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1、地屈孕酮 维持成功妊娠2023/1/11 达芙通特点 改良的孕酮，孕激素的首选2023/1/12地屈孕酮的来源山药薯蓣类大豆改良的孕酮，孕激素的首选2023/1/13地屈孕酮的来源从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元黄体酮地屈孕酮紫外光照射技术口服黄体酮须微粒化后才可被生物利用甾体负荷大非-孕激素样代谢产物嗜睡 地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应专利技术九个步骤九个月时间花费昂贵 改良的孕酮，孕激素的首选2023/1/14天然孕激素（黄体酮）和达芙通化学结构比较 CH3COCH3CH3OH天然孕激素黄体酮CH3COCH3CH3OH地屈孕酮逆转甾体n n碳原子碳原子6-76-7之间多了一个
2、双键之间多了一个双键n n9 9、1010位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向位碳原子上的氢原子和甲基和天然孕激素反向改良的孕酮，孕激素的首选2023/1/15 孕激素类药物的受体亲和力孕激素类药物PRARERGRMR孕酮50500 00 01010100100地屈孕酮75750 0_醋酸环丙孕酮(17-羟孕酮)90906 60 06 68 8醋酸甲羟孕酮(17-羟孕酮)1151155 50 02929160160炔诺酮（19-去甲基睾酮）757515150 00 00 0左炔诺孕酮（19-去甲基睾酮）15015045450 01 17575Schindler AE et al.Matur
3、itas 2003;46SI:S/-S162023/1/16药理学研究孕激素引起绝经后妇女子宫内膜腺上皮的形态变化形态学总评分100806040200无孕酮 炔诺酮 甲基炔诺酮 甲羟孕酮 达芙通 孕酮 100200 300510202.55100.075 0.15 0.50.3512.5510育龄期女性分泌期内膜最佳形态学评分 此试验的绝经后妇女子宫内膜经雌激素预处理各药物剂量mg/dKing RJ,Whitehead MI.Assessment of the potency of orally administered progestins in women.Fertil Steril 19
4、86;46:1062-1066.2023/1/17改良的孕酮 孕激素的首选独特化学结构弯曲的分子结构源于和天然孕激素相比：弯曲的分子结构源于和天然孕激素相比：6、7位碳原子间多了一个双键位碳原子间多了一个双键 9位碳原子上的氢原子和位碳原子上的氢原子和10位碳原子上的甲基正好和天然孕激素反向位碳原子上的甲基正好和天然孕激素反向口服低剂量生效达峰时间在达峰时间在0.5至至2.5小时之间小时之间口服地屈孕酮的效价是口服微粒化黄体酮的口服地屈孕酮的效价是口服微粒化黄体酮的20倍倍专一孕激素作用高选择性表现孕激素作用而无其它激素副作用高选择性表现孕激素作用而无其它激素副作用：无雄激素效应：无多毛、皮脂
5、溢和痤疮无雄激素效应：无多毛、皮脂溢和痤疮 无盐皮质激素作用：无水肿、血压升高和体重增加无盐皮质激素作用：无水肿、血压升高和体重增加 无糖皮质激素作用：不会发生静脉血栓无糖皮质激素作用：不会发生静脉血栓卓越安全性和耐受性不影响体重不影响体重,糖耐量糖耐量,血压或血脂血压或血脂对凝血或肝功能无显著影响对凝血或肝功能无显著影响3000万患者的成功经验，其中万患者的成功经验，其中1000万为孕妇用于保胎预防流产治疗万为孕妇用于保胎预防流产治疗改良的孕酮，孕激素的首选2023/1/18 达芙通 唯一一个做过深入保胎机理研究的孕激素药物 PIBF（孕酮诱导的封闭因子）学说的创立者2023/1/19习惯性
6、流产的病因病因明确者（50-60%）-遗传性-解剖性-内分泌性-感染性-体液抗体（抗心磷脂抗体）病因不明者（40-50%）-免疫抑制不足-母体免疫反应-母体Th1细胞因子应答增强-母体Th2细胞因子平衡削弱 Raghupathy R.Seminars in Immunology 2001;13:219-227.2023/1/110排斥的免疫途径Th1:T辅助细胞1型NK:自然杀伤细胞抗体介导Th1 细胞介导 NK 细胞介导2023/1/111抗体（AB）介导的胚胎毁损或保护 对称性ABs结合效应器功能补体激活细胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不对称ABs结合无效应器功能无补体无细胞毒性无
7、吞噬作用封闭ABs(隐匿胚胎抗原)导致流产胚胎保护2023/1/112Th1细胞介导的胚胎毁损 “血管自主性截断”fgl2(凝血因子IIa)凝血 血管炎 胚胎血供激活淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞导致流产Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1应答为主Th1细胞因子触发2023/1/113NK细胞介导的胚胎毁损导致流产Th1TNFIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13蜕膜NK细胞活性+IL-2 和TNFa使NK细胞转为LAK细胞2023/1/114胚胎保护性免疫调节-PIBFTh1T
8、h2蜕膜NK活性不对称ABs保护性免疫调节流产 妊娠 IL-4 IL-10 TGF-2 IL-2 g-IFN TNF-a2023/1/115达芙通的PIBF诱导作用PIBF 阳性细胞(%)Szekeres-Barth J.Gynecological Endocrinology 2001;15(S5):43.地屈孕酮浓度 g/ml01020304050601.53612255010002023/1/116习惯性流产和先兆流产的治疗-临床研究2023/1/12023/1/117比较达芙通与标准治疗降低习惯性流产的疗效一项随机临床试验目的评价与标准治疗相比,孕早期使用达芙通(或hCG)改善复发性（习
9、惯性）流产患者妊娠结局的疗效El-Zibdeh MY.Fertility Sterility 1998;70(1S):77-78.2023/1/119全面检查后诊断为原因不明的习惯性流产患者前瞻性随机48 例患者 达芙通 10mg 口服,每日2次36 例患者-hCG 5000 IU 每4天,肌注(Profasi or Pregnyl)30 例患者不接受药物治疗治疗在妊娠试验阳性后立即开始并持续至孕12周治疗协议2023/1/120流产率流产率(%)14.616.7200510152025达芙通组 (7/48)hCG组(6/36)对照组(6/30)*p0.052023/1/12023/1/121
10、比较达芙通与标准治疗对先兆流产的疗效一项随机临床试验目的评价达芙通与标准治疗相比能否改善患者妊娠结果El-Zibdeh MY,presented in Hong Kong 2001.2023/1/122入选标准轻或中度阴道流血者胚胎或妊娠物未见排出者无系统性疾病或发热超声波检查结果与孕龄相符者2023/1/12023/1/123前瞻性随机 86 例患者 达芙通 10mg 口服,每日2次 60 例患者接受标准治疗治疗起自患者出现出血直至出血停止1周后治疗协议2023/1/124流产率对照组(15/60)流产率流产率(%)17.425051015202530达芙通达芙通组组 (15/86)*p0.
11、052023/1/12023/1/125 地屈孕酮对先兆流产妇女妊娠结局、激素水平及孕酮诱导的封闭因子(PIBF)浓度的影响研究方法：分组：治疗组：27例先兆流产妇女连续服用地屈孕酮（3040 mg/天）10天 对照组：16例健康孕妇不接受任何治疗作为对照。观察和测定项目：（开始前和治疗10天后）血清孕酮 尿PIBF的浓度 American Journal of Reproductive ImmunologyAJRI 2005;53:16671 2023/1/12023/1/126表1:先兆流产和正常妊娠母亲相关参数的比较先兆流产先兆流产（n=27）正常妊娠组正常妊娠组(n=16)P值值母亲年
12、龄母亲年龄(岁；均数岁；均数SD)27.74.2026.13 3.50NS产次（均数产次（均数SD）1.63 0.841.75 1.29NS第一次取样时孕周第一次取样时孕周（周；均数（周；均数SD）7.94 2.828.79 2.47NS第二次取样时孕周第二次取样时孕周（周；均数（周；均数SD）9.48 2.7610.36 2.37NS两次取样的间隔两次取样的间隔（天；均数（天；均数SD）10.04 3.6010.25 2.46NS吸烟人数吸烟人数n（）（）n=6(22.2)n=4(25.0)NS小学文化所占比例小学文化所占比例n(%)n=3(11.1%)n=0NS2023/1/12023/1
13、/127PIBFPIBF(pg/ml)(pg/ml)测量测量（均数（均数SD SD）测量测量（均数（均数SD SD）P P值值先兆流产组先兆流产组（n=27n=27）453.3 453.3 496.3496.31291.6 1291.6 1132.91132.90.0080.008正常妊娠组正常妊娠组（n=16n=16）1057.9 1057.9 930.8930.81831.6 1831.6 1979.21979.20.260.26P P值值 0.001 0.001 NS NS表2:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女尿液中PIBF浓度的影响2023/1/12023/1/128表3:地屈孕酮对妊
14、娠结局的影响先兆流产先兆流产（n=27n=27）正常妊娠组正常妊娠组(n=16)(n=16)P P值值稽留流产稽留流产3/273/271/161/16NSNS早产早产2/272/270/160/16NSNS分娩时孕周分娩时孕周（周；均数（周；均数 SD SD）39.239.22.252.2539.539.51.121.12NSNS新生儿体重新生儿体重（g;g;均数均数 SD SD）3373.573373.57789.64789.643436.673436.67343.11343.11NSNS2023/1/12023/1/129表4:地屈孕酮对正常妊娠和先兆流产妇女血液中孕酮和雌二醇浓度的影响测
15、量测量（均数（均数SD SD）测量测量（均数（均数SD SD）/孕酮（孕酮（ng/mlng/ml）先兆流产组（先兆流产组（n=27n=27）24.2624.2611.511.522.1322.1310.410.41.121.12 正常妊娠组（正常妊娠组（n=16n=16）21.9521.959.59.528.1828.189.569.560.910.91 P P值值NSNS0.060.06雌二醇（雌二醇（pg/mlpg/ml）先兆流产组（先兆流产组（n=27n=27）603.21603.21532.6532.61042.111042.11907.7907.70.870.87 正常妊娠组（正常妊
16、娠组（n=16n=16）694.5694.5627.3627.31092.521092.52757.1757.10.650.65 P P值值NSNSNSNS2023/1/12023/1/130地屈孕酮对习惯性流产妇女淋巴细胞 细胞因子生成的调节 Raghupathy R,Mutawaa E,Makhseed M,Azizieh F,Szekeres-Bartho J:BJOG published on line 1 Mar 20052023/1/12023/1/131结果地屈孕酮能够显著地抑制Th1细胞因子IFN-gamma(p=0.0001)和TNF-alpha(p=0.005)的生成。地屈
17、孕酮诱导Th2细胞因子IL-4(p=0.03)和IL-6(p=0.017)的生成，从而导致Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。孕酮受体拮抗剂米非司酮可以拮抗地屈孕酮的疗效,这一点提示了地屈孕酮是通过孕酮受体发挥作用的。地屈孕酮诱导PIBF生成。2023/1/12023/1/132习惯性流产 10mg 口服,每日2次,直至妊娠20周先兆流产 40mg顿服后每8小时10mg直至症状缓解安全且明确的药理学特征 全球超过750万例孕妇的临床成功经验 无任何致畸效应 达芙通预防流产用法用量2023/1/12023/1/133小结：1.孕酮对成功妊娠至关重要2.地屈孕酮为高活性口服孕激素（低剂量生效）3.地屈孕酮能显著降低流产发生率4.地屈孕酮与孕酮受体结合具有高选择性，无雄激素活性，故对胚胎无致女胎男性化作用5.地屈孕酮的抗流产免疫调节机制在动物实验中已得到证实6.临床进一步证明，地屈孕酮具有促进母胎界面PIBF形成从而促发保护性免疫调节和胚胎存活2023/1/12023/1/134The Birth of Venus达芙通 为了女性健康2023/1/135