(2)取样时间：给药前与滴注后取样时间：给药前与滴注后(3)(3)药代动力学模型：药代动力学模型：群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计(4)(4)计算机程序：计算机程序：MULTI 2MULTI 2(5)(5)选用病人：不吸烟、无肝病者选用病人：不吸烟、无肝病者(6)(6)所用药动学参数的群体值所用药动学参数的群体值(XSD)(XSD)Cl=66.750.7ml/kg/h Cl=6
44、6.750.7ml/kg/h，V Vd d=0.47713.6 l/kg=0.47713.6 l/kg。群体药动学和给药方案设计群体药动学和给药方案设计(7)(7)结果：所得血药浓度时间曲线结果：所得血药浓度时间曲线（XSDXSD）见图；用一点实测血药浓度估算）见图；用一点实测血药浓度估算得个体药物动力学特性见图。本法的优点得个体药物动力学特性见图。本法的优点是取较少的血样（通常是取较少的血样（通常1-21-2点即可），即可点即可），即可获得较好的个体病人的药物动力学参数，获得较好的个体病人的药物动力学参数，设计出较理想的给药方案。设计出较理想的给药方案。群体药动学和给药方案设计群体药动学和给
45、药方案设计 静脉滴注茶碱后血药浓度时间拟合曲线静脉滴注茶碱后血药浓度时间拟合曲线根据一点血药浓度估算的根据一点血药浓度估算的药动学参数制作的模拟图药动学参数制作的模拟图药物动力学与药效动力学药物动力学与药效动力学 的相互关系的相互关系药物动力学：药物动力学：研究血药浓度随时间变化的过程和特点研究血药浓度随时间变化的过程和特点 定量、精确。定量、精确。药效动力学：药效动力学：研究药理效应随时间变化的过程和特点研究药理效应随时间变化的过程和特点 经验性经验性药药动动学学与与药药效效学学的的相相互互关关系系 药动学和药效学结合模型药动学和药效学结合模型(PK-PD(PK-PD模型模型)通通过过血血药
46、药-时时间间-效效应应三三者者数数据据的的测测定定，经经模模型型分分析析，可可拟拟合合出出血血药药浓浓度度及及其其效效应应经经时时变变化化的的曲线，定量反映药物浓度与效应之间的关系。曲线，定量反映药物浓度与效应之间的关系。药药动动学学与与药药效效学学的的相相互互关关系系一、剂量一、剂量(血药浓度血药浓度)和药效的关系和药效的关系苯妥英纳苯妥英纳 血药浓度血药浓度 药理效应药理效应 40 g/ml 精神异常精神异常 水杨酸水杨酸血药浓度血药浓度 药理效应药理效应50 g/ml 镇痛镇痛 抗风湿、抗炎抗风湿、抗炎 轻度中毒轻度中毒 中度中毒中度中毒1800 g/ml 重度中毒和致死重度中毒和致死一
47、、剂量一、剂量(血药浓度血药浓度)和药效的关系和药效的关系1.血药浓度和药理效应呈线性相关血药浓度和药理效应呈线性相关2.血药浓度和药理效应呈非线性血药浓度和药理效应呈非线性3血药浓度和药理效应间接相关血药浓度和药理效应间接相关 (1)(1)药理效应部位在外周房室药理效应部位在外周房室 (2)(2)药理效应部位在不同的房室药理效应部位在不同的房室 (3)(3)药理效应间接产生药理效应间接产生1.血药浓度和药理效应呈线性相关血药浓度和药理效应呈线性相关E=m lnC+em为直线的斜率为直线的斜率e为常数为常数1.血药浓度和药理效应呈线性相关血药浓度和药理效应呈线性相关 假设为单室静脉给药有：假设
48、为单室静脉给药有：lnC=lnC0-kt 设设C=C0时，时，E=E0，带入，带入 E=m lnC+e 得：得：整理得：整理得：E=E0 km t 可可 见：见：当血药浓度按指数规律衰减时当血药浓度按指数规律衰减时 药理效应则按药理效应则按km恒定速率衰减恒定速率衰减可用可用Hill方程来描述：方程来描述：式中式中式中式中E Emaxmax为药理效应强度的最大值为药理效应强度的最大值为药理效应强度的最大值为药理效应强度的最大值mm为药物的特性常数，和曲线的形状有关为药物的特性常数，和曲线的形状有关为药物的特性常数，和曲线的形状有关为药物的特性常数，和曲线的形状有关EC50为为E=1/2 E E
49、maxmax时的血药浓度时的血药浓度同样同样Hill方程可以用方程可以用E-t关系方程来描述：关系方程来描述：2.2.血药浓度和药理效应呈非线性血药浓度和药理效应呈非线性利利用用Hill方方程程，可可根根据据C和和E的的数数据据，对对药药动动学学和和药效学关系进行研究。将药效学关系进行研究。将Hill方程变换得：方程变换得：两边取对数得：两边取对数得：直直线线的的斜斜率率就就是是m，截截距距为为b，则则EC50=arc lg(b/m)。求出了。求出了m和和EC50，也就确定了，也就确定了Hill方程。方程。3血药浓度和药理效应呈间接相关血药浓度和药理效应呈间接相关有些药物的血药浓度和药理效应不
50、平行有些药物的血药浓度和药理效应不平行表现出一种间接的关系。这种间接相关表现出一种间接的关系。这种间接相关主要有以下几种主要有以下几种：(1)药理效应部位在外周房室药理效应部位在外周房室 如抗高血压药物盐酸可乐宁，在低剂量时，如抗高血压药物盐酸可乐宁，在低剂量时，表现出降压效应，而高剂量时又出现升压效表现出降压效应，而高剂量时又出现升压效应。应。为解释这种现象，提出了不同效应部位，为解释这种现象，提出了不同效应部位，或不同的房室，具有不同的受体的概念。或不同的房室，具有不同的受体的概念。(2)药理效应部位在不同的房室药理效应部位在不同的房室假设可乐宁总的药理效应假设可乐宁总的药理效应E E是由