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1、药理教研室药理教研室 沈磊沈磊妊娠期和哺乳期妇妊娠期和哺乳期妇女用药女用药掌掌握握：妊妊娠娠期期临临床床用用药药在在药药效效与与药药动动学学方方面面的的特特点点，常见的致畸药物和预防原则。常见的致畸药物和预防原则。熟悉：药物在胎盘的转运。熟悉：药物在胎盘的转运。了了解解：药药物物的的乳乳汁汁转转运运，药药物物对对胎胎儿儿.新新生生儿儿的的不不良良反应，哺乳期临床合理用药。反应，哺乳期临床合理用药。目的要求目的要求概述概述胚胎形成：受精后胚胎形成：受精后 2w.内的卵子称为孕卵；内的卵子称为孕卵；受精后的第受精后的第 3-8w.称为胚胎；称为胚胎；第第 8w.末开始称为胎儿。末开始称为胎儿。妊娠
2、期：卵子与精子结合至分娩的妊娠期：卵子与精子结合至分娩的40周周1-3月月早期早期4-6月月中期中期7月月-分娩分娩晚期晚期妇女妊娠前女妊娠前6个月内用个月内用药 15%妊娠第妊娠第2-3个月用个月用药 20%妊娠期平均用妊娠期平均用药3.8个个处方方 （Heinonen等，等，1983）妊娠期曾妊娠期曾用用药者者3-10种种 75%（Qairk等，等，1986）妊娠期用药数量妊娠期用药数量概述概述药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响一、妊娠期母体药动学特点一、妊娠期母体药动学特点吸收吸收分布分布代代谢排泄排泄母体生理性改变对药动学的影响母体生理性改变对药动学的影响生理变化生理变化药动学影
3、响药动学影响血药浓度血药浓度胃排空延长，胃肠道平滑肌张力减退,胃酸分泌减少吸收/F或或心输出量血流局部给药血浆容积，细胞外液表观分布容积白蛋白，球蛋白蛋白结合率游离浓度肝脏代谢增强或减弱,受高雌激素水平影响代谢或或肾清除率（晚期）排泄（晚期）（晚期）药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响（一）基本原则：（一）基本原则：1.必须有明确的诊断和用药指针；必须有明确的诊断和用药指针；2.权衡利弊；权衡利弊；3.必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，最好进行血药浓度监测；小的药物，最好进行血药浓度监测；4.尽量避免使用新药或擅自使用偏方或秘方尽
4、量避免使用新药或擅自使用偏方或秘方药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响二、妊娠期妇女用药注意二、妊娠期妇女用药注意（二）妊娠早期（二）妊娠早期（1-3个月）用药个月）用药 受精的受精的2周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的影响是影响是“全全”或或“无无”的。的。在妊娠早期在妊娠早期（3-12 w），），当受精卵着床后，胚当受精卵着床后，胚胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期(embryopener)“致畸高度敏感期致畸高度敏感期”致畸高度敏感期：致畸高度敏感期：受精后受精后3-12w(停经停经5-14w)是胚胎各器官分化形成是胚胎
5、各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形。时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响v致畸高度敏感期：致畸高度敏感期：v神经组织于神经组织于1525日；日；v心脏于心脏于2040日；日；v肢体于肢体于2446日；日；v眼畸形在眼畸形在2439日日v外生殖器在外生殖器在3655日。日。v同时由于许多器官是同期形成的，所同时由于许多器官是同期形成的，所以以v一种药物可造成多发畸形。一种药物可造成多发畸形。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响（三）中晚孕期（三）中晚孕期（4个月至分娩）用药个月至分娩）用药 受受精精第第9周周后后，除除
6、 CNS 和和女女性性生生殖殖器器官官及及牙牙齿齿仍仍在在继继续续分分化化外外，多多数数器器官官及及系系统统已已完完成成分分化化发发育育阶阶段段，妊妊娠娠中中期期和和晚晚期期用用药药问问题题，药药物物对对胎胎儿儿的的致致畸可能性减少，但仍值得关心，慎重用药。畸可能性减少，但仍值得关心，慎重用药。有有些些药药物物对对胎胎儿儿的的致致畸畸不不良良影影响响是是在在若若干干年年后后才才显显示示出出来来。如如孕孕妇妇服服用用己己烯烯雌雌酚酚致致生生殖殖道道畸畸形形或或阴阴道道腺癌腺癌(青春期青春期)药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠的影响药物对妊娠的影响“全全”或或“无无”的影响，即的影
7、响，即自然流产或无自然流产或无影响。影响。是大多数器官是大多数器官分化分化、发育发育、形成的阶段，形成的阶段，最易受药物影最易受药物影响，发生严重响，发生严重畸形。畸形。仍有一些结构仍有一些结构和器官未完全和器官未完全形成，会造成形成，会造成某些畸形（腭某些畸形（腭和生殖器）。和生殖器）。主要表现为主要表现为功能异常或功能异常或出生后生存出生后生存适应不良。适应不良。药物药物药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响（四）分娩前两周用药（四）分娩前两周用药 孕孕妇妇于于分分娩娩前前两两周周用用药药要要 慎慎重重。有有的的药药物物会会对对胎胎儿儿产产生生影影响响，如如心心动动过过快快或或过过缓缓、
8、黄黄疸疸、溶溶血血性性贫贫血血、低血糖等。低血糖等。（五）分娩期用药（五）分娩期用药 哌哌替替啶啶于于胎胎儿儿娩娩出出前前1h应应用用较较为为恰恰当当；缩缩宫宫素素和和麦麦角角制制剂剂用用于于引引产产，但但胎胎儿儿娩娩出出前前不不宜宜使使用用；硫硫酸酸镁镁是是目目前前预预防防和和控控制制子子痫痫发发作作的的首首选选药药物物，但但用用药药过过程程应密切观察，若镁离子中毒，可用钙制剂。应密切观察，若镁离子中毒，可用钙制剂。药物对妊娠妇女的影响药物对妊娠妇女的影响一、胎盘对药物的转运和代谢一、胎盘对药物的转运和代谢（一）胎盘（一）胎盘（placenta）的结构：）的结构：胎盘是将母体血与胎儿血隔开的
9、屏障，由三胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障，由三个部分组成：个部分组成：羊膜羊膜底蜕膜底蜕膜绒毛膜绒毛膜为为半半透透明明薄薄膜膜，向向胎胎儿儿面面的的，无无血血管管无无神神经经，光滑光滑是胎盘组成的母体部分是胎盘组成的母体部分为中间层，是胎盘主要功能部分为中间层，是胎盘主要功能部分,起着物起着物质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘的循环部位。的循环部位。从从受受孕孕第第13天天，绒绒毛毛开开始始形形成成血血管管，子子宫宫内内膜膜螺螺旋旋动动脉脉伸伸入入绒绒毛毛间间隙隙，到到第第4-5周周。胎胎盘盘循循环环开开始始，并并逐逐步步完完善善（绒绒毛毛中中逐逐渐渐长长出
10、出血血管管，形形成成绒绒毛毛膜膜。胎胎儿儿的的血血液液与与母母体体的的血血液液之之间间只只隔隔着着很很薄薄的的绒绒毛毛壁，且绒毛中的表面积又很大，总共有壁，且绒毛中的表面积又很大，总共有 15m2）药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（二）胎盘的药物转运：（二）胎盘的药物转运：药物的跨膜屏障转运机制分类：药物的跨膜屏障转运机制分类：被动转运被动转运 滤过滤过 主动转运主动转运 胞饮胞饮脂溶性高的药物脂溶性高的药物（大多数）（大多数）胎盘细胞膜的膜孔直径约胎盘细胞膜的膜孔直径约 1nm,分子量小于分子量小于 100 的药物可通过的药物可通过如如氨氨基基酸酸,Na+、K
11、+、水水溶溶性性维生素维生素,免疫球蛋白等免疫球蛋白等药药物物通通过过分分体体细细胞胞吞吞饮饮胎胎体体，如如蛋蛋白白质质类类、抗抗体体等等（大大分分子子药、分子量大于药、分子量大于 1000 很少通过）很少通过）药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（三）药物转运的部位：（三）药物转运的部位：主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即血血管合体膜管合体膜（vasculo-syncytical membrane,VSM）药物通过胎盘的速度与药物通过胎盘的速度与 VSM 的厚度及面积有关：的厚度及面积有关：与厚度呈负相关与厚度呈负相关与面积呈正相关与面积呈正相关
12、早孕期较厚（早孕期较厚（25m）临产时变薄（临产时变薄（2m)随随孕孕月月的的增增加加，绒绒毛毛膜膜的的数数目目越越来来越越多多，母母儿儿接接触触表表面面积越来越大，药物转运积越来越大，药物转运药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（四）影响药物胎盘转运的因素：（四）影响药物胎盘转运的因素：药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响1、药物因素：、药物因素：脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；2、胎盘血流量、胎盘血流量3、绒毛膜表面积和厚度、绒毛膜表面积和厚度二、胎儿的药动学特点二、胎儿的药动学特点羊羊水水肠肠道道循循环环（aminoenteric recircul
13、ation）（口口肾肾羊羊水水循循环环）：从从妊妊娠娠期期第第 12-15周周，胎胎儿儿开开始始吞吞饮饮羊羊水水，故故可可使使羊羊水水中中药药物物进进入入消消化化道道而而被被吸吸收收入入胎胎儿儿血血循循环环，其其代代谢谢产产物物由由尿尿排排，又又可可被被胎胎儿儿重重吸吸收收入入胎儿血循环胎儿血循环首首关关消消除除：经经胎胎盘盘转转运运入入脐脐静静脉脉的的药药物物，在在未未进进入入胎胎儿儿全全身身循循环环之之前前，大大部部分分先先流流经经胎胎儿儿肝肝，有有些些经经肝肝代代谢灭活。谢灭活。1、吸收：、吸收：药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响2、分布：、分布：胎儿胎儿肝、脑肝、脑等器官相对较大，血流量
14、多，药物等器官相对较大，血流量多，药物胎盘胎盘脐静脉脐静脉肝。肝。胎儿血脑屏障较差，药物易胎儿血脑屏障较差，药物易 CNS约约 60-80 的血流入肝的血流入肝 胎儿血浆蛋白含量胎儿血浆蛋白含量胎儿血浆蛋白含量胎儿血浆蛋白含量 母体母体母体母体 胎体的游离型药物胎体的游离型药物胎体的游离型药物胎体的游离型药物 妊妊妊妊娠娠娠娠中中中中期期期期，胎胎胎胎儿儿儿儿有有有有 1/3-2/3 1/3-2/3 脐脐脐脐静静静静脉脉脉脉血血血血可可可可绕绕绕绕过过过过肝肝肝肝，经经经经静静脉脉导导管管分分流流，故故故故大大大大大大大大增增增增加加加加未未未未经经经经处处处处理理理理的的的的有有有有活活活活
15、性性性性的的的的药药药药物物物物直直直直接接接接心及心及心及心及 CNS CNS。妊妊娠娠32周周内内的的胎胎儿儿，体体内内脂脂肪肪较较少少，而而影影响响亲亲脂脂性性药物的分布，如硫喷妥钠等。药物的分布，如硫喷妥钠等。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响3、代谢：、代谢：v胎儿药物代谢的主要器官：肝脏胎儿药物代谢的主要器官：肝脏v代谢方式和步骤：代谢方式和步骤：v第一步：氧化、还原、水解，主要是氧化（羟化）第一步：氧化、还原、水解，主要是氧化（羟化）v第二步：结合第二步：结合代谢酶：代谢酶：代谢酶：代谢酶：Cyt.p450Cyt.p450但但但但缺缺缺缺乏乏乏乏催催催催化化化化葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖
16、糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸苷苷苷苷类类类类生生生生成成成成的的的的酶酶酶酶，特特别别是是葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶，故故故故胎胎胎胎儿儿儿儿对对对对药药药药物物物物的的的的代代代代谢谢谢谢能能能能力力力力、解解解解毒毒毒毒能能能能力均很差力均很差力均很差力均很差药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响4、排泄：、排泄：妊娠妊娠1114周，胎肾开始有排泄功能周，胎肾开始有排泄功能妊妊娠娠36周周胎胎肾肾已已基基本本发发育育成成熟熟，但但小小球球滤滤过过面面积积和和小管容积都相对不足，故药物排泄缓慢，易小管容积都相对不足，故药物排泄缓慢，易蓄积蓄积药药物物在在胎胎儿儿体体内内代代谢谢极极性性大大、脂脂溶溶
17、性性低低的的代代谢谢产产物物，不不易易通通过过胎胎盘盘转转运运到到母母体体血血中中，若若其其代代谢谢产产物物有有毒毒性性，则则极极易易胎胎儿儿中中毒毒；如如反反应应停停水水溶溶性性代代谢谢产物产物蓄积中毒蓄积中毒药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响三、药物对胎儿的损害三、药物对胎儿的损害 在妊娠在妊娠16周后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高。周后，胎儿宫内生长迟缓的发生率增高。母母体体用用药药可可直直接接或或间间接接导导致致胎胎儿儿生生长长发发育育迟迟缓缓，大大剂剂量量应应用用可可对对胎胎儿儿致致死死或或致致畸畸，小小剂剂量量使使用用具具有有致致胎胎儿儿生生长长发发育育迟迟缓缓的的作作用用，如如苯苯
18、妥妥英英钠钠、乙乙醇醇、抗抗癌癌药、香豆素类等药、香豆素类等（一）药物致胎儿生长发育缓慢（一）药物致胎儿生长发育缓慢药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响药物对胎儿危害的分类标准：药物对胎儿危害的分类标准：FDA关于药物对胎儿危险度的分类关于药物对胎儿危险度的分类FDA于于1979 年年，根根据据动动物物实实验验和和临临床床实实践践经经验验对对胎胎儿的不良影响，药物分为儿的不良影响，药物分为 A、B、C、D、X 五类：五类：A类类：早早、中中、晚晚孕孕期期用用药药，最最安安全全的的一一类类，可可以以选选用。用。B类类：动动物物实实验验中中未未见见对对胎胎仔仔有有损损害害，但但尚尚缺缺乏乏临临床床对对
19、照照观观察察资资料料；或或动动物物实实验验中中观观察察到到对对胎胎仔仔有有损损害害，但临床对照观察未能证实，可以但临床对照观察未能证实，可以适当适当选用。选用。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响（二）药物的致畸作用（二）药物的致畸作用C类类：动动物物实实验验中中观观察察到到对对胎胎仔仔有有损损害害，但但缺缺乏乏临临床床对对照照观观察察资资料料；或或动动物物实实验验和和临临床床对对照照观观察察资资料料皆皆缺缺，也可也可适当适当选用。选用。D类类：已已证证实实对对人人类类胎胎儿儿有有危危害害，一一般般不不选选用用，但但治治疗疗孕孕妇妇疾疾病病的的疗疗效效肯肯定定，又又无无替替代代药药物物，在在无无其
20、其他他良良好好有有效效的的治治疗疗措措施施下下，其其效效益益明明显显超超过过其其危危害害时时，不不得不得不冒险应用冒险应用。X类类：动动物物实实验验和和临临床床资资料料证证明明对对胎胎儿儿危危害害大大，明明显显超过治疗应用能取得的有利效应，归为超过治疗应用能取得的有利效应，归为禁忌禁忌之列。之列。药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 代表药代表药 可能损害可能损害A 维生素维生素E、叶酸叶酸B 青霉素类、头孢菌素类、青霉素类、头孢菌素类、甲硝唑甲硝唑C 万古霉素、磺胺类、万古霉素、磺胺类、异烟肼、抗哮喘药异烟肼、抗哮喘药药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 代表药代表药 可能损害可能损
21、害D 四环素类四环素类 牙齿骨骼牙齿骨骼 卡那霉素卡那霉素 内耳损伤内耳损伤 苯妥英钠苯妥英钠 唇裂、腭裂、智力低下唇裂、腭裂、智力低下 三环类抗抑郁剂三环类抗抑郁剂 血细胞损害血细胞损害 口服降血糖剂口服降血糖剂 畸形畸形 三甲双酮三甲双酮 骨畸形、小头骨畸形、小头 锂锂 心血管畸形心血管畸形药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 代表药代表药 可能损害可能损害 X 抗叶酸、抗代谢药抗叶酸、抗代谢药 脑和四肢畸形脑和四肢畸形 香豆素类香豆素类 五官、智力、五官、智力、心脏损害心脏损害 性激素类性激素类 生殖器官变化生殖器官变化 沙利度胺沙利度胺 海豹肢畸形海豹肢畸形药物对胎儿的影响药物对胎
22、儿的影响v妊娠期可安全使用的药物妊娠期可安全使用的药物v尽量选用尽量选用A类类v据据病病情情适适当当应应用用 B 类类，注注意意用用药药时时间间不不宜宜过过长长。早孕期尽量避免不必要的用药早孕期尽量避免不必要的用药v妊妊娠娠期期对对胎胎儿儿危危害害大大、应应禁禁忌忌的的药药物物：X 类类和和若干若干 D 类，部分类，部分 C 类及子宫兴奋药等类及子宫兴奋药等药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响分类分类 用药注意用药注意 抗抗生生素素 多多属属于于A、B类类药药物物；禁禁用用四四环环素素、氯氯霉霉素素、链链霉霉素素、卡那霉素、磺胺、呋喃类；慎用青霉素卡那霉素、磺胺、呋喃类；慎用青霉素抗癫痫类抗癫痫类
23、 多数禁用（苯巴比妥较安全）多数禁用（苯巴比妥较安全）解热镇痛药解热镇痛药 慎用阿司匹林、吲哚美辛慎用阿司匹林、吲哚美辛抗高血压药抗高血压药 常用普萘洛尔治疗常用普萘洛尔治疗成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药 多数禁用或慎用多数禁用或慎用麻醉药和催眠药麻醉药和催眠药 禁用戊巴比妥、挥发性麻醉药禁用戊巴比妥、挥发性麻醉药抗凝血药抗凝血药 选用肝素，其他禁用选用肝素，其他禁用外用药物外用药物 禁用或慎用禁用或慎用药物对胎儿的影响药物对胎儿的影响哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药母乳喂养有利于母乳喂养有利于乳儿的生长发育，乳儿的生长发育，可增进母婴感情；可增进母婴感情；相当多的药物可通过乳相当多的药物可通过乳汁转运
24、为乳儿吸收，有汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁的分些药物可影响乳汁的分泌和排泄。泌和排泄。必须重视必须重视哺乳期用药哺乳期用药一、药物的乳汁转运一、药物的乳汁转运（一）血乳屏障（一）血乳屏障（blood-milk barrier）即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至腺腔乳汁中。腺腔乳汁中。（二）转运量：（二）转运量：一般都有限，不超过母亲用量的一般都有限，不超过母亲用量的1-2%，而，而 SMZ等脂溶性高的药易进入乳汁（乳汁脂肪含量较高）等脂溶性高的药易进
25、入乳汁（乳汁脂肪含量较高）哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药（三）影响因素：（三）影响因素：与与母母体体血血药药浓浓度度（最最重重要要的的决决定定因因素素）、药药物物分分子子量、脂溶性、血浆蛋白结合率、量、脂溶性、血浆蛋白结合率、PH值等有关。值等有关。（四）（四）M/P值：值：反映药物向乳汁中转运的量反映药物向乳汁中转运的量哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药二、药物对泌乳的影响二、药物对泌乳的影响1、雌雌激激素素类类药药物物：己己烯烯雌雌酚酚小小剂剂量量促促进进乳乳腺腺分分泌泌，大剂量抑制催乳素分泌；大剂量抑制催乳素分泌；2、类类固固醇醇类类避避孕孕药药：使使哺哺乳乳妇妇女女乳乳房房胀胀痛痛，乳乳汁汁分
26、分泌减少；泌减少；3、多巴胺及溴隐亭：抑制生理性泌乳、多巴胺及溴隐亭：抑制生理性泌乳哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药三、哺乳期用药注意事项三、哺乳期用药注意事项1、哺乳用药应具有明确的指征；、哺乳用药应具有明确的指征；2、在在不不影影响响治治疗疗的的情情况况下下，选选用用进进入入乳乳汁汁最最少少的的药物；药物；3、用用药药时时间间宜宜选选在在哺哺乳乳刚刚结结束束后后，与与下下次次哺哺乳乳时时间间隔间间隔4h；4、需需要要大大剂剂量量、长长时时间间用用药药且且对对胎胎儿儿产产生生不不良良影影响时，需暂停哺乳响时，需暂停哺乳哺乳期妇女用药哺乳期妇女用药1、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点？、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点？2、妊娠的不同时期对药物的敏感性有何区别？、妊娠的不同时期对药物的敏感性有何区别？3、影响药物胎盘转运的因素有哪些？、影响药物胎盘转运的因素有哪些？4、依依据据对对胎胎儿儿危危害害的的分分类类标标准准，药药物物分分成成哪哪5类类，各各举两个代表药。举两个代表药。思考题思考题